Ospedale “G. Tatarella”- Cerignola (FG)
U.O.C. Urologia
Acido Zoledronico
e metastasi ossee
nel carcinoma prostatico
Giovanni de CEGLIE
Convegno regionale AUrO Puglia:
Nuovo che avanza?
Martina Franca, 26 novembre 2011
Prevalenza di metastasi ossee
nel carcinoma della prostata
Alla
diagnosi
In fase
avanzata
20%
70%
Coleman RE, Cancer 1997; 80:1558-1594
L’ impatto delle metastasi ossee nel
carcinoma della prostata avanzato
Prognosi:
Sopravvivenza a 5 anni 25%
Mediana di sopravvivenza: 40 mesi
Tutti i pazienti
40
Pazienti con performance
status buono
53
Pazienti con metastasi
anche viscerali
30
Pazienti con metastasi anche
viscerali e performance
status scadente
12
0
10
20
30
40
Mesi
Coleman RE, Cancer 1997; 80:1588-1594
Sedi più frequenti di metastasi ossee
nel carcinoma della prostata
• Sede di localizzazione (%)
100
83
80
78
71
60
60
53
48
40
39
20
0
Ileo
Ischio
Rachide Rachide
LS
T
Coste
Femore
Scapola
Crawford ED et al, 1994
Le metastasi ossee nel carcinoma della
prostata avanzato
Le metastasi ossee interessano
tipicamente la colonna vertebrale, la
pelvi, torace e le ossa lunghe
Sono principalmente osteoblastiche
Diagnosi con rx, scintigrafia ossea,
TAC e RMN
Complicanze scheletriche correlate
a metastasi ossee (SRE)
•
Dolore
•
Fratture patologiche
•
Collassi/deformazioni vertebrali
•
Compressione midollare – sequele neurologiche
•
Necessità di chirurgia all’osso
•
Necessità di radioterapia all’osso
•
Ipercalcemia neoplastica
•
Ipocalcemia (hunger syndrome)
Higinbotham NL, Marcove RC. J Trauma. 1965
Mundy GR, Martin TJ. Metabolism. 1982
Carlin BI, Andriole GL. Cancer. 2000
Complicanze scheletriche correlate
a metastasi ossee (SRE)
Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata
ormono-refrattario e metastasi ossee
Incidenza cumulativa di SRE: 30%
Incidenza annuale: 12%
SRE più comuni:
Collassi/deformazioni vertebrali 17.9%
Fratture patologiche 8.9%
Compressione midollare 6.2%
Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023
Conseguenze delle complicanze
scheletriche correlate a metastasi ossee
Compromissione qualità di vita
disabilità crescente
ridotta mobilità
perdita d’ indipendenza
Peggioramento del “performance status”
Necessità di interventi addizionali
(chirurgia, radioterapia palliativa)
Rischio di morte legato agli SRE
Le fasi del rimodellamento osseo normale
•Riassorbimento
– I precursori degli osteoblasti rilasciano
fattori che si legano ai recettori degli
osteoclasti provocandone la
differenziazione e l’attivazione. Gli
osteoclasti rimuovono il tessuto osseo
creando una cavità di erosione
•Riassorbimento
•Preparazione
alla ricostruzione
•Fase di riposo
•Neo-formazione
•Preparazione alla ricostruzione
– Cellule mononucleate preparano
la superficie ossea a nuovi osteoblasti
per dare inizio alla costruzione di nuovo
osso
•Neo-Formazione
– Ondate successive di osteoblasti
sintetizzano la matrice organica
per sostituire l’osso riassorbito
e riempiono la cavità con nuovo osso
•Fase di riposo
– La superficie ossea viene rivestita
da cellule appiattite. La fase di riposo
perdura con ridotta attività cellulare fino
a un successivo ciclo di rimodellamento
Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34:81-94
Effetto della neoplasia sul
rimodellamento osseo
Coupled but
imbalanced
Coupled and
balanced
Bone
Osteoporosi
Uncoupled and
imbalanced
Bone
Normale
Bone
Metastasi osteoblastiche
Carcinoma della prostata. Il “circolo vizioso” tra
cellule metastatiche e cellule dell’osso
L’osso diventa più fragile
Il tumore trae alimento dall’osso
Favorita la crescita e l’attivazione
delle cellule metastatiche
cellule metastatiche
PTHrP/
IL-6
Esaltata attività
degli OSTEOCLASTI
Osteolisi
diffusa
TGF-, BMP
IGFs, FGF
Esaltata attività
degli OSTEOBLASTI
Lesioni osteoaddensanti tipiche
cellule metastatiche
TGF-
Esaltata attività
degli OSTEOCLASTI
GF non
modificato
Esaltata attività
degli OSTEOBLASTI
Generazioni di bisfosfonati
•1a generazione (non contenenti atomi di N)
 Etidronato (2 studi su carcinoma della prostata: nessun
effetto riportato sul dolore)
 Clodronato (6 studi su carcinoma della prostata: minimi
effetti sul dolore; nessun effetto sulla progressione della
malattia)
 Tiludronato
•2a generazione (contenenti 1 atomo di N)
 Pamidronato (2 studi su carcinoma della prostata:
minimi effetti sul dolore; nessun effetto sull’indicenza di eventi
scheletrici)
 Alendronato
 Ibandronato
 Risendronato
•Imidazol-bisfosfonati (2 atomi di N)
 Acido zoledronico (Zometa®)
ZOMETA® – Acido zoledronico
Presenza nella struttura di un anello imidazolico
(2 atomi di N)
O
N
P
O
P
HO
OH
OH
N
ZOMETA (acido zoledronico)
OH
OH
ZOMETA®
Potenza relativa dei bisfosfonati “in vivo”
•
•
Modello di ipercalcemia indotta da vit. D3
nel ratto tiroidectomizzato e paratiroidectomizzato
847
800
600
400
200
•
Potenza relativa (pamidronato = 1)
1000
0
43,6
35,9
7,44
1,0
0,051
Clodronato Pamidronato Alendronato Risedronato Ibandronato
ZOMETA
Green JR et al: J Bone Miner Res 1994; 9:745-751
ZOMETA®
Attività sulle metastasi ossee del carcinoma della prostata
4
Ostacolata crescita e ridotta
aggressività delle cellule
metastatiche
TGF-
2
Zometa
inibisce la maturazione
e la funzione degli
osteoclasti e ne induce
l’apoptosi
GF non
modificato
3
ZOMETA
inibisce il release di
citochine e di fattori
di crescita dalle
cellule dell’osso
Soppressione dell’esaltato
riassorbimento osseo
5
1
Zometa
riduce il numero
degli osteoblasti
e inibisce la loro
attività
Modulazione dell’attività
osteoaddensante
6
ZOMETA® – Studio 039
Prevenzione delle complicanze scheletriche
nel carcinoma della prostata
Studio in doppio-cieco, controllato vs placebo
Pazienti: 422 soggetti con ca. della prostata avanzato
e almeno una metastasi ossea, con incremento
dei livelli di PSA durante terapia ormonale
Trattamenti: terapia antineoplastica di base +
Zometa 4 mg (n = 214) o placebo (n = 208) per
infusione e.v. di 15’, ogni 3 settimane per 15 mesi
Variabile primaria di efficacia: percentuale di
pazienti con almeno una complicanza scheletrica nel
periodo di osservazione
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Prevenzione delle complicanze scheletriche
nel carcinoma della prostata
Caratteristiche dei pazienti in studio
Placebo
(n = 214)
Età media (anni)
72
Zometa
(n = 208)
73
Precedenti eventi scheletrici (%):
SI
NO
30.8
69.2
37.5
62.5
PSA al basale (ng/ml)
81.7
61.0
Score composito di dolore osseo
Creatinina sierica:
Normale (< 1.4 mg/dl)
Anormale ( 1.4 mg/dl)
2.0
80.8
19.2
2.1
81.7
15.9
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Tempo di comparsa del 1° evento scheletrico
Tempo mediano al 1° evento
*p=0,011
ZOMETA
non raggiunto
Placebo
0
50
100
321 giorni
150
200
250
300
350
400
450
Giorni dall’inizio della terapia
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi
% pazienti con almeno 1 evento
60
*p=0,011
50
-25%*
40
30
44%
44%
33%
20
10
0
ZOMETA 4 mg
Placebo
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi
% pazienti con almeno 1 frattura patologica
40
*p=0,011
-36%*
30
20
30,8%
19,8%
10
0
ZOMETA 4 mg
Placebo
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
N. medio di eventi/paziente/anno**
2
*p=0,006
-46%*
1,5
1,49
1
0,8
0,5
0
ZOMETA 4 mg
**valutazione su 15 mesi
Placebo
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
Percent of patients without event
Time to First Skeletal Related Event
100
80
60
40
Median, days p value
ZOMETA® 4 mg
488
.009
Placebo
321
20
0
0
120
240
360
480
600
720
Days
Zol 4 mg
Placebo
n
n
n
n
n
n
n
214
298
149
128
97
78
70
44
47
32
35
20
3
3
Saad F. J Natl Cancer Inst 2004 96(11):879-882.
ZOMETA® – Studio 039
Riduzione dei markers di riassorbimento osseo
Rapporto Telopeptide N /creatinina nelle urine
% Variazione rispetto al basale
20
ZOMETA
(n=214)
Placebo
(n=208)
-20
*p=0,001 vs Placebo
-60
*
*
*
*
6
9
*
*
12
15
-100
0
1
3
Mesi dall’inizio dello studio
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Riduzione dei markers di neoformazione ossea
Fosfatasi alcalina ossea nel siero
% Variazione rispetto al basale
20
ZOMETA
(n=214)
Placebo
(n=208)
*p=0,001 vs Placebo
-20
*
*
*
*
*
*
-60
-100
0
1
3
6
9
12
15
Mesi dall’inizio dello studio
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Controllo della sintomatologia dolorosa
Variazione dello score composito di dolore*
ZOMETA 4
mg
0,9
Placebo
p=0,030
0,8
0,7
0,6
0,5
p=0,003
0,4
0,3
0,2
0,1
0
3
6
9
12
15
Mesi dello studio
*A score più elevato corrisponde dolore più intenso
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
ZOMETA® – Studio 039
Tollerabilità: eventi avversi comparsi durante lo
studio (nel  15% dei pazienti)
Evento
Nausea
Stipsi
Fatigue
Anemia
Mialgia
Dolore osseo
Vomito
Debolezza
Anoressia
Reazione febbrile
Edema arti inferiori
Capogiri
Diarrea
Riduzione ponderale
Zometa
(n = 214)
36
33.6
32.7
26.6
24.8
50.5
21.5
21
20.1
20.1
19.2
17.8
16.8
16.8
%
Placebo
(n = 208)
37
34.6
25.5
17.8
17.8
61.1
20.7
19.2
17.3
13
13
11.5
15.4
12.5
Osteonecrosis of the Jaw
• Few literature reports before 20031-3
– Most often reported: osteoradionecrosis (ORN)
following head and neck radiation (reported incidence
from 0.4% to 8.2%4)
• Since 2003, a growing number of cases of ONJ have been
reported in patients who had not been treated with H&N
radiation therapy
• A common finding among these patients was the active
treatment with bisphosphonates (BPs) an association
between BPs exposure and ONJ has been described
1. Winer et al. J Am Dent Assoc. (1972)
2. Schwartz. Head Neck Surg. (1982)
3. Sung et al. Spec Care Dent. (2002)
4. Reuther et al. Oral Max Surgery. (2003)
ONJ: Pathogenesis
• Reduced osteoclastic activity in an area where bone
remodeling is critical for bone healing and survival
• Alteration of vascular supply resulting in ischemia and
necrosis of the bone
• Direct antiangiogenic effect of bisphosphonates:
– Significant decrease in circulating levels of VEGF in MBC (pamidronate) *
– Inhibition of endotelial cell function in vitro and in vivo (clodronate,
risedronate, ibandronate, and zoledronic acid) °
– Inhibition of vessel sprouting in chick embryo model (zoledronic acid) ^
• ONJ has been described almost exclusively after exposure
to nitrogen-containing bisphosphonates (more potent)
* Santini et al: Clin Cancer Res 2002; ° Fournier et al, Cancer Res 2002; ^ Wood et al J Pharmacol Exp Ther, 2002
Conclusioni
Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei
pazienti con ca della prostata avanzato (70%)
Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee
(SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee
e end-point nei trial clinici.
Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee
(SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano
negativamente sulla qualità della vita e sulle normali
attività quotidiane.
ZOMETA® – Studio 039
Conclusioni
Riduce del 25% la quota di pazienti con almeno un evento
scheletrico
Riduce del 36% la quota di pazienti con almeno una
frattura patologica
Ritarda significativamente la comparsa del 1° evento
scheletrico (almeno di 100 giorni)
Riduce in modo significativo la morbidità scheletrica
Controlla la sintomatologia dolorosa
Sopprime in modo marcato i markers di riassorbimento
e neoformazione dell’osso
Ha un buon profilo di tollerabilità
Un’importante terapia addizionale per il carcinoma della prostata
ZOMETA® – Studio 039
Conclusioni
Zometa è il primo bisfosfonato che ha
dimostrato efficacia nelle complicanze
scheletriche in pazienti con carcinoma
prostatico
Riduce le complicanze scheletriche
e ne ritarda la comparsa