POLMONITI
NOSOCOMIALI
Gruppo di Esperti:
M. Antonelli, M. Bassetti, F. Blasi, M. Langer, F. Scaglione,
C. Viscoli
Coordinatore Operativo: F. Franzetti
Coordinamento Generale:
Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma
Le polmoniti nosocomiali
Background
• Le polmoniti nosocomiali sono al 2° posto tra le infezioni
nosocomiali e la più frequente infezione in terapia intensiva.
(Bowton DL. Chest 1999; Kollef M. JAMA 1993; Richards MJ, CCM 1999)
• La polmonite del paziente ventilato (ventilator-associated
pneumonia, VAP) ha un’incidenza dell’8-28% ed è associata
ad aumento della degenza, della mortalità e dei costi. (Warren
DK, CCM 2003; Safdar N, CCM 2005; Fagon JY, Chest 1993)
• La terapia empirica è indispensabile perchè la diagnosi
eziologica è complessa e l’esito degli esami colturali tardivo;
ma un trattamento inappropriato è un fattore indipendente di
mortalità (Kollef MH, Chest 1999; Intensive Care Med 2001; Iregui M, Chest 2002;
Soriano A, Clin Infect Dis 2000)
Le polmoniti nosocomiali
Background: criteri per la terapia antibiotica
• Immediata (dopo esecuzione di esami microbiologici)
• Basata su criteri clinici e anamnestici:
– gravità
– precedente uso di antibiotici
– esordio della polmonite
• early VAP: da batteri responsabili di polmonite extra-ospedaliera:
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus
aureus meticillino-sensibili (MSSA)
• late VAP (o VAP in pz con fattori di rischio per patogeni multiresistenti):
Pseudomonas aeruginosa, S. aureus meticillino-resistenti (MRSA),
Acinetobacter spp. (Rello J, Chest 1993; Trouillet JL, Am J Respir Crit
Care Med 1998)
Le polmoniti nosocomiali (HAP)
Quesiti
Quesito 1: Terapia ABT di combinazione o monoterapia
per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram
positivi?
Quesito 2: Esiste una relazione tra esito dei test di
PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP
da Gram positivi?
Quesito 3: La strategia di de-escalation è efficace nella
gestione delle polmoniti nosocomiali?
QUESITO 1
Terapia ABT di combinazione
o monoterapia per il trattamento
delle polmoniti nosocomiali da
Gram positivi?
Quesito 1:
Razionale
• Terapia inappropriata = aumento mortalità, non
modificato da successive correzioni della terapia
[Kollef
1999, Dupont 2001, Iregui 2002, Soriano 2000, Zahar 2005]
• Terapia di combinazione
– PRO: ampliamento spettro d’azione, sinergia, ridotta
emergenza di ceppi MDR
– CON: maggiore tossicità e costi, rischio sovrinfezioni e
diffusione MDR
Quesito 1:
Stringhe di ricerca
• 1a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino
ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection)
OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia)
AND guidelines.
Limiti: pubblicati negli ultimi 10 anni, nell’uomo, metanalisi, linee
guida, pubblicazioni governative, in lingua inglese, francese,
spagnola e italiana
• 2a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino
ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection)
OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia)
AND Anti bacterial agents AND Randomized Controlled Trial.
Limiti: pubblicati negli ultimi 2 anni, nell’uomo, trial clinici
randomizzati, studi comparativi, in lingua inglese, francese,
spagnola e italiana
Selezionati 201 studi (167 dalla prima ricerca e 34 dalla seconda)
Quesito 1:
Schema PICOD per ricerca bibliografica
P
Polmoniti nosocomiali
I
Terapia ABT di combinazione
C Monoterapia antibiotica
O Guarigione (clinica/microbiologica), mortalità, tempi di
ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi
D RCT, linee guida, revisioni sistematiche e metanalisi
Quesito 1:
Inclusione degli studi per l’analisi finale
201 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni
sistematiche e 36 titoli di studi potenzialmente
rilevanti ai fini della ricerca
184 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni
sistematiche e 34 titoli di studi esclusi sulla
base del titolo e del contenuto dell’abstract
17 linee guida/metanalisi e 2 RCT per l’analisi
dettagliata
12 linee guida nazionali e 1 RCT non
rispettavano i criteri di inclusione all’analisi di
2° livello
6 studi (4 linee guida nazionali 1 metanalisi e 1
RCT) inclusi nell’analisi finale
Quesito 1:
Revisione sistematica
Aarts MA,et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated
pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit
Care Med. 2008;36(1):108-17
Studi
analizzati
11 trials che confrontavano monoterapia vs terapia di combinazione
Pazienti
1.805 pz
85.1% ventilati (5 trials solo VAP)
13.8% episodi da Pseudomonas spp.
Schemi
terapeutici
Monoterapia consisteva in:
• carbapenemi (n = 5)
• ceftazidime (n = 3)
• cefepime (n = 1)
• ciprofloxacina (n = 1)
• moxalactam (n = 1)
La terapia di combinazione consisteva in:
ciprofloxacina + meropenem (n = 1);
• cefepime + levofloxacina o amikacina (n = 1);
• aminoglicoside + uno tra:
- ceftazidime (n = 5),
- ceftriaxone (n = 1),
- penicilline anti-pseudomonas (n = 2),
- carbapenemi (n = 1).
Revisione Aarts 2008
Caratteristiche degli studi
Table 1. Characteristics and quality of trials comparing antibiotics therapies for ventilator-associated pneumonia (VAP)
References
Experimental vs control
therapy
Additional
antibiotic
both groups
No.
Patients
ventilated
%
Pseudomonas
species %
Group
assignment
concealed
Double
blind
Blind
outcome
assessment
ITT
analysis
Comple
follow-up
Damas 2006 Cefepime vs
(43)
cefepime/amikacin or
cefepime/levofloxacin
74
100
13.5
No
No
No
Yes
Yes
Muscedere
2005 (45)
Meropenem vs
meropenem/ciprofloxacin
739
100
6.2
Yes
No
No
Yes
Yes
Alvarez
2001 (48)
Meropenem
vsceftazidime/amikacin
140
100
23
Not stated
No
Yes
Yes
Yes
Manhold
1998 (16)
Ciprofloxacin vs
ceftazidime/gentamicin
51
100
NA
Not stated
Not stated
No
Yes
Not clear
Sieger 1997 Meropenem vs
(69)
ceftazidime/tobramycin
211
70
22
Not stated
No
No
Yes
Yes
297
60
16
Yes
No
Yes
Yes
Yes
Monotherapy vs combination therapy
Metronidazoled
Rubinstein
1995 (74)c
Ceftazidime vs
ceftriaxone/tobramycin
Mouton
1995 (64)c
Meropenem vs
ceftazidime/amikacin
84
50
22
Not stated
No
No
No
No
Cometta
1994 (70)c,
Imipenem vs
imipenem/netilmicin
177c
55
19
Yes
Yes
Yes
No
Yes
Kljucar 1987 Ceftazidime vs
(54
ceftazidime/tobramycin
33
100
6
Not stated
No
Not stated
Yes
No
Brown 1984 Maxalactam vs
(63)
carbenicillin/tobramycin
48
85
21
No
No
No
No
Yes
Rapp 1984
(81)c
35
NA
23
Not stated
No
No
No
No
Ceftazidime vs
ticarcillin/tobramycin
Revisione Aarts 2008
Mortalità ed efficacia clinica
Study or sub-category
Monotherapy n/N
Combination therapy n/N
Brown 1984
11/18
Kljucar 1987
Weight %
RR (random) 95% CI
9/16
13.39
1.09 (0.62, 1.92)
0/16
1/17
0.44
0.35 (0.02, 8.08)
Cometta 1994
13/91
12/86
8.17
1.02 (0.49, 2.12)
Sieger 1997
10/104
17/107
8.04
0.61 (0.29, 1.26)
Manhold 1996
13/28
6/23
6.84
1.78 (0.80, 3.94)
Alvarez-Lerna 2001
16/69
20/71
13.40
0.82 (0.47, 1.45)
Heyland 2005
67/370
71/369
47.66
0.94 (0.70, 1.27)
Damas 2006
2/24
9/50
2.05
0.46 (0.11, 1.98)
Total (95% CI)
720
739
100.00
0.94 (0.76, 1.16)
Weight %
RR (random) 95% CI
Rapp 1984
Mortalità
0.5
0.7
1
1.5
2
Favours monotherapy Favours combination
Total events 132 (monotherapy), 145 (combination therapy);
Test for heterogenery: Ch2= 5.72, df= 7 (P= 0.57), I2= 0%;
Test for overall effect Z= 0.60 (P= 0.55)
Study or sub-category
RR (random) 19% CI
Monotherapy n/N
Combination therapy n/N
RR (random) 19% CI
2/17
3/18
1.40
0.71 (0.13, 3.72)
Kljucar 1987
4/16
4/16
2.62
1.00 (0.30, 3.32)
Cometta 1994
16/91
14/86
7.83
1.08 (0.56, 2.08)
Rubinstein 1995
43/159
48/138
20.08
0.78 (0.55, 1.10)
Sieger 1997
30/106
43/105
17.66
0.69 (0.47, 1.01)
Alvarez-Lerna M-2001
22/69
32/71
14.98
0.71 (0.46, 1.09)
Heyland 2005
155/370
140/369
35.43
1.10 (0.92, 1.32)
Total (95% CI)
828
803
100.00
0.88 (0.72, 1.07)
Total events 272 (monotherapy), 284 (combination);
Test for heterogenery: Ch2= 8.85, df= 6 (P= 0.81), I2= 32.2%;
Test for overall effect Z= 1.29 (P= 0.20)
Fallimenti terapeutici
0.5
0.7
1
1.5
2
Favours monotherapy Favours combination
Revisione Aarts 2008
Analisi statistica outcome
OUTCOME
Differenze Statistiche
RR (95% IC)
Mortalità (8 trials, 1.459 pazienti)
NO differenze significative
0.94, (0.76–1.16)
Fallimenti terapeutici
NO differenze significative
0.88, (0.72–1.07)
Effetti collaterali gravi
NO differenze significative
0.84, (0.48–1.49)
Polmonite con conferma eziologica
NO differenze significative
0.86, (0.63–1.16)
Mortalità in di trials di alta qualità
NO differenze significative
0.93, (0.72–1.19)
Fallimenti terapeutici in di trials di alta
qualità
NO differenze significative
0.92, (0.72–1.17)
Mortalità in 5 trials in pazienti ventilati
NO differenze significative
0.95, (0.74–1.22)
Fallimenti terapeutici in 5 trials in pz
ventilati
NO differenze significative
0.95, (0.68–1.32)
Tassi di sovrinfezione in 5 trials in pz
ventilati
NO differenze significative
0.77, (0.48–1.22)
Revisione Aarts 2008
Conclusioni
Conclusioni
NON ci sono prove che la terapia di combinazione sia superiore alla
monoterapia nel ridurre i tassi di fallimento o nel modificare i tassi
di sovrinfezione o di effetti collaterali.
Il meropenem è associato con una riduzione di fallimenti terapeutici
rispetto alla combinazione ceftazidime/aminoglicoside. Non esistono
differenze nella mortalità (trial di bassa qualità)
Note
Nei trial esaminati la percentuale di episodi di VAP causata da
batteri difficili da trattare o MDR era bassa: pertanto la scelta iniziale
degli abt da usare deve essere guidata dai dati locali di ecologia
microbica
Criteri di selezione
Linee guida internazionali
NAZIONE
ANNO
Disponibilità
Terapia
2001
Testo in
GB/F/E
SI
MONO/
COMBO
SI
Inclusione
SI
Revisione
sistematica
NO
S, P, Sud
America
Europa
SI
2001
SI
SI
SI
NO
SI
NO
TK
2002
NO
NO
SI
NO
?
NO
B
2002
SI
NO
SI
NO
?
NO
D
2003
NO?
NO
SI
SI
?
NO
F
2004
SI
SI
NO
NO
?
NO
E
2004
SI
SI
SI
NO
SI
NO
Giappone
2004
SI
SI
SI
NO
NO
NO
Brasile/
Argentina
USA
2005
SI
SI
SI
RNS
SI
SI
2005
SI
SI
SI
RNS
SI
SI
NL
2006
NO
NO
NO
NO
NO
NO
GR
2006
Si?
NO
SI
SI
?
NO
SAF
2006
SI
SI
SI
NO
NO
NO
SW
2006
SI?
NO
NO
NO
NO
NO
UK
2006
SI
SI
SI
SI
SI
SI
DK
2006
NO
NO
SI
NO
?
NO
P
2007
NO
SI
SI
NO
NO
NO
Asia
2008
SI
SI
SI
NO
NO
NO
Canada
2008
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
Quesito 1
Conclusioni Linee guida
Articolo
USA
American Thoracic
Society.Am J Respir
Crit Care Med. 2005
15;171(4):388-416
Brasile-Argentina
Luna CM, et al. Arch
Bronconeumol.
2005;41(8):439-56
UK
Masterton RG, et al. J
Antimicrob Chemot
Conclusioni
Note
Non ci sono ci sono dati che documentino la
superiorità della terapia di combinazione sulla
monoterapia, eccetto un aumento della
probabilità di appropriatezza della terapia
empirica
La monoterapia con agenti selezionati può essere
usata per pz con HAP grave in assenza di patogeni
resistenti.
La monoterapia nelle HAP non dovute a ceppi
multiresistenti riduce i costi dell’esposizione non
necessaria ad antibiotici.
Sono necessari studi supplementari prima di
consigliare la monoterapia quando si tratta di infezioni
da P. aeruginosa o da altri batteri multiresistenti
Non ci sono prove che la risposta clinica o
microbiologica venga migliorata dalla terapia di
combinazione
Pochi studi hanno numerosità sufficiente per
individuare un’eventuale superiorità di un regime
rispetto all’altro
Non ci sono vantaggi nella terapia di
combinazione.in termini di mortalità o tassi di
risposta clinica. Tuttavia la riduzione della
terapia antibiotica e dei costi favorisce la
monoterapia
In contesti dove i tassi di resistenza sono elevati
andrebbero usati 2 o più farmaci per garantire che tutti
i potenziali patogeni siano coperti da almeno un
antibiotico
Pz a rischio di MDR dovrebbero ricevere inizialmente
una terapia di combinazione fino a che il risultato delle
colture non conferma la possibilità di usare un singolo
abt
2008;62(1):5-34.
Canada
Muscedere J, et al.J Crit
Care. 2008;23(1):13847.
Heyland DK et al
Canadian Critical Care Trials Group.
Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Metodi Obiettivo
Confronto tra monoterapia antibiotica e terapia di combinazione nel trattamento delle VAP
Disegno d
studio
Pazienti
Randomizzato (disegno fattoriale 2 x 2) multicentrico non cieco
Braccio 1
Meropenem (1 g x 3) + ciprofloxacina (400 mg x 2)
Braccio 2
Meropenem (1 g x 3)
Outcome
PRINCIPALE: mortalità a 28 gg
SECONDARI: emergenza di batteri resistenti, miceti e Clostridium difficile; risposta clinica;
adeguatezza della terapia; durata della ventilazione meccanica, LOS in ICU e in ospedale
Commenti
- Attrition: 740 randomizzati su 1144 eligibili
- Il 15% dei pz inclusi senza conferma di VAP
- No dati su effetti collaterali
- Per definizione la terapia NON copriva MRSA e VRE
- Gram POS = 27% del totale dei patogeni e bassi tassi di multiresistenza
Inclusione: pz con VAP
Esclusione: pz infettati o colonizzati con S.aureus o P.aeruginosa e immunodepressi
Heyland DK et al
Canadian Critical Care Trials Group.
Crit Care Med. 2008;36(3):737-44. - Risultati Combinazione (n = 369)
Monoterapia (n = 370)
p Value
Sospensione della Ventilazione
meccanica
8,7 (3,8-24,8)
9,3 (3,8-21,6)
0.79
Dimissione dalla ICU
12,1 (6,4-35,2)
12,8 (6,1-27,0)
0.84
45,8 (24,0-316,8)
39,1 (19,7-indefinito)
0.49
Risposta clinica
nd
nd
n.s.
Risposta microbiologica
nd
nd
n.s.
Appropriatezza della terapia antibiotica
93,1%
85,1%
0,01
Acquisizione di resistenze
9,1%
9,3%
0.99
Colonizzazione da MRSA
14 (3,8%)
12 (3,2%)
Ns
Colonizzazione da VRE
2 (0,5%)
4 (1,1%)
Ns
Colonizzazione, da qualsiasi batterio
57 (15,4%)
71 (19,2%)
Ns
Acquisizione di miceti
14 (3,8%)
13 (3,5%)
ns
5,4%
7,6%
0,65
Outcome
Dimissione dall’ospedale
Acquisizione di C.difficile
Quesito 1:
Dai risultati alle raccomandazioni (I)
• Studi RCT: NON ci sono sostanziali differenze tra monoterapia e
terapia di combinazione
• Limiti nei trial: popolazioni eterogenee, scarsa numerosità,
nessuna valutazione della tempistica degli abt e, soprattutto,
casistiche con pochi episodi da batteri MDR
Statement 1
• La scelta iniziale dello schema antimicrobico per una polmonite
nosocomiale deve essere guidata da considerazioni sulla
ecologia microbica locale. Nei pazienti a basso rischio di
patogeni difficili da trattare o multifarmaco-resistenti (compreso
MRSA), può essere adeguata una monoterapia con un singolo
antibiotico (A)
Quesito 1:
Dai risultati alle raccomandazioni (II)
• Per quanto siano disponibili numerosi RCT che confrontano tra
loro vari trattamenti anti-MRSA (linezolid, glicopeptidi,
ceftobiprolo), NON esistono studi che analizzino la superiorità di
schemi di combinazione con anti-MRSA vs schemi senza tale
copertura
• L’identificazione dei fattori di rischio per MRSA sono codificati in
recenti linee guida [ATS/IDSA 2005]
Statement 2
• Noi sosteniamo che in pazienti con polmoniti a rischio di MRSA
vada prescritta una terapia antibiotica iniziale di combinazione, che
includa il linezolid o un glicopeptide, da semplificare dopo l’esito
degli esami colturali (strategia di de-escalation) (D)
QUESITO 2:
Esiste una relazione tra l’esito
dei test di PK/PD e la risposta
al trattamento antibiotico
delle HAP da Gram positivi?
Quesito 2:
Razionale
• Studi in vitro e nel modello animale mostrano una relazione
tra parametri PK/PD ed eradicazione batterica
• Studi di correlazione condotti nell’uomo nelle polmoniti
extra-ospedaliere [Ambrose 2001;Van Wart 2004, Lodise 2005] e nelle
VAP da batteri gram-negativi [Forrest 1993, Scaglione 2009] hanno
fornito risultati favorevoli
Quesito 2:
Stringhe di ricerca
• Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino
ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross
infection) OR Ventilator associated pneumonia OR
nosocomial pneumonia) AND Gram-positive bacteria AND
Anti bacterial agents AND (pharmacokinetics OR
pharmacodynamics)
• Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana
• Selezionati 251 studi
Quesito 2:
Schema PICOD per ricerca bibliografica
P Inclusione: pazienti con polmonite nosocomiale da batteri
Gram-positivi
I
Alti valori di PK/PD
C Bassi valori di PK/PD
O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, sviluppo
resistenze batteriche
D RCT o studi osservazionali sull’uomo
Quesito 2
Inclusione degli studi per l’analisi finale
251 titoli di studi
potenzialmente rilevanti
ai fini della ricerca
215 studi esclusi sulla
base del titolo e del
contenuto dell’abstract
36 studi per l’analisi
dettagliata
29 studi non-comparativi o
studi che non rispettavano i
criteri di inclusione
all’analisi di 2° livello
7 studi comparativi
inclusi nell’analisi finale
Quesito 2
Criteri di inclusione ed esclusione
ESCLUSIONE
TIPOLOGIA DI STUDI
• modelli in vitro
• modelli animali
• modelli matematici
POPOLAZIONE IN STUDIO
• volontari sani
• VAP da batteri Gram-neg
• infezioni non LTRI (es. otite
media, batteriemie…)
OUTCOME
• nessun correlato con outcome
clinico/microbiologico
INCLUSIONE
• TIPO 1: HAP da MRSA
• TIPO 2: HAP in generale
• TIPO 3: infezioni da
stafilococchi MR
• TIPO 4: LTRI da S.aureus
Studi di tipo 1
HAP da MRSA
Study
Design
Center
Inclusion
criteria
Nosocomial
only
Exclusion
criteria
Antibiotic
used
MRSA
Score
Jeffres
2006
Retrospective
cohort study
1
MRSA
HCAP
Yes
Polimicrobial
infection
Vancomycin
100%
2
Jeffres
2007
Retrospective
cohort study
1
MRSA
HCAP
Yes
Polimicrobial
infection,
renal failure
Vancomycin
100%
2
Study
n
PK/PD parameter
Clinical
response
Microbiological
response
Nephrotoxicity
Jeffres, 2006
106
trough, AUC
ns (0.055)
-
-
Jeffres, 2007
96
trough
-
-
.01
Note: HCAP, MIC con Kirby-Bauer, AUC stimate, vancomicina ogni 12 ore, differenze tra I gruppi (APACHE e uso di
vasopressori), considerata nefrotossicità anche una minima variazione della creatininemia.
Outcome NON valutati: mortalità e costi.
Studi di tipo 2
HAP in generale
Study
Drusano
2004
Design
Centers
Inclusion
criteria
Nosocomial
only
Exclusion
criteria
Retrospective
cohort study
67
HAP not
severe
Yes
APACHE II
>35;
renal
failure
Antibiotic
used
S.aureus
Score
Levofloxacin
36%
MRSA ?
3
Study
n
PK/PD
parameter
Clinical
response
Microbiological
response
Nephrotoxicity
Drusano, 2004
47
AUIC
ns
<.001
-
NOTE: AUC stimata, vancomicina aggiunta per MRSA (statisticamente non significativa), Outcome NON valutati:
mortalità e costi.
Solo l’età e il raggiungimento di un rapporto AUC/MIC di 87 avevano un effetto significativo sull’eradicazione del
patogeno.
Studi di tipo 1 e 2
Conclusioni
• Nel trattamento delle HCAP da MRSA non è dimostrata una
correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di
vancomicina e risposta clinica al trattamento, mentre esiste
una relazione con la nefrotossicità
• Esiste una relazione tra eradicazione microbiologica e
livelli di AUIC nel trattamento con levofloxacina delle HAP
(non esclusivamente da MRSA)
Studi di tipo 3
Infezioni da stafilococchi MR (I)
Study
Wysocki
2001
Design
Centers
Inclusion
criteria
Nosocomial
only
Principal
Exclusion
criteria
Antibiotic
used
S. aureus
(MRSA)
Score
RCT
10
MRS severe
infections
Yes
Renal failure
neutropenia
MOF
Vancomycin
100%
(MRSA
80%)
4
Study
Wysocki, 2001
n
PK/PD
parameter
Clinical
response
Microbiological
response
Nephrotoxicity
119
trough, AUC
ns
-
-
NOTE: outcome principale: confronto tra infusione di vancomicina continua o intermittente, solo il 45% erano
polmoniti.
L’infusione continua ottiene concentrazioni al plateau di 20-25 mg/L, l’intermittente concentrazioni di trough di 1015 mg/L che sono confrontabili per efficacia e sicurezza. Con l’infusione continua le concentrazioni sono raggiunte
più rapidamente e con meno prelievi (costi ridotti).
Studi di tipo 3
Infezioni da stafilococchi MR (II)
Study
Hidayat,
2006
Design
Center
Inclusion
criteria
Nosocomial
only
Principal
Exclusion
criteria
Antibiotic
used
MRSA
Score
Retrospective
cohort study
1
MRSA
infection
Yes
-
Vancomycin
100%
2
Study
n
PK/PD
parameter
Clinical
response
Microbiological
response
Nephrotoxicity
Hidayat, 2006
95
trough
ns
na
.01
NOTE: popolazione anziana, 52% degli isolati da LTRI, 10/11 pz con nefrotossicità assumevano farmaci nefrotossici
(il fattore predittivo più significativo, p.003); aumento del rischio associato con durata e alti livelli di trough.
Fattori predittivi per outcome sfavorevole: APACHE score e alte MIC
Studi di tipo 3
Conclusioni
• I dati sulla relazione tra risposta clinica e livelli plasmatici
(trough) e AUC di vancomicina nel trattamento delle
infezioni da stafilococchi meticillino-RES NON hanno
evidenziato una relazione significativa con questo outcome
• La quasi totalità dei pz dello studio che ha evidenziato una
relazione tra livelli plasmatici di vancomicina (trough) e
nefrotossicità assumevano altri farmaci nefrotossici
Studi di tipo 4
Infezioni polmonari da S.aureus
Study
Design
Center
Inclusion
Exclusion
criteria
Antibiotic
PK/PD
S. aureus
(%)
MRSA
(%)
Score
Moise
2000
Retrocohort
study
1
S.aureus
LTRI
Extrapulmonary
Vanco
AUIC
100%
50%
0
MoiseBrode,
2004
Retrocohort
study
1
S.aureus
LTRI
Extrapulmonary
Vanco
AUIC
100%
30%
4
Study
n
PK/PD
Clinical response
Microbiological
response
Moise, 2000
62
AUIC
.001
Yes (nc)
Moise-Broder, 2004
90
AUIC
.003
.005
NOTE: manca analisi dei fattori confondenti (in Moise 2000), AUIC stimate, pochi pz con basse AUIC, outcome NON
valutati: mortalità e costi. T/MIC non predittivo (tutti > 100%)
Studi di tipo 4
Conclusioni
• Nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie
da S.aureus (non esclusivamente nosocomiali) esiste una
relazione tra risposta clinica e microbiologica e livelli di
AUIC di vancomicina
• Il valore soglia di AUIC individuato è di 350
Quesito 2:
Dai risultati alle raccomandazioni (I)
• Non è dimostrata la correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC
di vancomicina e risposta clinica al trattamento [Wysocki 2001, Jeffres
2006, Hidayat 2006]
• Esiste una relazione tra AUIC e risposta clinica e microbiologica nel
trattamento delle LTRI da S.aureus (vancomicina) [Moise 2000, MoiseBroder 2007]
Statement 1
• Noi incoraggiamo l’uso di parametri di PK/PD come il rapporto
AUC24/MIC almeno per i pazienti critici con polmonite nosocomiale,
per la prevenzione dei fallimenti terapeutici e della comparsa di
resistenze (B)
Quesito 2:
Dai risultati alle raccomandazioni (II)
Statement 2
• Poichè può essere difficoltoso in ambito clinico ottenere
determinazioni ripetute della vancomicina sierica (per determinare
la AUC e successivamente il rapporto AUC24/MIC), può essere
consigliato il monitoraggio della concentrazione di valle (trough)
della vancomicina quando è disponibile la MIC, nel tentativo di
aumentare le concentrazioni di valle della vancomicina fino a 15-20
mg/L, al fine di ottenere un rapporto AUC/MIC ottimale ≥400 (C)
Statement 3
• Nei pazienti con infezione da S. aureus con una MIC >1 mg/L, dato
che è improbabile che si riesca a raggiungere l’obiettivo di un
rapporto AUC24/MIC di almeno 400 per la vancomicina, andrebbe
preso in considerazione un trattamento con antibiotici alternativi
alla vancomicina (C)
Quesito 2:
Dai risultati alle raccomandazioni (III)
• Esistono studi che confermano una relazione tra PK di
vancomicina e nefrotossicità nel trattamento delle HAP [Jeffres 2007,
Hidayat 2004]
• Tali studi mostrano la presenza di fattori confondenti: il più
importante è il trattamento concomitante con altri farmaci
nefrotossici
Statement 4
• Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di valle
(trough) della vancomicina per ridurre il rischio di nefrotossicità in
pazienti con funzione renale instabile e/o che assumono dosi
elevate (>30mg/kg) o trattamenti prolungati (più di 5 giorni) del
farmaco e/o in trattamento concomitante con altri farmaci
nefrotossici (B)
QUESITO 3
La strategia di de-escalation è
efficace nella gestione delle
polmoniti nosocomiali?
Quesito 3:
Razionale
• La strategia di de-escalation è il tentativo di conciliare la
necessità di una terapia empirica appropriata e la necessità
di ridurre il rischio di abuso degli antibiotici
• La strategia prevede una semplificazione della terapia
antibiotica iniziale ad ampio spettro dopo l’esito degli
esami microbiologici
Quesito 3:
Stringhe di ricerca
• Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino
ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross
infection) OR Ventilator associated pneumonia OR
nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND
(de-escalation OR discontinuation OR treatment guideline
OR antibiotic guideline)
• Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana
• Selezionati 159 studi
Quesito 3:
Schema PICOD per ricerca bibliografica
P Inclusione: HAP
I
Utilizzo di protocolli di de-escalation (treatment/antibiotic
guidelines)
C Standard of care
O Guarigione (fallimento/recidiva), mortalità, tempi di
ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi
D Studi comparativi, RCT (se esistono)
Quesito 3
Inclusione degli studi per l’analisi finale
159 titoli di studi
potenzialmente rilevanti
ai fini della ricerca
143 studi esclusi sulla
base del titolo e del
contenuto dell’abstract
16 studi per l’analisi
dettagliata
6 studi non-comparativi o
studi che non rispettavano i
criteri di inclusione all’analisi
di 2° livello
10 studi comparativi
inclusi nell’analisi finale
Quesito 3:
Disegni di studio a confronto
• TIPO 1: RCT (protocolli di sospensione precoce della
terapia (early discontinuation) vs pratica abituale
• TIPO 2: before and after studies (strategie di de-escalation
vs pratica clinica abituale)
Studi di tipo 1
RCT early discontinuation protocols
vs common practice
Study
Design
Inclusion
criteria
Exclusion
criteria
Gram pos
(MRSA)
Guideline
Comparator
Antibiotic
used
Score
Singh,
2000
RCT
Presumed
VAP
neutropenia
HIV
29%
(na)
local (stop if
CPIS <6 after
3 d)
Physician
judgement
Ciprofloxacin
vs
free choice
>4
Micek,
2004
RCT
Presumed
VAP
none
31.7%
(19.7%)
local
Physician
judgement
As protocol
>4
Study
n
Mortality
Duration
of abt
hospital
LOS
LOS
ICU
Clinical
Response
Resistance
Super
infection
Cost
Micek,
2004
290
ns
.001
ns
ns
-
-
ns
-
Singh,
2000
81
ns
.0001
-
.04
ns
Outcome NON valutati: appropriatezza degli antibiotici e colonizzazione.
.017
.0001
Studi di tipo 1
Conclusioni
• L’adozioni di protocolli rigidi per la sospensione precoce
della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della
terapia antibiotica
• La riduzione dell’emergenza di resistenze o sovrinfezioni e
della durata della degenza in ICU e dei relativi costi con
l’utilizzo della scala CPIS è stato dimostrato in un unico
studio RCT
• Non si sono osservati vantaggi significativi in termini di
mortalità e risposta clinica, con l’utilizzo di tali protocolli
Studi di tipo 2
Before and after studies de-escalation
guidelines vs common practice
Study
Design
Inclusion
criteria
Exclusion criteria
Gram +
(MRSA)
Guideline
Comparator
Antibiotic used
Score
Prospective
Before-after
VAP
Neutropenia
bacteremia
Lung transplant
40.2%
(21.5%)
local (pre
ATS)+ short
therapy (7d)
Physician
judgement
Imipenem
ciprofloxacin
vancomycin
3
Soo,
2005
Retrospective
cohort study
Severe
HAP
HAP Mild-moderate
48.7%
(39.3%)
local
Physician
judgement
As protocol
3
Dellit,
2008
Retrospective
Before-after
HCAP
none
43.0%
(14.1%)
ATS + short
therapy (7d)
Physician
judgement
As protocol
2
Prospective
Before-after
VAP
Neutropenia HCAP;
HIV transplant
43.7%
(10%)
ATS + short
therapy (8 d)
Common
practice
As protocol
4
Ibrahim,
2001
Lancaster
2008
Study
n
mortality
Appropriat
e abt
Duration of
abt
LOS
hospital
LOS ICU
Colonization
Resistance
Super
Infection
Dellit
819
ns
.001
.001
-
-
-
-
-
Ibrahim
102
ns
< .001
< .001
ns
ns
ns
-
0.03
Lancaster
100
ns
.005
.001
ns
ns
-
-
-
Soo
117
.03
< .01
-
ns
ns
ns
ns
-
Outcome NON valutati: risposta clinica e costi
Studi di tipo 2
Conclusioni
• L’impiego di linee guida per la de-escalation della terapia
antibiotica consente di ridurre la durata della terapia
antibiotica rispetto al semplice giudizio clinico del medico
curante
• La maggioranza degli studi (3/4) registra un aumento
nell’appropriatezza della scelta dell’antibiotico, non
confermato, dallo studio numericamente più consistente
• L’unico studio che ha valutato l’incidenza di superinfezioni,
ne ha evidenziato una riduzione con l’impiego di linee guida
ad hoc
• Generalmente non si osserva alcun vantaggio in termini di
mortalità (1 studio su 4), durata di ricovero e comparsa di
colonizzazioni o resistenze agli antibiotici
Quesito 3:
Dai risultati alle raccomandazioni (I)
• Gli studi sull’uso di protocolli di de-escalation mostrano
benefici in termini di migliore appropriatezza e di durata
della terapia antibiotica. [Ibrahim 200, Dellit 2008, Lancaster 2008]
• Limiti di questi studi sono il confronto con pratiche cliniche
non standardizzate (possono rispecchiare una gestione
non corretta) e non con strategie di terapia ritardata basta
sugli esami colturali
Quesito 3:
Dai risultati alle raccomandazioni (II)
Statement 1
• Si raccomanda l’impiego di una strategia di de-escalation nell’uso degli
antimicrobici per il trattamento delle polmoniti nosocomiali, che si basi
su protocolli istituzionali orientati dai dati locali di antibiotico-resistenza
• Tale strategia prevede che dopo l’inizio di una terapia antibiotica ad
ampio spettro (basata su presentazione clinica e fattori di rischio del
paziente), la terapia sia adattata al patogeno identificato nelle colture
microbiologiche, scegliendo un antibiotico a spettro selettivo o
sospendendo l’antibiotico se la diagnosi non è confermata
• Devono essere programmate revisioni periodiche e controlli
dell’applicazione del protocollo (B)
Quesito 3:
Dai risultati alle raccomandazioni (III)
• La maggior parte dei protocolli di de-escalation consigliano una durata
della terapia di 7-8 gg, sulla base di precedenti RCT [Chastre 2003]
• Durate prolungate (15 gg) vengono suggerite nella HAP da P. aeruginosa or
A. baumannii o in assenza di risposta clinica, basta su uno score CPIS >6
all’8° giorno di terapia [Dellit 2008]
Statement 2
• I protocolli per la gestione delle VAP dovrebbero fornire indicazioni per la
terapia empirica, per la de-escalation e per la durata del trattamento, che
non dovrebbe superare gli 8 giorni in pazienti con eziologia microbica
accertata
• Consigliamo una terapia della durata di almeno 15 giorni per polmoniti da
P.aeruginosa o da A.baumannii o in assenza di un miglioramento clinico
dopo 8 giorni di trattamento (B)
• I dati della letteratura sono insufficienti per includere MRSA nel gruppo dei
microrganismi che richiedono una terapia più prolungata (D)
Quesito 3:
Dai risultati alle raccomandazioni (IV)
• Spesso le terapie antibiotiche ad ampio spettro non vengono
semplificate anche se l’esito degli esami culturali lo consente
• L’utilizzo di precisi criteri per la sospensione della terapia negli episodi
di sospetta VAP non confermata dalle colture ha mostrato buoni risultati
[Singh 2000, Micek 2004]
• In particolare, l’antibioticoterapia va sospesa se lo score CPIS resta <6 al
3° giorno di terapia (impatto sullo sviluppo di resistenze a lungo termine)
Statement 3
• I protocolli dovrebbero precisare i criteri per l’interruzione della terapia
antibiotica se la diagnosi di polmonite rimane incerta o negativa (ad
esempio uno score CPIS <6 al terzo giorno di terapia) (B)