PATHOLOGICA 2008;100:43-45
Le banche dei tessuti:
un’opportunità per gli anatomo-patologi
O. NAPPI, L. RUCO*
U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale “Cardarelli”, Napoli; * U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale “Sant’Andrea”,
Università di Roma “La Sapienza”
Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale
Dopo il Congresso Nazionale di Chieti del 2005, nell’ambito del quale era stata programmata una specifica
sessione sul tema, il Consiglio Direttivo della Società
Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia, Divisione Italiana dell’International Academy of Pathology
(SIAPEC-IAP) decise di istituire un Gruppo di lavoro
sulle Banche tissutali. Tale necessità scaturiva dalla
confusione che si stava creando attorno a questa problematica e si poneva l’obiettivo di evidenziare la centralità
della figura dell’anatomo-patologo in qualsiasi assetto
organizzativo di biobanking e la prospettiva di produrre
documenti relativi all’organizzazione e alla gestione di
una Biobanca di tessuti.
Il Gruppo di lavoro si è riunito varie volte e, tra le diverse iniziative intraprese, ha ritenuto di produrre un numero monografico di Pathologica sul tema, per fornire
agli anatomo-patologi italiani uno strumento organico
di consultazione e supporto sul complesso e controverso
argomento.
Il presente fascicolo è il frutto di attente riflessioni,
discussioni e confronti tra i Patologi che hanno scritto
i vari articoli; ci auguriamo che possa rappresentare un
utile strumento per chiunque si appresti a istituire una
biobanca di tessuti, a migliorarne la gestione se già vi
lavora o voglia semplicemente approfondire singoli
aspetti correlati.
Per biobanca di tessuti si intende la conservazione di
cellule, tessuti ed organi, sani o patologici, per fini di
ricerca. Il materiale custodito è eccedente rispetto a
quello necessario per la diagnosi; ciò implica che il
suo eventuale esaurimento non causa alcun danno per
il paziente; il paziente deve comunque dare un assenso
esplicito alla conservazione del materiale dopo essere
stato correttamente ed esaustivamente informato sulle
finalità del prelievo. Come sottolineato da Bevilacqua
e Inghirami 1 esistono numerosi elementi di continuità
e di sovrapposizione tra le biobanche, le collezioni di
tessuti, e gli archivi diagnostici. Le collezioni di tessuti
sono presenti in molte Unità di Anatomia Patologica in
cui si svolge attività di ricerca; si possono considerare
delle biobanche ante litteram in quanto rappresentano
delle raccolte di frammenti di tessuto congelato finalizzate alla attività di ricerca svolta all’interno della stessa
Unità. In passato non si richiedeva alcun consenso
esplicito al paziente, in quanto il materiale congelato era
eccedente, ed in quanto i risultati delle ricerche erano
sempre pubblicati in forma anonima; più recentemente,
in alcune istituzioni si richiede un consenso informato
del paziente e/o si sottopone il progetto di ricerca alla
valutazione del Comitato Etico. Una ulteriore complicazione deriva dal fatto che le nuove tecnologie richiedono
la disponibilità di tessuto congelato per poter effettuare
analisi molecolari aggiuntive, rilevanti ai fini diagnostici, prognostici e/o terapeutici su tessuto già utilizzato.
Questa nuova necessità crea una duplicità di funzioni
delle collezioni di tessuti, in quanto il materiale in esse
custodito può essere utilizzato sia per fini di ricerca che
per fini diagnostici.
Gli archivi diagnostici sono costituiti dalle collezioni di
inclusioni in paraffina del materiale prelevato ai fini diagnostici. Per la conservazione di questo materiale non è
necessario alcun consenso esplicito da parte del paziente
in quanto è parte della procedura diagnostico-terapeutica
a cui ha acconsentito di sottoporsi. Nella pratica diagnostica accade spesso che vengano effettuati più prelievi
della stessa lesione creando un eccesso di blocchetti
disponibili; ciò ha reso e rende disponibile materiale incluso in paraffina utilizzabile a fini di ricerca. Tuttavia,
questa pratica diffusissima in tutto il mondo dovrebbe
essere in futuro abbandonata perché non esplicitamente
autorizzata dal paziente e, in alcuni casi, potrebbe essere
motivo di danno per lo stesso, nel caso, per esempio, di
Corrispondenza
prof. Luigi Ruco, U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale
Sant’Andrea- II Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di
Roma “ La Sapienza”, via di Grottarossa 1035, 00189 Roma
- E-mail: [email protected]
44
esaurimento del campione disponibile. La disponibilità
di materiale per la ricerca potrebbe essere preservata
creando delle biobanche di tessuti inclusi in paraffina,
per i quali si abbia il consenso del paziente ed in cui si
collezioni esclusivamente materiale eccedente.
La conservazione di un tessuto in una biobanca, e la
sua utilizzazione a fini di ricerca, deve essere esplicitamente autorizzata dal paziente in quanto egli è
considerato il legittimo proprietario. Come illustrato
nel contributo di Macilotti, Izzo, Pascuzzi e Barbareschi 2 il quadro normativo che attualmente regola la
materia manca di un intervento legislativo che affronti
in profondità i nodi giuridici della proprietà dei tessuti
umani una volta distaccati dal corpo, e delle modalità
della loro conservazione. Gli Autori sottolineano come
ai tessuti umani possa essere riconosciuta una duplice
natura: chimico-fisica ed informazionale. Essi propongono che soltanto nei casi in cui i tessuti siano portatori
di frammenti di identità relativi al soggetto dal quale
provengono si possa giustificare la persistenza di un
rapporto di proprietà anche dopo il distacco dal corpo.
In altri termini, il rapporto di proprietà potrebbe cessare quando una anonimizzazione completa dei tessuti
interrompesse la continuità con il donatore; se questo
principio venisse accettato si avrebbe una semplificazione delle procedure necessarie per l’utilizzazione
dei tessuti patologici disponibili in eccesso per fini di
ricerca.
L’assenza di un quadro normativo completo e dettagliato comporta dei rischi. La situazione italiana è simile a quella presente in altri Paesi europei che stanno
adeguando la loro legislazione alle nuove esigenze. Lo
Human Tissue Act 2004, entrato in vigore in Inghilterra
nel 2006, può costituire un modello per elaborare una
proposta da parte della SIAPEC-IAP da sottoporre ai
nostri organi legislativi 3. Lo Human Tissue Act 2004 sana quanto accaduto prima dell’emanazione della legge,
e distingue la conservazione ed utilizzazione di tessuti a
fini diagnostici e terapeutici (archivio diagnostico) dalla
conservazione ed utilizzazione per fini di ricerca o altri
scopi (biobanca).
Nel primo caso non è necessaria alcuna autorizzazione
specifica da parte del paziente.
Nel secondo caso sono necessari:
1) il consenso del paziente che deve aver ricevuto
un’informazione adeguata sulla utilità e sulle finalità
del suo atto di donazione;
2) il parere positivo di un comitato etico che autorizza
il prelievo e la conservazione del tessuto;
3) l’autorizzazione di un organo di controllo, la Human
Tissue Authority, che vigila sulla formazione del personale e sull’idoneità delle risorse strumentali della
biobanca.
Lo Human Tissue Act prevede la utilizzazione a fini
di ricerca anche del materiale conservato negli archivi
diagnostici purché in forma anonima e per uno specifico progetto approvato da un comitato etico. Il documento inglese opportunamente riconosce, infine, che
il materiale di archivio può essere utilizzato anche per
O. NAPPI, L. RUCO
la formazione degli anatomo-patologi in quanto parte
integrante del processo che porta alla diagnosi.
Una normativa che regoli le biobanche deve tener conto
anche delle sensibilità dell’opinione pubblica. È bene
ricordare che la legge inglese è nata sotto la pressione di
una opinione pubblica disorientata dalla scoperta casuale che “i cuoricini” di pazienti pediatrici di cardiochirurgia, deceduti e sottoposti ad autopsia, erano spesso “collezionati nella struttura ospedaliera e non reinseriti nelle
salme”. Anche in Italia, dove episodi sostanzialmente
simili potrebbero verificarsi o, in modo meno clamoroso, si sono già verificati, appare opportuna, pertanto, una
nuova normativa che prevenga possibili incomprensioni
con l’opinione pubblica, che tuteli i diritti e le sensibilità
dei singoli, e che definisca con chiarezza quali siano
le responsabilità dell’anatomo-patologo in materia di
conservazione ed utilizzazione dei tessuti umani. L’argomento è affrontato nel contributo di Stanta, Cescato e
Barbazza 4, i quali sottolineano come una ingiustificata
apprensione sociale nei confronti della conservazione
dei tessuti e della ricerca molecolare possa causare rallentamenti nel processo di conoscenza e quindi possa
essere di danno alla salute collettiva.
Allo stato, le biobanche sono collezioni di tessuti freschi criopreservati. Il tessuto fresco ha il vantaggio
di non aver subito le alterazioni causate dai processi
di fissazione e di inclusione in paraffina, e quindi di
conservare l’integrità delle macromolecole di RNA,
DNA, e proteine. Tuttavia, affinché mantengano la loro
integrità è necessario che i tessuti vengano congelati
nell’immediatezza del prelievo, e che le condizioni di
congelamento e di conservazione siano ottimali. Nel
loro contributo Botti, Franco e Carbone 5 illustrano le
procedure più comunemente utilizzate e suggeriscono
quali siano i controlli di qualità da effettuare per una
corretta gestione.
I tessuti patologici sono un importante strumento di ricerca. Essi consentono la identificazione di meccanismi
patogenetici, aiutano a classificare le malattie, e permettono di identificare profili predittivi dell’aggressività
biologica o della capacità di risposta alla terapia. Una
delle metodologie di indagine più promettenti è lo studio dei profili di espressione genica effettuata su RNA
estratto da tessuto fresco. Inizialmente questa tecnica
si è dimostrata poco affidabile e scarsamente riproducibile. Successivamente la FDA americana ha lanciato
un Micro-array Quality Control project che ha consentito di dimostrare che la tecnologia dei micro-array
è sufficientemente affidabile per poter essere utilizzata
per studi clinici. La variabilità osservata tra laboratori
diversi è risultata essere del 10-20%, ed è inferiore a
quella generalmente osservata per la determinazione
immunoistochimica dell’espressione dei recettori per
l’estrogeno 6. Dopo più di cinque anni di sperimentazione cominciano ad essere disponibili i risultati di grossi
studi multicentrici; questi, tuttavia hanno sinora in parte
deluso le aspettative, in origine forse troppo ottimistiche.
Nel carcinoma della mammella, ad esempio, il paragone
tra i fattori prognostici tradizionali e la firma genica a
LE BANCHE DEI TESSUTI: UN’OPPORTUNITÀ PER GLI ANATOMO-PATOLOGI
45
70 geni predittiva della capacità metastatica del tumore,
ha dimostrato che quest’ultima ha un valore informativo
solo di poco superiore a quello dei fattori prognostici
tradizionali. Tuttavia, questa appare una strada da continuare a perseguire con casistiche più ampie e su diversi
tipi di neoplasia. Studi simili si stanno già effettuando
in altri tipi di tumore ed iniziano a comparire sul mercato kit commerciali per la valutazione di gruppi di geni
la cui espressione sembra essere rilevante ai fini della
definizione prognostico-terapeutica della malattia. Un
nuovo orizzonte professionale si sta comunque aprendo
per l’anatomo-patologo che sarà chiamato ad integrare
la diagnosi tradizionale con le ulteriori informazioni
ottenute dalle analisi molecolari. Starà a noi decidere
se vorremo vivere da protagonisti questa ulteriore fase
evolutiva della nostra disciplina, o se intendiamo rinunciarvi demandando ad altri valutazioni che possono
essere effettuate nei nostri laboratori.
Per allestire una biobanca sono necessarie competenze
professionali e risorse strumentali adeguate. Nel contributo di Barbareschi Cotrupi e Guarrera 7 è illustrata una
analisi dei costi effettuata nell’ambito di uno studio di
fattibilità per una biobanca in Trentino. Nel contributo di
Galvagni, Cotrupi e Barbareschi 8 si affrontano gli aspetti
informatici connessi con la raccolta dei dati e con la loro
protezione. I risultati di queste analisi indicano che l’allestimento di una biobanca costituisce un investimento di
risorse umane e materiali di un certo rilievo. Ciò implica
che debba esserci una razionalizzazione nella nascita e
nella distribuzione territoriale delle biobanche così come
suggerito da Bevilacqua ed Inghirami. Inoltre è aperta la
discussione su chi debba sopportarne i costi. L’esperienza
internazionale indica come ci possa essere una utile interazione pubblico-privato, con un alleggerimento degli oneri
per la collettività, ma anche con tutte le tutele ed i vincoli
che un settore così delicato comporta. È evidente che i
tessuti umani sono non-commerciabili. Questo principio
deve potersi coniugare con la liceità di ottenere compensi
dalla cessione di tessuti a titolo di rimborso-spese per la
gestione delle biobanche. Altro aspetto che merita atten-
zione è la modalità di distribuzione di eventuali profitti
derivanti dall’utilizzo di materiali biologici e l’eventuale
diritto del donatore ad una compartecipazione. Esiste già
una vasta esperienza internazionale che è stata ben sintetizzata dal contributo di Parodi e Truini 9 in cui si ricorda
che già dal 2001 un primo documento OCSE ha definito
la natura e le finalità dei Centri di Risorse Biologiche,
che nel 2006 sono state prodotte delle Linee Guida per
l’organizzazione generale delle biobanche, e che il settimo programma quadro europeo prevede la nascita di una
infrastruttura europea che connetta tra loro le numerose
biobanche già esistenti nei diversi Paesi.
Strettamente connessa al punto precedente è la governance delle biobanche, cioè le decisioni concernenti
l’utilizzazione dei tessuti in esse conservati. Bevilacqua
ed Inghirami suggeriscono la formazione di Comitati
di Gestione, costituiti da rappresentanti degli enti consorziati, il cui compito sarebbe quello di selezionare i
progetti di ricerca di maggior rilevanza scientifica ed
utilità sociale. Macilotti, Izzo, Pascuzzi e Barbareschi
sottolineano come tra donatore del tessuto e biobanca
si stabilisca da un punto di vista giuridico un rapporto
di tipo fiduciario e suggeriscono che la collettività
debba poter partecipare in forma rappresentata al controllo della eticità della gestione. La definizione della
composizione dei comitati di gestione ed i principi a
cui dovranno ispirarsi nella loro azione potrà venire
soltanto da una nuova normativa che regoli la materia.
È auspicabile che da parte del Parlamento o del Governo si proceda quanto prima ad approvare una nuova
normativa che riveda, definisca e regoli la materia
della conservazione dei tessuti includendo in essa le
biobanche, le collezioni e gli archivi diagnostici; ciò è
nell’interesse dei pazienti, della collettività, e di tutti gli
operatori sanitari coinvolti a vario titolo nella gestione
dei tessuti. Infine, anche la SIAPEC-IAP, attraverso il
Consiglio Direttivo, dovrebbe identificare come uno
degli obiettivi prioritari della propria azione la formulazione di una proposta di normativa da sottoporre alla
valutazione del legislatore.
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Tissue banks: an opportunity for pathologists
O. NAPPI, L. RUCO*
U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale “Cardarelli”, Napoli; * U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale “Sant’Andrea”,
Università di Roma “La Sapienza”
Key words
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale
After the Italian national congress of Pathology in
Chieti in 2005, during which a specific session was
dedicated to tissue banking, the Executive Committee of
the Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia, Italian division of the International Academy of
Pathology (SIAPEC-IAP), decided to institute a working group on tissue banking. This working group had a
dual goal: to limit the ongoing confusion and to create
a centralised figure for the pathologist in biobanking
while creating standardised protocols for the organisation and management of biobanks.
During subsequent meetings held by the working group,
it was decided to produce a special issue of Pathologica
on biobanking to provide Italian pathologists with a tangible tool that could be used for consultation, providing
support for such a complex and controversial subject.
The present issue is the result of ample reflection,
discussion and debate among the pathologists that contributed to this edition; it is sincerely hoped that it is the
useful, practical tool it was intended to be, and can be
used for anyone involved in tissue banking by improving management and providing in-depth knowledge of
individual aspects.
Quite simply, biobanking is the storage of healthy
and pathological cells, tissue and organs for research
purposes. While the stored material is in excess of that
required for diagnosis, it is also implicit that its utilisation will not cause any damage to the patient; the patient
must provide explicit consent for the conservation of
such material after being fully informed about the reason it is being stored.
As stressed by G. Bevilacqua and G. Inghirami 1, there
are many elements of continuity and overlap between
various biobanks, the collection of tissues and diagnostic archives. The collection of tissues has been commonplace in many Pathology Departments that also carry
out research activities. Biobanks can thus be considered
ante litteram as they represent the collection of frozen
tissue fragments for research purposes carried out in the
same department that collected them. In the past, informed consent was not required for the collection of biological materials, and the material that was not needed
for diagnosis was simply frozen; the results of research
were always published in an anonymous fashion. More
recently, many departments now require informed consent and/or study approval by an Ethics Committee. An
additional complication derives from the fact that new
technologies necessitate the availability of frozen tissue
in order to carry out molecular analyses now needed for
routine diagnostic, prognostic and/or therapeutic assays.
These new needs have created a dual utility for the collection of tissues as the material can be used for both
research and diagnostic purposes.
Diagnostic archives are a collection of tissue samples
embedded in paraffin for diagnostic purposes. For the
storage of this material, informed consent is not required since the procedure is part of routine diagnostic
protocols. In routine diagnosis, multiple samples are
collected from the same lesion, creating an excess of
paraffin blocks; the result is that paraffin-embedded
material can also be utilised for research purposes.
However, the widespread use of this material should
be discontinued if the use of the material has not been
explicitly authorised by the patient, and in some cases
could even result in injury to the patient, if for example,
tissue samples are no longer available. The availability
of biological materials for research should be sustained
by creating separate biobanks of paraffin-embedded
tissue blocks, whose use has been authorised by the
patient: such biobanks should be composed entirely of
tissue in excess of that required for routine diagnostic
purposes.
Indeed, the storage of tissue in biobanks, and its utilisation for research purposes, must be explicitly authorised
Correspondence
prof. Luigi Ruco, U.O.C. di Anatomia Patologica, Ospedale
Sant’Andrea- II Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di
Roma “ La Sapienza”, via di Grottarossa 1035, 00189 Roma,
Italy - E-mail: [email protected]
TISSUE BANKS: AN OPPORTUNITY FOR PATHOLOGISTS
by the patient since they are the rightful owners of that
material. As detailed in the paper by M. Macilotti, U.
Izzo, G. Pascuzzi and M. Barbareschi 2, among the
normatives that currently dictate the use of biological
materials there is no legislation that covers the legal
aspects of ownership of tissues once they are removed
from the patient, nor are there any guidelines as to the
storage of such materials. These authors underline how
a dual role can be attributed to human tissues: chemical-physical and informational. They propose that only
cases in which tissues identify the patient justify the
continuation of a relationship after their removal from
the donor. In other words, the donor-tissue relationship
would cease when complete anonymity is established; if
such a rule were applied then this would greatly simplify
the procedures needed for utilisation of pathological tissues collected in excess of that needed for diagnosis.
The absence of a detailed and established normatives
for tissue banking also carries risk. In Italy, the situation is similar to that of other European countries which
are adapting their legislation as a result of new requirements. The Human Tissue Act of 2004, which was approved in the UK in 2006, can constitute a model that
the SIAPEC-IAP can propose to the Italian parliament 3.
The Human Tissue Act of 2004 provides the possibility
to distinguish between the conservation and utilisation
of tissues for diagnostic/therapeutic purposes (diagnostic archives), and the storage of tissue for research or
other purposes (biobanks). In the case of the former,
no specific authorisation by the patient is needed.
However, informed consent is needed in the latter case,
and in particular: i) the patient’s consent must include
adequate information regarding the utility and purpose
of the donation; ii) approval by an ethics committee that
has authorised the collection and storage of the material;
and iii) authorisation by the Human Tissue Authority,
which oversees the formation of personnel and approves
the resources needed for the biobank. The Human Tissue Act foresees that biological material stored in diagnostic archives can be used for research purposes as
long as it is utilised in an anonymous fashion, and for a
specific project approved by the ethics committee. The
UK document also mentions that material archived for
diagnostic purposes can be utilised for the training of
pathologists, since this is an integral part of the process
needed for routine diagnosis.
Rules that govern biobanks must also take public opinion into account. It is worthwhile remembering that the
UK law was formulated due to public pressure following the discovery that the hearts of paediatric patients
that had died following cardiac surgery, and subjected
to autopsy, were often stored in the hospital, and not
reinserted in the cadaver. Even in Italy, where similar
episodes might occur, or have already happened, it is
therefore worthwhile formulating a new normative that
takes into account possible misunderstandings with
public opinion. In defending the rights of individuals, it
should be clearly stated what the responsibilities of the
pathologist are in terms of storage and utilisation of hu-
47
man tissues. This subject has been examined in depth by
G. Stanta, A. Cescato and R. Barbazza 4, who stress how
unjustified social apprehension regarding storage of tissues and their molecular analysis can lead to substantial
delays in research. Such alarmism can severely damage
collective health.
At present, biobanks are collections of fresh tissues that
have been cryopreserved. Compared to paraffin-embedded tissue, fresh tissue has the advantage that it has not
been subjected to processes that alter the integrity of
macromolecules (DNA, RNA, protein) such as fixation. Nonetheless, in order for tissues to maintain their
integrity, they must be frozen in the immediate vicinity
of where they have been removed, and the conditions
for freezing must be optimised. G. Botti, R. Franco and
A. Carbone 5 have dealt with these aspects in detail, and
overview the most commonly used procedures; they
also describe assays that can be used for quality control
in order to improve biobank management.
Pathological tissues are an important research tool and
allow for the identification of pathogenetic mechanisms, aid in classification of disease and permit the
identification of profiles that are predictive of biological aggressiveness or response to therapy. One of the
most promising methods is the study of gene expression
profiles carried out on RNA extracted from fresh tissue. In its origins, many doubts arose as to whether or
not the technique provided high-quality, reproducible
data. However, the FDA-sponsored Microarray Quality
Control Project clearly demonstrated that the technology could be used for clinical studies. The variation
observed between laboratories was around 10-20%, and
less than what is generally observed for immunohistochemistry for oestrogen receptors 6. After more than
5 years of experimentation, the first data from large
multicentre studies is now available. Unexpectedly, the
expectations were not entirely met, which were perhaps
too optimistic in this regard. For example, in breast
cancer a genetic signature of 70 genes that could predict
metastatic capacity was only slightly superior to traditional prognostic factors. Nonetheless, it appears that
molecular techniques will provide more promising results using larger numbers of cases on different tumour
types. Similar studies are already being carried out on
several types of neoplasms, and commercial kits that
evaluate groups of genes whose expression has prognostic or therapeutic value are now available. New avenues
are opening for the pathologist, who will be asked upon
to integrate traditional diagnostic tools with additional
information obtained by molecular analyses. It will be
up to us if we want to play the role of protagonists in this
latest evolutionary phase, or if we intend to relinquish
to others the possibility to perform these novel assays in
our own laboratories.
Biobanks require a high level of professional competence together with adequate instrumental resources.
M. Barabareschi, S. Cotrupi and G.M. Guarrera 7 have
carried a cost analysis as part of a feasibility study for
a biobank in the Trentino region, while M. Galvagni,
O. NAPPI, L. RUCO
48
S. Cotrupi and M. Barbareschi 8 have examined the IT
requirements associated with data collection and protection. The results of these analyses demonstrate that
a biobank entails considerable investment of human
resources and materials, and implies that the entire
process should be rationalised at the onset as suggested
by Bevilacqua and Inghirami. The exact nature of how
biobanks should be funded is still a matter of open discussion. International experience would suggest that
interaction between public and private funding sources
is useful, and can not only ease cost restrictions for
all concerned parties, but can also aid in overcoming
obstacles for such a difficult subject. It is evident that
human tissues should not be commercialised outright,
and this principle should be coupled with the legality of obtaining compensation by offering tissues in
exchange for managing a biobank. Another aspect
that deserves attention is the mode of distribution of
eventual profits derived from the use of biological materials, and the eventual right of individuals to obtain
compensation. In this regard, there is already a vast
international experience that has been summarised by
B. Parodi and M. Truini 9 in which it is noted that in
2001 the first OCSE document defined the nature and
finalities of Biological Resource Centres. In 2006,
a series of guidelines were produced for the general
organisation of biobanks, and the 7th EU Framework
Program has foreseen the institution of a European
infrastructure which connects the numerous biobanks
that already exist in several countries.
Strictly connected to the preceding point is the governance of biobanks, or the decisions concerning
the utilisation of conserved tissues. Bevilacqua and
Inghirami suggest that the a Management Committee
should be formed, constituted by the various consortiums involved, which would select research projects
that have the highest scientific and social relevance.
Macilotti, Izzo, Pascuzzi and Barbareschi stress that
a legal relationship be established between the tissue
donor and the biobank, and forward the hypothesis
that the donors might participate in the ethical control of biobank management. A more precise role of
the management committee can come only after new
rules have been formulated. It is hoped that the Parliament or government can approve new normatives in
a timely manner, defining the major aspects of tissue
storage and preservation in biobanks, together with
the vast diagnostic collections. This is in the interest
of both patients and health operators involved in tissue management, and is certainly in the interest of the
common good. Lastly, even the SIAPEC-IAP through
its managing committee, must identify, formulate and
propose new normatives for tissue banking as a primary objective.
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Collezioni, banche e archivi diagnostici di tessuti
G. BEVILACQUA, G. INGHIRAMI*
Divisione di Anatomia Patologica e Diagnostica Molecolare ed Ultrastrutturale, Università di Pisa
ed Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana; * Dipartimento di Scienze Biomediche ed Oncologia Umana, Anatomia Patologica,
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Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale • Archivi diagnostici di tessuti
Il termine “biobanca” è spesso usato in eccesso e a sproposito, essenzialmente per la poca chiarezza su cosa sia
e a cosa possa servire una biobanca. Il termine di “banca
biologica” è nato con la necessità di conservare sangue e
suoi derivati, ma poi si è allargato a tutto quanto di organico possa essere conservato, di derivazione sia umana
che animale, inclusi i tessuti.
L’interesse a conservare tessuti si è concretizzato in
tempi più recenti, soprattutto in seguito all’ampliamento
delle possibilità di studiare direttamente in essi, nel singolo paziente, la patogenesi molecolare di una specifica
patologia o le alterazioni molecolari indicative di uno
specifico trattamento terapeutico, con grande beneficio
per il singolo cittadino.
Inoltre, l’attenzione si è spostata dai tessuti freschi o
congelati a quelli fissati in formalina ed inclusi in paraffina, dopo che è stata ampiamente dimostrata la possibilità di utilizzarli per analisi molecolari.
Ritornando ai termini da usare, sempre di più si distingue “biobanca”, riservata a sangue, cellule, acidi
nucleici ecc., da “banca di tessuti”, per la problematica
specifica di questi ultimi. La “situazione” dei tessuti
si complica per l’aggiunta di altre due parole, “collezione” e “archivio diagnostico”. Tutti questi termini
vengono spesso usati impropriamente come sinonimi,
per cui è opportuno cercare di darne una definizione
quanto più precisa.
Prima, però, di addentrarci nell’analisi di termini e
di ipotesi organizzative, occorre sottolineare che si
agisce in assenza di una normativa precisa, sia nazionale che europea. D’altra parte, comincia ad esservi
un’ampia convergenza internazionale sull’opportunità
che in ogni caso (cioè in qualsiasi tipo di situazione
organizzativa) si debba procedere alla conservazione
di tessuti umani solo dopo aver ottenuto il consenso
dell’interessato ed aver assicurato la riservatezza delle
informazioni.
Collezione di tessuti
La situazione più comune nel nostro Paese è quella della
“collezione” di tessuti, cioè di congelatori in cui sono
conservati tessuti prelevati freschi oppure di armadi che
ospitano tessuti inclusi in paraffina. In genere, una collezione ha finalità puramente scientifiche, nasce su iniziativa di un singolo ricercatore, spesso non è previsto
alcun tipo di consenso da parte del paziente, non vi sono
regole precise per l’utilizzo del materiale conservato. In
genere, una raccolta di questo tipo è temporanea, limitata al tempo necessario per lo svolgimento del progetto
scientifico che ne è alla base.
Banca di tessuti
Il termine “banca” sottolinea che le caratteristiche di questo tipo di raccolta, conservazione ed utilizzo di tessuti
umani sono vicine a quelle relative alla gestione di cassette di sicurezza e simili all’interno di un istituto di credito:
• un contratto con il proprietario (il paziente), attraverso il consenso informato, con delega al ricercatore
interessato;
• rigide regole per:
–
il deposito del materiale,
–
il suo utilizzo,
–
il suo ritiro definitivo.
Come avviene nella gestione dei fondi affidati ad una
banca perché fruttino, anche nel nostro caso il proprietario/paziente affida alla “direzione” della banca il compito di individuare il miglior utilizzo dei propri tessuti.
L’ovvia differenza consiste nel fatto che nell’esempio
finanziario il vantaggio è del cliente, mentre in una
banca di tessuti “l’interesse” è a favore non solo del
paziente/proprietario, qualora si trovi nella situazione di
doverne usufruire, ma anche dell’intera società.
Corrispondenza
prof. G. Bevilacqua, Divisione di Anatomia Patologica e Diagnostica Molecolare ed Ultrastrutturale, Università di Pisa ed Azienda
Ospedaliera Universitaria Pisana; via Roma 57, 56126 Pisa - Email:[email protected]
50
Per quanto riguarda la proprietà del tessuto, l’opinione
predominante a livello europeo è che rimanga comunque al paziente, che può decidere di ritirare dalla banca
il “suo” materiale in qualsiasi momento.
Una banca di tessuti, quindi, richiede una attenta programmazione in termini di finalità ed una rigida organizzazione in termini di strutture e di gestione.
G. BEVILACQUA, G. INGHIRAMI
come importante, a prescindere dal progetto di base e
dalla sua operatività.
La realizzazione negli ultimi pochi anni di banche basate sul modello “b” ha portato alla realizzazione di reti
nazionali ed internazionali, in grado di coprire anche
patologie rare, ed ha facilitato la definizione delle procedure necessarie per assicurare e valutare la qualità dei
campioni depositati.
Archivio diagnostico
Archivi diagnostici come “banche”
Per quanto riguarda i tessuti inclusi in paraffina, è obbligatorio parlare degli archivi presenti in ogni struttura di
Anatomia Patologica e cercare di chiarire le differenze
fra essi e le banche, rese facilmente evidenti dalle diverse finalità delle due strutture:
– scientifica, per la banca;
– principalmente diagnostica, per l’archivio.
Ciò vuol dire che per quanto riguarda l’archivio,
l’utilizzo del tessuto per finalità scientifiche è subordinato alla necessità di dover allestire ulteriori
sezioni istologiche per necessità diagnostiche, anche
a distanza di molti anni (talora decenni!) dal momento
del prelievo.
Inoltre, per quanto possano essere ben organizzati, i numerosi archivi esistenti nel Paese certamente non hanno
i requisiti richiesti dalle banche.
La formazione di consorzi per la
creazione di una banca
Lo sforzo organizzativo e gestionale necessario per
la creazione di una banca e per il suo funzionamento
è tale da rendere difficile la sua sostenibilità a livello
mono-istituzionale. Inoltre, per le finalità scientifiche
proprie delle banche, la quantità del materiale raccolto
e la numerosità delle tipologie in cui si articola sono
caratteristiche importanti. La tendenza principale, di
conseguenza, va verso la creazione di banche con ampia
rappresentatività territoriale, attraverso la creazione di
un consorzio fra le istituzioni interessate all’interno di
un’area geografica di ampia dimensione. D’altra parte,
in città che ospitano più di una istituzione è facile pensare ad un consorzio metropolitano.
Dal punto di vista organizzativo, i modelli possibili sono
due:
a) una rete fra i punti di raccolta e conservazione, che
rimangono dislocati presso le istituzioni di appartenenza;
b) un centro unico di raccolta e conservazione.
In entrambi i casi, la gestione della banca è unica.
La complessità organizzativa e gestionale richiesta dalla
banca fa propendere facilmente verso il secondo modello, che, fra i due, è certamente quello con minor costo.
D’altra parte, questo si scontra con il provincialismo
tipico del nostro Paese, dove “l’apparire” viene privilegiato rispetto al “fare”, per cui ospitare delle strutture o
essere responsabile di un qualcosa viene visto di per sé
Parlando di tessuti inclusi, è inevitabile pensare agli
archivi delle strutture di Anatomia Patologica e riflettere sul fatto che rappresentano una ricchissima fonte di
materiale, che può ben essere utilizzata sia per finalità
diagnostiche che scientifiche. Inoltre, non va trascurato
il fatto che le Aziende Sanitarie, Ospedaliere e Ospedaliere Universitarie già spendono per il loro mantenimento e che dovranno sempre più spendere, vista la sempre
maggiore necessità, per finalità puramente diagnostiche,
di sottoporre a nuovo esame il materiale d’archivio,
come veniva ricordato prima.
Su questa base, l’ipotesi di trasformare gli “archivi” in
“banche”, o in parte importante di queste ultime, non
appare affatto peregrina. Si tratta solo di armonizzare le
due esigenze, scientifica e diagnostica.
Le possibilità sono diverse e concrete; per esempio,
un campionamento più ampio del materiale operatorio
oppure una precisa regolamentazione dell’uso delle
biopsie e simili. È ovvio che, in ogni caso, è indispensabile una organizzazione dettagliata di tutte le fasi del
processo.
Una riorganizzazione del problema “conservazione di
tessuti” nelle Anatomie Patologiche sarebbe anche utile
per affrontare il problema dei tessuti “freschi”, che, se
su larga scala, richiede un ripensamento generale, dalla
presenza del Patologo in sala operatoria alle modalità
di campionamento ecc. D’altra parte, la sempre più frequente necessità di valutare su tessuti prelevati vari anni
prima alterazioni molecolari importanti per le nuove terapie rende opportuna una standardizzazione delle procedure della gestione dei tessuti, a partire dalla fissazione.
Conflitto fra “anima scientifica” e “anima
assistenziale”
Anche se gran parte dei Patologi, sulla spinta dei mutamenti profondi che sono in corso per quanto riguarda il
loro ruolo, sente la necessità di cambiamenti organizzativi, continua ad esservi una dicotomia fra chi fa anche
attività scientifica e chi svolge solo compiti diagnostici.
Certamente sarebbe di grande utilità se gli appartenenti
al secondo gruppo realizzassero l’importanza della loro
partecipazione a progetti scientifici, sia per il loro disegno che per la loro realizzazione.
Il conflitto, quindi, è solo apparente e può facilmente
risolversi nell’ambito di un progetto molto attento per la
COLLEZIONI, BANCHE E ARCHIVI DIAGNOSTICI DI TESSUTI
realizzazione di una banca. L’organizzazione regionale
in Aree Vaste, spesso comprendenti strutture scientifiche, universitarie e non, potrebbe facilitare il percorso,
attraverso la integrazione delle Anatomie Patologiche. Il
ruolo del “moderno” patologo nei progetti di ricerca che
coinvolgano le banche di tessuti è senz’altro di rilievo e
non può limitarsi alla raccolta dei materiali e alla gestione amministrativa della struttura.
Il ruolo del “privato” nella organizzazione
e gestione delle banche e la copertura
dei costi
Spesso nel nostro Paese si sente parlare di “intervento
del privato”, ma molto di rado se ne vedono esempi
concreti. Le difficoltà che ostacolano un effettivo
ruolo della imprenditoria privata nella gestione di
“cose pubbliche” o comunque di “interesse pubblico”, come la ricerca scientifica, sono essenzialmente
le seguenti:
– mancanza di chiarezza sul riconoscimento del fatto
che il privato investe solo in previsione di un ritorno
economico; spesso si pensa che “il ritorno di immagine” possa essere sufficiente;
– mancanza di chiarezza, da parte delle istituzioni politiche, sul ruolo del privato, che da una parte viene
“agognato” e dall’altra “ostacolato”, in una sorta di
visione bene-male, dove spesso il privato viene visto
con “un’aura peccaminosa”!
Ovviamente, il punto principale è il primo: capire come
il privato che investa nella realizzazione di una “banca”
possa avere il giusto tornaconto economico. Le ipotesi
possono essere le seguenti:
a) pagamento di un “affitto” da parte delle Istituzioni
partecipanti; per esempio, nel caso della partecipazione delle Aziende sanitarie, queste ultime potrebbero contribuire con “un tanto” a paziente, invece di
investire in strutture e personale;
b) partecipazione ai progetti di ricerca, con richiesta di
quote di finanziamento dedicate alla banca;
c) partecipazione ai brevetti derivanti dall’attività di ricerca.
Il ruolo del “pubblico” nella
organizzazione e gestione delle banche e
la copertura dei costi
Ovviamente, una diretta azione di Istituzioni pubbliche
nella organizzazione e gestione delle banche è auspicabile,
anche perché forse potrebbe dare una maggior “dignità”
formale all’iniziativa. La fonte di finanziamento dovrebbe
essere o nazionale (Ministeri della Salute e dell’Università
e Ricerca) o regionale, attraverso il Sistema Sanitario Regionale.
La realtà del nostro Paese, dove le Istituzioni non hanno
tradizione nel dar vita ad iniziative innovative, rende diffi-
51
cile questa strada. Un lavoro attento da parte delle Società
scientifiche interessate potrebbe contribuire ad iniziare un
percorso virtuoso.
Governo della banca
Come accennato in precedenza, istituire una “banca” di
tessuti ha senso solo in presenza di forti interessi scientifici, che ne sentano la necessità. Inoltre, la “banca” richiede
una organizzazione rigida e dettagliata, nel cui disegno una
attenzione particolare deve essere rivolta all’utilizzo dei
tessuti depositati.
Occorre precisare che il “governo” della banca richiede
due diverse competenze: da una parte la gestione in termini
di strutture, conservazione, modalità di deposito e prelievo,
dall’altra la valutazione delle richieste di utilizzo del materiale, che devono necessariamente essere all’interno di
programmi di ricerca approvati da un apposito “comitato
scientifico” (CS).
Si è visto prima che la gestione può anche essere affidata a
imprenditori privati, mentre il CS deve essere l’espressione della comunità scientifica che ha richiesto la creazione
della banca stessa. Qualora le strutture della banca comprendessero archivi di Anatomia Patologica, il CS avrebbe
fra i suoi compiti quello di valutare la compatibilità delle
richieste scientifiche con le esigenze diagnostiche.
Le ricadute per chi partecipa
Si è visto che la partecipazione ad un consorzio per la creazione di una “banca di tessuti” può avere due motivazioni:
un interesse scientifico diretto, oppure il voler contribuire
allo sviluppo scientifico di un territorio.
La ricaduta per i “soci” è legata strettamente alla qualità
dei progetti di ricerca ed ai suoi risultati, in termini di
“prodotti” di vario genere, come sviluppo di procedure e
di tecnologie e relativi brevetti.
Il beneficio per il singolo paziente consiste nella possibilità
di effettuare sui suoi tessuti, anche a distanza di anni dal
prelievo, indagini molecolari utili per nuove terapie.
Conclusioni
La istituzione di una banca di tessuti ha significato solo
nell’ambito di una comunità scientifica fortemente motivata allo sviluppo di programmi scientifici di rilievo. Alla
banca possono ben partecipare le Aziende sanitarie attraverso i propri archivi diagnostici. Le strutture interessate
presenti in un determinato territorio possono riunirsi in
un consorzio. La gestione organizzativa di una banca, che
richiede rigide regole di funzionamento, può anche essere
affidata ad imprenditori privati, mentre la gestione scientifica deve essere esercitata da un CS espressione delle
strutture di ricerca partecipanti.
PATHOLOGICA 2008;100:52-54
Collection, banking and diagnostic archiving of tissues
G. BEVILACQUA, G. INGHIRAMI*
Divisione di Anatomia Patologica e Diagnostica Molecolare ed Ultrastrutturale, Università di Pisa ed Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana; * Dipartimento di Scienze Biomediche ed Oncologia Umana, Anatomia Patologica, e Centro di Ricerca in Medicina
Sperimentale (CeRMS), Università di Torino
Key words
Tissue banks • Biobanking • Biological tissue conservation • Tissue cryopreservation • Diagnostic archiving of tissues
Introduction
The term biobanking is often used excessively and incorrectly, both in terms of what it actually is and what it
can provide. The term biological bank emerged with the
necessity of conserving blood and blood derivatives, but
which subsequently encompassed all biological materials
that are stored, from both humans and other animals, including tissue samples. The interest in conserving tissues
has grown considerable in recent years, especially following the possibility to directly study pathogenetic processes
in individual samples, in individual patients, using techniques that identify molecular alterations with therapeutic
implications. Moreover, scientific attention has now been
shifted from fresh or frozen tissues to formalin-fixed,
paraffin-embedded samples as their utility in molecular
analyses has now been thoroughly demonstrated.
The term biobank (used for blood, cells, nucleic acids,
etc.) is increasingly distinguished from tissue bank due
to problems specific to the latter, and is further complicated when specified as a collection or diagnostic archive. All these terms are often used inappropriately as
synonyms, and it is certainly useful to provide some precise definitions. Firstly, however, it must be stated that
there are no precise national or international normatives
in this regard. Nonetheless, there is now a concerted
international movement concerning the possibility, that
in almost any situation, human tissues should be stored
and conserved only after informed consent has been
obtained, ensuring the privacy of the donor.
TISSUE COLLECTIONS
The most common situation in Italy is the collection of
tissues, or more simply, several freezers in which fresh
tissues have been stored and/or large number of paraffin
blocks archived in storage areas. In general, it is a collection that has a purely scientific basis which came about
through the initiatives of a single researcher, often without obtaining informed consent, and for which no precise
rules were established regarding the use of the material.
Frequently, these types of collections were assembled
over a finite time interval for a specific project.
TISSUE BANKS
The term ‘bank’ highlights the features of this type of
collection, storage and use of human tissues, which are
closer to that of a safety deposit box, and are characterised by the following:
• a contract with the owner (patient), through informed
consent, which delegates their storage and use;
• strong rules for:
– deposition of material,
– utilisation of such material,
– withdrawal of material.
Just as the management of mutual funds is overseen
by a financial institution, in the case of tissue banks
the patient/owner must entrust the “bank’s directors”
to obtain the best use of their tissues. The obvious
difference lies in the fact that the financial institution
promotes the interest of the client, whereas the tissue
bank must favour not only the interests of the patient/
owner, but also consider those of society. Concerning
the ownership of tissues, the predominant opinion in
Europe is that the patient remains the sole owner, who
can decide to withdraw his/her tissues at any moment.
A tissue bank, therefore, requires careful planning
in terms of defining goals, and necessitates rigorous
management.
DIAGNOSTIC ARCHIVES
Concerning paraffin-embedded tissues, it is mandatory
to consider the archives already present in every Pathology Department, and to clarify the difference between
a diagnostic archive and a tissue bank. The differences
Correspondence
prof. G. Bevilacqua, Divisione di Anatomia Patologica e Diagnostica Molecolare ed Ultrastrutturale, Università di Pisa ed
Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana; via Roma 57, 56126
Pisa, Italy - E-mail:[email protected]
COLLECTION, BANKING AND DIAGNOSTIC ARCHIVING OF TISSUES
between the two types of collections should be obvious:
scientific, for biobanks, and diagnostic, for archives.
For the latter, the use of tissues for scientific purposes
is superseded by the necessity to have extra histological
sections available for diagnostic needs, even after many
years. Even the best-organised archives do not meet the
prerequisites of a biobank.
Formation of a consortium for the creation of a biobank
The organisation and managerial requirements needed
for the creation and functioning of a biobank are such
that it is difficult to carry out on a mono-institutional
basis. Additionally, considering the scientific goals
of a biobank, the quantity and vast types of material
collected are important considerations. Given this, the
tendency is to create biobanks that have a wide territorial impact, through the creation of a consortium that
is representative of the geographical area involved. On
the other hand, in cities that have more than one collecting institution it is easy to imagine a metropolitan
consortium.
From an organisational standpoint, there are two possible models:
• a network of various points of collection and storage
that are hosted at different collecting institutions;
• a single centre for collection and storage.
In both cases, there is a single management committee.
The complexity of management and organisation for
the biobank leads to the possibility of a second model,
with potentially lower costs. However, such an organisational model can lead to the biobank being viewed as
important in its own right, independently of the eventual
utility that it may provide.
The recent realisation of biobanks based on the latter
model has nonetheless given rise to a national/international network covering even rare pathologies, which in
fact has facilitated the definition of procedures necessary for evaluating the quality of the samples contained
within.
Diagnostic archives as biobanks
When considering paraffin-embedded tissue, it is inevitable to think about the diagnostic archives present in
Pathology Departments, and reflect on the fact that they
represent a rich source of biological material that could
be utilised for both diagnostic and scientific purposes.
Moreover, it should be kept in mind that the National
Health Services and associated hospitals already contribute to their maintenance: even more resources will
need to be dedicated for diagnostic archives given the
need to perform new types of molecular assays.
Considering this, the possibility to transform archives
into biobanks, at least in part, would appear rational.
Notwithstanding, the two major needs, scientific and di-
53
agnostic, need to be further defined. In this regard, there
are several different possibilities. For example, more
extensive sampling could be performed, or alternatively,
more precise rules for the use of biopsy specimens. It is
obvious that, in any case, detailed protocols are needed
for all operational phases.
Reorganisation of the “tissue conservation” problem in
Pathology Departments would also be useful for fresh samples, which on a large scale, requires new organisational
strategies, from the presence of a pathologist in the operating theatre to sampling. Moreover, the evermore frequent
need to determine molecular alterations on tissues collected
years ago renders standardisation of all tissue management
procedures fundamental, starting with fixation.
Conflict between scientific projects and
patient care
Even if a large proportion of pathologists feel that organisational change is warranted, there continues to be
a dichotomy between pathologists that also carry out
scientific research, and those that perform only routine
diagnosis. It would certainly be useful if those in the latter group realised the importance of their participation
in both the design and realisation of scientific projects.
Any conflict, therefore, is only apparent and can be
easily resolved in a project as vast as the creation of
a biobank. The geographic organisation in vast areas,
often containing different types of scientific structures,
can actually facilitate the organisation by integration
with Pathology Departments. “Modern” pathologists
have a key role in research projects that involve tissue
banks, and their participation cannot be limited merely
to the collection of biological materials and administrative management of the structure.
The role of private organisations in
biobank management: cost considerations
Often in Italy, one speaks of “private interventions”, but
only rarely if concrete examples are given. The difficulties that hinder a more effective role of private organisations in the management of biobanks of public interest,
just as in scientific research, are the following:
• lack of clarity regarding the recognition of private
investments only in exchange for economic returns;
often, it is believed that “good publicity” is sufficient;
• lack of clarity by political institutions abut the role
of private organisations, which on one hand is hindered, and on the other is favoured.
Obviously, the first point plays a dominant role, and it is
fundamental to understand how the private organisation
that invests in the creation of a biobank can have a return on their investment. There are several possibilities
in this regard:
G. BEVILACQUA, G. INGHIRAMI
54
• participating institutions could pay “rent”; for example, in the case that a public hospital participates, they
should contribute on a per-patient basis instead of
investing directly in the infrastructure and personnel;
• participation in research projects, with dedicated
financing for biobanks;
• participation in patents that derive from research
activities.
The role of the public administration in
the organisation and management of
biobanks: cost considerations
It has already been seen how management can be also
entrusted to private contractors, although the scientific committee should represent the expression of the
scientific community that has created the biobank.
Whenever the biobank also includes the archives of a
Pathology Department, the scientific committee should
also have the task of evaluating the compatibility of
scientific requests for material with eventual diagnostic needs.
Benefits for participants
Obviously, direct action by public institutions in the
organisation and management of biobanks is desirable,
which would also give more credibility to the project.
The sources of funding could be on a national or regional level. In reality, in Italy, where public institutions
have not traditionally contributed to innovative initiatives, such direct action is not facilitated. Scrupulous attention by specific scientific societies could contribute
substantially towards resolving this aspect.
There are at least two reasons why a consortium may be
motivated to participate in the creation of a biobank: direct
scientific interest, and the desire to participate in the scientific development of the geographic area. The benefits for
members are strictly related to the quality of the associated
research projects and the results that it can obtain, or the
“final product”, such as development of technologies and
patents. The benefits for individual patients lie in the possibility to use his/her tissues, even years after their removal,
to discover new therapies.
Governing the bank
Conclusions
As already mentioned, starting a tissue bank makes
sense only when there are strong scientific interests and
needs. Additionally, a biobank requires experienced and
rigorous organisation, and careful attention to the use of
deposited tissues. It should be mentioned that the “governing” of the bank requires at least two specific types
of know-how: i) management in terms of infrastructure,
storage, techniques for depositing and withdrawal; ii)
knowledge of when authorisation should be given for use
of the material should be related to research programs that
have been approved by a dedicated scientific committee.
The creation of a tissue bank is meaningful only in the
presence of a strong scientific community that is highly
motivated in developing important scientific programs.
Healthcare centres are always welcome to participate in
such an effort by contributing their diagnostic archives.
The structures present in a given geographic area can most
easily form a consortium. The management and organisation of a biobank can be handed over to private agencies,
while the scientific administration must remain in the
hands of a Scientific Committee that reflects the scientific
philosophy of the organising members.
PATHOLOGICA 2008;100:55-60
Biobanche: stato dell’arte internazionale e nazionale
B. PARODI, M. TRUINI*
S.S. Banca Biologica e Cell Factory, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova;
*
S.C. Anatomia e Citoistologia Patologica, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova
Parole chiave
Biobanche • Centri di Risorse Biologiche • Infrastrutture per la ricerca • Buone pratiche • Campioni di tessuto
Introduzione
Il progresso della ricerca genomica e biomedica e la
disponibilità di tecnologie innovative permettono oggi
di differenziare le malattie multifattoriali in entità diagnostiche più precise, condizione indispensabile per lo
sviluppo della medicina personalizzata, e di perseguire
l’obiettivo di rendere il trattamento più efficace, ridurre
gli effetti collaterali, ottimizzare il disegno dei protocolli clinici, migliorare la prevenzione. Per chiarire
l’eziologia delle malattie complesse è necessario avere a
disposizione ampie raccolte di campioni biologici e dati
epidemiologici, clinici, biologici e molecolari su grandi
numeri di pazienti e soggetti sani.
I campioni di tessuto tumorale, in particolare, rappresentano una risorsa preziosa per la ricerca clinica e sperimentale in campo oncologico: con l’avvento di nuove
tecnologie per la valutazione del genoma umano, delle
complesse reti di interazione tra biomolecole e delle
conseguenze funzionali di tali alterazioni, gli studi su
campioni umani sono critici nel processo di scoperta di
nuovi meccanismi di cancerogenesi, progressione, resistenza al trattamento. La raccolta e l’analisi di campioni
biologici è una procedura necessaria per la diagnosi,
e lo stretto coinvolgimento dei servizi di Anatomia
Patologica nei centri di raccolta del materiale è essenziale per l’uso corretto dei campioni conservati. Si può
prevedere che in un futuro non lontano la valutazione
di diversi parametri molecolari diventerà un requisito
indispensabile non solo per la diagnostica ma anche
per il follow-up dei pazienti, e lo sviluppo dei Centri
di Risorse Biologiche (CRB) diventerà parte integrante
della pratica medica 1.
Lo sviluppo di centri di raccolta di campioni di tessuto è
alla base di tre settori innovativi delle scienze biomediche: l’epidemiologia molecolare e genetica (indirizzata
a valutare le basi genetiche e ambientali del cancro, nella popolazione generale e nelle famiglie); la patologia
molecolare (per lo sviluppo di procedure molecolari per
la classificazione e la diagnosi in oncologia); la farmacogenetica (per la predizione della risposta individuale
dei pazienti al trattamento).
A livello europeo ed internazionale sono in corso diverse iniziative che si pongono l’obiettivo di organizzare
la raccolta di campioni e materiali biologici associati,
corredati da informazioni cliniche affidabili, in modo
da poter garantire da un lato un livello di qualità dei
campioni adeguato all’utilizzo per la diagnostica, la
terapia e la ricerca e, dall’altro, grazie alla cooperazione
internazionale e alla disponibilità di ampi pannelli omogenei, la possibilità di studiare con efficacia le forme
tumorali rare.
Questo articolo intende fornire una panoramica sulle
principali iniziative internazionali e nazionali in termini di reti di biobanche e standard di qualità condivisi.
Molti progetti sono descritti brevemente (Tabb. I e II),
rimandando al sito per un’analisi più approfondita; le
iniziative dell’OCSE e il progetto BBMRI nell’ambito
del settimo programma quadro sono trattati più in dettaglio.
Lo scenario internazionale
L’INIZIATIVA OCSE
La Task Force per i Biological Resource Centres
(BRC)
Da diversi anni l’OCSE (Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo Economico) si occupa dei
Centri di Risorse Biologiche e della ormai riconosciuta
rilevanza di queste istituzioni, non solo scientifica ma
anche economica. Già nel 1999, su sollecitazione della
delegazione giapponese, l’OCSE istituiva, in occasione
di un workshop organizzato a Tokyo, un gruppo di lavo-
Corrispondenza
Barbara Parodi, Banca Biologica e Cell Factory, IST - Istituto
Nazionale per la Ricerca sul Cancro, l.go R. Benzi 10, 16132
Genova - Tel. +39 010 5737474 - Fax +39 010 5737293 - E-mail:
[email protected]
56
ro (Task Force on Biological Resource Centres – BRCs)
con l’obiettivo di valorizzare le strutture esistenti e creare BRC nazionali, sviluppare un sistema di accreditamento dei BRC basato su criteri internazionali, promuovere legami internazionali fra i BRC, definire standard
condivisi in modo da armonizzare il funzionamento
dei BRC e stabilire una rete globale di BRC. L’azione
della Task Force si inquadra nelle iniziative del Global Forum on Knowledge Economy e fa riferimento al
Working Party Biotechnology (WPB) del Comitato per
la Politica Scientifica e Tecnologica (CPST).
Sulla base delle attività della Task Force, nel 2001
l’OCSE pubblica Biological Resource Centres: Underpinning the Future of Life Sciences and Biotechnology 2,
documento nel quale vengono definiti i Centri di Risorse Biologiche. La definizione è molto ampia, comprende collezioni di microrganismi, cellule vegetali, fino alle
biobanche di campioni umani:
“Biological resource centres are an essential part of the
infrastructure underpinning biotechnology. They consist of service providers and repositories of the living
cells, genomes of organisms, and information relating
to heredity and the functions of biological systems.
BRCs contain collections of culturable organisms (e.g.
micro-organisms, plant, animal and human cells), replicable parts of these (e.g. genomes, plasmids, viruses,
cDNAs), viable but not yet culturable organisms cells
and tissues, as well as data bases containing molecular, physiological and structural information relevant
to these collections and related bioinformatics. BRC
must meet the high standards of quality and expertise
demanded by the international community of scientists
and industry for the delivery of biological information
and materials. They must provide access to biological
resources on which R&D in the life sciences and the
advancement of biotechnology depends”.
Le Linee Guida OCSE e il Global BRC Network
I lavori della Task Force si concludono nel dicembre
2006, con il mandato dei Ministri della Ricerca Scientifica degli Stati membri di produrre gli standard di riferimento per i BRC e di porre le basi per la realizzazione
del Global BRC Network. A conclusione dei lavori, sono state recentemente pubblicate le OECD Best Practice
Guidelines for Biological Resource Centres 3. Un primo
workshop sul tema: “The Global Biological Resource
Centres Network: networking the networks” si è svolto
nel dicembre 2007 a Parigi.
Le Linee Guida OCSE sono rapidamente diventate
uno standard internazionalmente riconosciuto per
quanto riguarda l’organizzazione generale dei Centri
di Risorse Biologiche nel campo biomedico, le Linee
Guida specifiche prodotte da altre organizzazioni internazionali ed europee vi fanno riferimento, e molte
istituzioni europee (tra cui il governo italiano) hanno
intrapreso iniziative per il riconoscimento e la certificazione delle biobanche, sulla base dei criteri definiti
dall’OCSE.
B. PARODI, M. TRUINI
ALTRE INIZIATIVE INTERNAZIONALI
Nella Tabella I sono elencati alcuni tra i più importanti
progetti internazionali ed europei di biobanking – reti di
biobanche, standard tecnici e organizzativi, Linee Guida, buone pratiche – e i link per accedere ai documenti.
Tra le iniziative internazionali tre, di cui una di interesse
generale e due di carattere oncologico, sono analizzate
più in dettaglio in questo paragrafo: ISBER, OBBR e
IARC.
ISBER (International Society for Biological and Environmental Repositories)
ISBER è un forum internazionale, nato dalla American Society for Investigative Pathology (ASIP), di
cui fanno parte organismi istituzionali, istituzioni di
ricerca pubbliche e private, produttori di attrezzature e
materiali, e si occupa degli aspetti tecnici, legali, etici
e gestionali dei repositories di campioni biologici.
Organizza corsi e convegni su argomenti quali l’assicurazione di qualità, il controllo qualità, le normative,
gli aspetti di protezione e confidenzialità dei dati, e
fornisce informazioni su prodotti e competenze per il
biobanking. Si pone l’obiettivo di disseminare l’informazione sulle questioni organizzative dei repositories
e di svolgere una funzione educativa attraverso lo sviluppo di Linee Guida 4.
OBBR (Office of Biorepositories and Biospecimen Research)
Il National Cancer Institute istituisce l’Office of Biorepositories and Biospecimen Research (OBBR) nel
2005, con l’obiettivo di guidare, coordinare e sviluppare le competenze e le risorse in termini di biobanking.
“Missione dell’OBBR è garantire che i campioni biologici messi a disposizione per la ricerca sul cancro siano
della migliore qualità”.
Nel 2006, l’OBBR dà inizio al Biospecimen Research
Network (BRN), con l’obiettivo di sponsorizzare, organizzare e partecipare a studi per verificare gli effetti
della variabilità dei campioni sui risultati di studi di
genomica e proteomica finalizzati alla diagnostica e alla
ricerca oncologica. L’obiettivo di BRN è contribuire
allo sviluppo delle buone pratiche basate sull’evidenza
per la raccolta, la processazione, lo stoccaggio e l’analisi dei campioni, partendo dalle NCI Best Practices
for Biospecimen Resources 5, attraverso la definizione
delle variabili più significative nella raccolta di tessuti,
sangue e fluidi corporei, e lo sviluppo di indicatori di
qualità dei campioni per specifiche piattaforme analitiche. Tra le attività previste, lo sviluppo del Biospecimen
Research Database.
IARC (International Agency for Research on Cancer)
Dovrebbe essere imminente la pubblicazione della versione definitiva del documento: “International
Network of Biological Resource Centres For Cancer
Research: Recommendations on Common Minimal
Technical Standards”, sviluppato dallo IARC in collaborazione con la rete dei Direttori di Centri di Ricerca
BIOBANCHE: STATO DELL’ARTE INTERNAZIONALE E NAZIONALE
57
Tab. I. Reti di biobanche e link a Linee Guida internazionali.
CABIG Cancer Biomedical Informatics Grid - Tissue Banks
and Pathology Tools (TBPT) Workspace
https://cabig.nci.nih.gov/workspaces/TBPT
CABRI Common Access to Biological Resources and
Information
http://www.cabri.org
CHTN Cooperative Human Tissue Network
http://www-chtn.ims.nci.nih.gov/
ECCO European Culture Collections’ Organisation
http://www.eccosite.org/
ECVAM European Centre for the Validation of Alternative
Methods
Guidance on Good Cell Culture Practice.
http://www.springerlink.com/content/m527h07552756043/
EORTC European Organisation for Research and Treatment
of Cancer
http://www.eortc.be/Services/Doc/policies/POL015.pdf
EPIC European Prospective Investigation on CancerBio-bank and biological samples
http://www.iarc.fr/epic/Sup-default.html
EuroBioBank
http://www.eurobiobank.eu/it/information/info_institut.htm
EuroGenBank
http://www.nature.com/ejhg/journal/v11/n6/abs/5201007a.
html
European Biobanks
http://www.biobanks.eu/
IARC International Agency for Research on CancerInternational Network of Biological Resource Centres
For Cancer Research: Recommendations on Common
Minimal Technical Standards (draft)
http://www.iarc.fr/
ISBER International Society for Biological and
Environmental Repositories - Best Practices for
Repositories I: Collection, Storage, and Retrieval of Human
Biological Materials for Research)
http://www.isber.org/ibc.html
MRC Medical Research Council, UK
Human tissue and biological samples for use in research.
Operational and ethical guidelines
http://www.mrc.ac.uk/Utilities/Documentrecord/index.htm?d
= MRC002420
NCI National Cancer Institute, USA
National Cancer Institute Best Practices for Biospecimen
Respources. June 2007
http://biospecimens.cancer.gov/global/pdfs/NCI_Best_Practices_060507.pdf
OBBR Office of Biorepositories and Biospecimen Research,
NCI, USA
http://biospecimens.cancer.gov/index.asp
OECD International
OECD Best Practice Guidelines for Biological Resource
Centres
http://www.oecd.org/document/50/0,3343,en_2649_201185_
1911986_1_1_1_1,00.html
P3G Public Population Project in Genomics
http://www.p3gconsortium.org/
TUBAFROST - European Human Frozen Tumor Tissue Bank
http://www.tubafrost.org
sul Cancro di tutto il mondo. L’iniziativa si propone di
fornire uno strumento utile per lo sviluppo e il coordinamento dei Centri di Risorse Biologiche nelle diverse
regioni geografiche. I CRB sono definiti come “infrastrutture essenziali per rendere possibile la descrizione
delle patologie oncologiche basata su criteri molecolari, elemento chiave per l’epidemiologia descrittiva del
cancro, la comprensione della cancerogenesi, la messa
a punto di strategie preventive”. I CRB hanno un ruolo
centrale come collegamento tra la pratica clinica, i
registri dei tumori e la ricerca sperimentale. Obiettivo
primario dell’iniziativa è la promozione di standard
condivisi, accettabili e applicabili in Paesi con am-
bienti culturali, sociali ed economici diversi. È prevista
anche la costruzione di un database con informazioni
utili per i CRB.
La realtà europea
TUBAFROST
Nato come progetto europeo, è oggi un consorzio di
istituzioni europee impegnate nella ricerca sul cancro;
l’iniziativa è sponsorizzata dall’Organizzazione Europea dei Centri di Ricerca sul Cancro (OECI). Centro
B. PARODI, M. TRUINI
58
Tab. II. Iniziative nazionali.
Telethon - Rete di biobanche per le malattie genetiche
http://www.telethon.it/ricerca/servizi.asp
Società Italiana di Genetica Umana e Telethon - Biobanche http://www.telethon.it/ricerca/pdf/Revisori/Biobanche.pdf
genetiche Linee guida
Comitato Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie
Linee guida per l’istituzione e l’accreditamento
delle biobanche
http://www.governo.it/biotecnologie/documenti/7.biobanche.pdf
http://www.governo.it/biotecnologie/documenti/8.AllegatiBiobanche.pdf
Alleanza contro il cancro - Rete italiana delle banche di
tessuti per la ricerca sul cancro
http://www.e-oncology.it/index.asp
di coordinamento europeo di diverse biobanche di
campioni di tessuto, promuove lo scambio di campioni
di tessuto, e ha sviluppato Linee Guida specifiche e
protocolli condivisi (disponibili sul sito) per la raccolta,
la processazione, la conservazione e la distribuzione dei
campioni. Offre anche la possibilità di analizzare online immagini ad alta definizione dei campioni, con la
tecnologia del “microscopio virtuale”.
EUROBIOBANK
EuroBioBank è l’unico network dedicato alla ricerca
sulle malattie rare in Europa, e fornisce DNA, cellule e
campioni di tessuto umani quale servizio alla comunità
scientifica che conduce ricerche nell’ambito di queste
malattie. Le malattie rare sono in genere molto gravi
ed è pressante la necessità di trattamenti e cure migliori
per i pazienti. Creando una massa critica di collezioni
di materiali biologici e facilitandone lo scambio, il
network EuroBioBank aiuta ad accelerare l’avanzamento della ricerca nell’ambito di queste malattie. I campioni sono distribuiti solamente per progetti di ricerca
selezionati. Comprende 145 collezioni di cellule, 544
di DNA e 282 di tessuti, e un totale di circa 170.000
campioni è disponibile attraverso il catalogo on-line.
Il network è attualmente composto da 15 membri di 7
nazioni europee (Francia, Germania, Ungheria, Italia,
Malta, Slovenia e Spagna).
IL SETTIMO PROGRAMMA QUADRO: LE INFRASTRUTTURE
EUROPEE PER LA RICERCA
EUROPEAN BIOBANKING AND BIOMOLECULAR RESOURCES
RESEARCH INFRASTRUCTURE (BBMRI)
Motivazioni del progetto e principi alla base della nuova infrastruttura
Le biobanche, istituzioni che raccolgono e conservano
sangue, DNA, tessuti, cellule e dati, sono particolarmente numerose in Europa, e costituiscono un patrimonio di grande rilevanza scientifica ed economica. Le
biobanche, le risorse biomolecolari e gli strumenti di
analisi molecolare sono infatti uno strumento essenziale
per la ricerca sulla funzione genica, sui geni associati a
malattie, sulle interazioni gene-ambiente, sui geni target
per la drug discovery, sui biomarcatori per le terapie
individualizzate.
Queste istituzioni nazionali, pur se di grande valore
e tradizione, soffrono della frammentazione della
ricerca europea in quest’ambito, della presenza di
regole di accesso diverse, e soprattutto della mancanza di standard comuni di riferimento. Questo spesso
impedisce di utilizzare nello stesso studio campioni
provenienti da diverse biobanche, elemento indispensabile per raggiungere una adeguata significatività
statistica e per affrontare lo studio delle malattie rare.
La conseguenza è la duplicazione di progetti simili, lo
spreco di energie e di risorse, la difficoltà di mettere
a punto una politica di finanziamenti a lungo termine
e di ampio respiro. È concreto quindi il rischio che
la commercializzazione dei risultati dell’analisi di
queste risorse avvenga fuori dall’Europa. La capacità
di sviluppare reti di biobanche è indispensabile anche
per disegnare studi strutturati come trials clinici di
fase II e III, per la convalida e il trasferimento dei
biomarcatori alla terapia.
La costruzione di una infrastruttura europea che raccolga e coordini le biobanche europee permetterà di sviluppare il potenziale di queste risorse e di facilitare alle
istituzioni accademiche ed industriali europee l’accesso
ai materiali ed alle informazioni, grazie alla rilevazione
e catalogazione delle risorse esistenti, alla definizione
di regole di accesso chiare e condivise, alla promozione degli scambi transnazionali di materiali biologici e
dati, allo sviluppo coordinato di risorse e tecnologie, al
superamento della frammentazione e allo sviluppo di
strumenti di finanziamento.
I principi alla base della nuova infrastruttura sono
l’eccellenza scientifica e la rilevanza europea delle
istituzioni partecipanti, la prospettiva a lungo termine
dei progetti di biobanking, la trasparenza delle finalità,
un’organizzazione efficiente e flessibile, la valorizzazione delle risorse esistenti in termini di strutture e
competenze.
Le problematiche più rilevanti che l’infrastruttura
dovrà affrontare riguardano la standardizzazione dei
campioni e dell’informazione, le regole di accesso ai
materiali, le questioni etiche e legali, la sostenibilità a
lungo termine.
BIOBANCHE: STATO DELL’ARTE INTERNAZIONALE E NAZIONALE
Descrizione della nuova infrastruttura, obiettivi e attività previste nella fase preparatoria
L’infrastruttura europea BBMRI si pone l’obiettivo
di valorizzare ed incrementare l’eccellenza scientifica
della ricerca biomedica europea, e di migliorare ed
espandere la competitività della ricerca e dell’industria
biotecnologia nel contesto globale, attraendo investimenti da parte di industrie farmaceutiche e istituzioni di
ricerca extraeuropee.
Faranno parte di BBMRI:
• biobanche di diverse tipologie (collezioni di DNA,
tessuti, cellule, sangue e fluidi biologici, corredate di
dati clinici, ambientali, di stile di vita e follow-up),
i. coorti di popolazione (anche prospettive e di gemelli),
ii. coorti di casi clinici/controlli, anche specifiche
per patologia,
iii. coorti di popolazioni isolate;
• risorse biomolecolari (collezioni di anticorpi, cloni
ORF, libraries di siRNA, proteine, linee cellulari
ecc.).
BBMRI si propone di fornire alla comunità scientifica e
industriale europea:
• tecnologie abilitanti e piattaforme di analisi highthroughput, e l’integrazione di siti specializzati
nello sviluppo di strumenti molecolari per decifrare
le funzioni di geni, proteine e metaboliti e le loro
interazioni;
• standard di riferimento e Linee Guida per collezione,
conservazione, caratterizzazione e controllo di qualità dei campioni;
• un’infrastruttura per la raccolta dei dati e per il biocomputing;
• una piattaforma per l’analisi e l’armonizzazione dei
diversi contesti europei riguardo agli aspetti etici,
legali e sociali del biobanking;
• soluzioni per la gestione ed il finanziamento dell’infrastruttura:
– contratti che definiscano le interazioni tra i membri, e i termini e le condizioni dell’appartenenza
a BBMRI;
– contratti negoziati tra BBMRI e i suoi membri
e organizzazioni finanziatrici, per rafforzare il
finanziamento a lungo termine;
– accordi per l’accesso ai campioni e ai dati, e politiche di data-sharing;
– una struttura legale appropriata.
Molte biobanche europee hanno espresso interesse per
BBMRI e contribuiranno al progetto; la fase preparatoria trarrà vantaggio dal lavoro svolto, dai risultati e
dal consenso internazionale già raggiunti nell’ambito
di iniziative e progetti europei e internazionali in corso
o conclusi (progetti finanziati nell’ambito di FP5, FP6,
FP7, consorzio P3G, WHO, iniziativa OCSE sui BRC,
Linee Guida ISBER).
Organizzazione
La fase preparatoria di BBMRI è organizzata su tre
livelli: operativo (hubs), esecutivo (Executive Mana-
59
gement), strategico (Governance Council, Advisory
Board, Stakeholders Forum).
Componenti chiave dell’infrastruttura sono le grandi collezioni di campioni biologici delle diverse (sotto)popolazioni
europee, che dovrebbero essere costantemente arricchite
dai dati sempre aggiornati sullo stato di salute, gli stili di
vita e l’esposizione ambientale dei donatori. Solo una rete
federata di centri in tutti gli Stati Membri 6 può garantire
questo risultato, e di conseguenza, BBMRI dovrebbe
essere organizzato in una rete distribuita di centri di coordinamento: hubs, che coordinano le attività dei diversi
domini, come raccolta, scambio e analisi di campioni e
informazioni. Le biobanche di popolazione e di patologia,
le risorse biomolecolari e i centri tecnologici membri di
BBMRI sono associati al centro di coordinamento per il
loro settore di attività. Le istituzioni pubbliche e private
(università, centri di ricerca, ospedali, aziende biotecnologiche) che forniscono campioni biologici, dati, tecnologie
e servizi possono essere associate come associated partner
ai membri BBMRI.
Questa struttura garantisce una grande flessibilità, in
quanto nuovi membri e partner possono associarsi alla rete in qualunque momento, e la rete può adattarsi alle esigenze emergenti della ricerca biomedica. L’infrastruttura
telematica, che utilizza un’architettura database federata
e una tecnologia “grid computing”, integrerà la rete complessa di hubs, membri e partner in un’unica infrastruttura
virtuale 6. Ogni hub sarà coordinato e diretto da un Executive Management, coadiuvato da un Governance Council
e da un Advisory Board, e riceverà i contributi dello
Stakeholders Forum, per garantire la chiara definizione
delle responsabilità e processi decisionali trasparenti.
La durata della fase preparatoria dell’infrastruttura
europea è stimata in quattro anni, al termine dei quali
si passerà alla fase successiva, di costruzione dell’infrastruttura europea
IL PROGETTO ASSIST BIOBANK
Il progetto ASSIST-Biobanks (Advice for Scientists/
Stakeholders on Setting-up and Integrating STandardized Biobanks) si propone, in stretta collaborazione
con BBMRI, di contribuire a migliorare la qualità delle
singole biobanche e di promuoverne l’armonizzazione,
attraverso:
a) l’integrazione e il perfezionamento delle Linee
Guida e buone pratiche già esistenti nel campo del
biobanking;
b) l’identificazione dei punti deboli e delle carenze nelle Linee Guida;
c) progetti di ricerca per indicare soluzioni a queste
carenze;
d) un pannello di norme, standard e Linee Guida condivise e validate, nella forma di un biobanking manual
liberamente e facilmente accessibile sul web.
Questi obiettivi saranno più facilmente perseguiti creando le condizioni per facilitare ed incoraggiare la collaborazione tra le biobanche e la realizzazione di una
rete europea, aperta alla collaborazione con le realtà
internazionali.
B. PARODI, M. TRUINI
60
Il progetto vede la partecipazione di molte istituzioni
europee (e internazionali) leader nel campo del biobanking, quali lo IARC di Lione, l’Estonian Genome
Project, la deCODE genetics islandese, l’Erasmus
University Medical Center (NL), il Public Population
Project in Genomics (CA). Molti partners hanno un ruolo rilevante anche in altri progetti complementari ad Assist, quali P3G, PHOEBE, OCSE e Marble Arch Think
Tank. È molto importante che questo progetto parta al
più presto, per interagire con lo scenario prospettato
dalla Road Map ESFRI (European Strategy Forum on
Research Infrastructures), secondo il quale nei prossimi
tre-quattro anni gli stati europei investiranno in modo
rilevante in infrastrutture per il biobanking.
Le iniziative italiane
La rete di biobanche Telethon, la Società Italiana di Genetica Umana e le Linee guida per le Biobanche genetiche
La Fondazione Telethon finanzia da molti anni un gruppo di
biobanche finalizzate alla ricerca sulle malattie genetiche.
Attualmente fanno parte della rete Telethon 7 biobanche di
DNA, cellule e tessuti da pazienti affetti da malattie neuromuscolari, malattie metaboliche, disturbi del movimento.
Per partecipare al network, le biobanche devono fornire
garanzie riguardo alla gestione dei campioni e al rispetto
dei diritti dei pazienti in termini di protezione dei dati, e
devono svolgere una funzione di servizio per la comunità
scientifica, fornendo i campioni a titolo gratuito sulla base
della valutazione del valore scientifico dei progetti.
Recentemente, al fine di portare un contributo alla regolamentazione delle biobanche in Italia, è stato istituito un
gruppo di lavoro, nell’ambito della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU) e della Fondazione Telethon, che
ha elaborato una proposta di Linee Guida per la creazione, il mantenimento e l’utilizzo di Biobanche Genetiche 7.
Il documento prende in esame la definizione di biobanca
genetica, le sue finalità, le procedure ed il trattamento dei
dati collegati al campione, il concetto di “proprietà”, l’utilizzo e la distribuzione dei campioni biologici, i benefici
che possono derivare per la comunità.
IL COMITATO NAZIONALE PER LE BIOTECNOLOGIE, LA
BIOSICUREZZA E LE SCIENZE DELLA VITA
Il Comitato Nazionale per la Biosicurezza, le Biotecnologie e le Scienze per la Vita (CNBBSV), avvalendosi degli
apporti scientifici, professionali ed istituzionali del suoi
Membri, è chiamato a supportare il Governo nell’adozione di indirizzi scientifici, economici e sociali su queste
materie ed a fornire, altresì, idonee Linee Guida per corrispondere alle indicazioni della Commissione Europea.
Nel 2006, il Comitato ha prodotto il documento “Linee guida per l’istituzione e l’accreditamento delle
biobanche”, con l’obiettivo di definire le tipologie
e i ruoli delle diverse biobanche umane e indicare,
sulla base di documenti nazionali e internazionali, le
modalità per la loro istituzione e accreditamento. Il
documento fornisce definizioni, principi, documentazione e propone un possibile modello organizzativo
nazionale per la certificazione e l’accreditamento
delle strutture che chiedono l’autorizzazione ad essere
riconosciute come Biobanche. È composto da 4 allegati che riportano in esteso specifici punti che sono
stati oggetto di lavoro della commissione. L’allegato
3, in particolare, affronta il tema delle biobanche dei
tessuti umani per la ricerca, con una panoramica sulle
normative europee ed internazionali, l’analisi del ruolo dell’anatomopatologo e degli archivi di anatomia
patologica, le problematiche etiche e legali legate
all’uso dei tessuti per ricerca.
LA RETE DI ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
Alleanza contro il cancro è un’associazione senza scopo
di lucro istituita nel 2002 per volontà del Ministero della
Salute. Lo scopo dell’Associazione è realizzare e gestire
una rete di informazione e collaborazione tra gli Istituti di
Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) di diritto
pubblico e privato ad indirizzo e/o interesse oncologico.
Nell’ambito del “Programma straordinario oncologico a
carattere nazionale per l’anno 2006” è prevista l’integrazione delle attività di ricerca attraverso la costruzione di
strutture e reti di collaborazione interistituzionali. Tra queste, la “Rete italiana delle banche di tessuti per la ricerca
sul cancro” vuole rispondere a questa necessità mediante la
creazione di una rete che favorisca la standardizzazione di
tutti i procedimenti riguardanti i campioni che possano minimizzare la variabilità delle manipolazioni associate agli
stessi. L’obiettivo principale di questo progetto è la formazione, mediante l’identificazione delle risorse disponibili,
delle metodologie di lavoro e degli investimenti necessari,
di un network italiano delle biobanche per l’oncologia, da
collegare con l’infrastruttura virtuale delle biobanche europee in fase di costruzione (BBMRI).
Bibliografia
5
1
2
3
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Research: Recommendations on Common Minimal Technical
Standards. IARC (draft 25/7/2006).
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Best_Practices_060507.pdf
Litton JE, Muilu J, Peltonen L. The Federated Database – Basis
for biobank-base post-genome studies, integrating phenome and
genome data from 600 000 twin pairs in Europe. Eur J Human
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5/6.2003.
PATHOLOGICA 2008;100:61-66
Biobanks: state of the art in Italy, Europe and the US
B. PARODI, M. TRUINI*
S.S. Banca Biologica e Cell Factory, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova; * S.C. Anatomia e Citoistologia
Patologica, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova
Key words
Biobank • Biological resource centre • Research infrastructure • Good practice • Tissue samples
Introduction
The progresses made by genomic and biomedical research, together with the availability of innovative technologies, has permitted the differentiation of multifactorial diseases using more precise diagnostic methods.
Such conditions are indispensable for the development
of personalised medicine and can render treatments
more effective, reduce adverse effects, optimise the
design of clinical protocols and improve preventive
strategies. In order to clarify the aetiology of complex
disease, large sample collections of biological materials are needed, along with epidemiological, clinical,
biological and molecular data in patients affected with
disease together with healthy control subjects.
Normal tissue samples, in particular, are a precious resource for clinical and experimental research in oncology: with the advent of new technologies to evaluate
the human genome and decipher complex networks of
interactions between biomolecules and the functional
consequences of such alterations, the study of human
tissue samples is critical is discovering new mechanisms of cancerogenesis, progression and treatment resistance. The collection and analysis of biological samples is a necessary and routine process for diagnosis,
and the close interaction of Pathology Departments in
centres that collect biological material is essential for
the correct use of conserved samples. In the near future
it is likely that the evaluation of different molecular
patterns will become essential not only for diagnosis,
but also for follow-up; the development of Centres of
Biological Resources will become an integral part of
medical practise 1.
The development of centres for the collection of tissue
samples forms the basis of three innovative sectors of
biomedical science: molecular and genetic epidemiology (evaluating the genetic and environmental basis of
cancer in the general population and cancer-affected
families); molecular pathology (development of procedures for molecular classification and diagnosis in
oncology); and pharmacogenetics (which can predict
the response of individual patients to treatment).
At the European and international level, there are various initiatives that have the objective of organising the
collection of tissue samples and associated biological
materials, accompanied by relevant clinical data. In this
way, a high level of biological material can be obtained
for diagnosis, therapy and research. In addition, the high
level of international cooperation allows the possibility
to obtain large panels of homogenous material even for
rare pathologies.
The present manuscript will provide a panorama of the
major national and initiatives in terms of networking
of biobanks and shared standards for quality. Several
projects are briefly described (Tabs. I and II), and provide a web link if more information is desired; the initiatives of the OECD and the BBMRI project on the 7th
EU framework are described in more detail.
The international scenario
THE OECD INITIATIVE
Task Force for Biological Resource Centres (BRC)
The OECD (Organization for Economic Co-operation
and Development) organised the Biological Resource
Centres Network, the scientific and economic relevance
of which is well known. In 1999, after being prompting by a Japanese delegation, the OECD instituted a
task force (Task Force on Biological Resource Centres
– BRCs) in a workshop in Tokyo with the objective of
adding value to existing structures and creating national
BRCs. It also had the aim to develop an accredited system of BRCs based on international criteria, promote inCorrespondence
Barbara Parodi, Banca Biologica e Cell Factory, IST - Istituto
Nazionale per la Ricerca sul Cancro, l.go R. Benzi 10, 16132
Genova, Italy - Tel. +39 010 5737474 - Fax +39 010 5737293
- E-mail: [email protected]
62
ternational collaboration between BRCs, define shared
standards to harmonise functioning of the BRCs and establish a global network of BRCs. The task force formed
part of the Global Forum on Knowledge Economy and
reported to the Working Party Biotechnology (WPB) of
the Committee for Scientific and Technological Policy
(CSTP).
On the basis of the activities of the task force, in 2001
OECD published Biological Resource Centres: Underpinning the Future of Life Sciences and Biotechnology 2,
a document that defined the Biological Resource Centres.
The definition was quite liberal, and included collections
of microorganisms, plant cells and, of course, human tissue samples:
“Biological resource centres are an essential part of
the infrastructure underpinning biotechnology. They
consist of service providers and repositories of the living cells, genomes of organisms, and information relating to heredity and the functions of biological systems.
BRCs contain collections of culturable organisms (e.g.
micro-organisms, plant, animal and human cells), replicable parts of these (e.g. genomes, plasmids, viruses,
cDNAs), viable but not yet culturable organisms cells
and tissues, as well as data bases containing molecular, physiological and structural information relevant
to these collections and related bioinformatics. BRC
must meet the high standards of quality and expertise
demanded by the international community of scientists
and industry for the delivery of biological information
and materials. They must provide access to biological
resources on which R&D in the life sciences and the
advancement of biotechnology depends”.
Guidelines of the OECD and the Global BRC Network
The Task Force concluded its work in December
2006, with a mandate from the Ministers of Scientific
Research from member states to produce a reference
standard for BRCs, and to form the basis for the realisation of a Global BRC Network. The end result was
recently published as OECD Best Practice Guidelines
for Biological Resource Centres 3. The first workshop
in the subject was also recently held in December 2007
in Paris, entitled: “The Global Biological Resource Centres Network: networking the networks”.
The OECD guidelines have rapidly become an internationally recognised standard for the general organisation
of BRCs in the biomedical field, and other guidelines
CSE refer to these. Many European countries (including
Italy) have taken initiatives for the recognition and certification of biobanks on the basis of the criteria defined
by the OECD.
OTHER INTERNATIONAL INITIATIVES
Table I shows the most important international and
European biobanking projects, which include networks
of biobanks, technical and organisational standards,
guidelines and good practises. Among the various international initiatives, three will be discussed further.
Two have a general biobanking interest, and the other
B. PARODI, M. TRUINI
focuses on collection of oncological samples: ISBER,
OBBR and IARC.
ISBER (International Society for Biological and Environmental Repositories)
ISBER is an international forum founded by the American Society for Investigative Pathology (ASIP). Various
institutions form this society, including public and private research centres and equipment manufacturers, and
the ISBER is involved in the technical, legal, ethical and
organisational aspects of biological repositories. The
ISBER organises courses and meeting about quality and
quality control, normatives, protection and confidentiality of data, and provides information on products and
protocols for biobanking. The organisation has the major objective of spreading information on organisational
issues of repositories and carries out education through
the development of guidelines 4.
OBBR (Office of Biorepositories and Biospecimen Research)
The National Cancer Institute instituted the Office of
Biorepositories and Biospecimen Research (OBBR) in
2005 with the objective of guiding, coordinating and developing biobanking resources. The declared mission of
the OBBR is “to ensure that human specimens available
for cancer research are of the highest quality”.
In 2006, the OBBR initiated the Biospecimen Research
Network (BRN) with the objective of sponsoring, organising and participating in studies to determine the
effects of sample variability on the results of genetic
and proteomic studies on research and diagnosis in oncology. The objective of the BRN is to contribute to
the development of good, evidence-based practises for
collection, processing, storage and analysis of biological samples. The NCI Best Practices for Biospecimen
Resources 5 defines variables that significantly influence tissue, blood and body fluid collection and the
development of indicators for quality control of samples
using specific analytical platforms. Development of a
Biospecimen Research Database is also foreseen.
IARC (International Agency for Research on Cancer)
Publication of the definitive version of the “International Network of Biological Resource Centres For
Cancer Research: Recommendations on Common Minimal Technical Standards”, developed by the IARC in
collaboration with the network of directors of cancer
research centres worldwide is imminent. The IARC
will to provide useful tools for the development and
coordination of BRCs in various geographic regions.
BRCs are defined as essential infrastructures that render
the description of tumours possible using molecular
criteria wherever possible; this is a key element in an
accurate epidemiological description of cancer, better
understanding of its pathogenesis and implementation
of preventive strategies. BRCs have a central role in
integrating clinical practise, tumour registries and experimental research. The primary objective of the IARC
BIOBANKS: STATE OF THE ART IN ITALY, EUROPE AND THE US
63
Tab. I. Biobanking networks and web site links for international guidelines.
CABIG Cancer Biomedical Informatics Grid - Tissue Banks and https://cabig.nci.nih.gov/workspaces/TBPT
Pathology Tools (TBPT) Workspace
CABRI Common Access to Biological Resources and
Information
http://www.cabri.org
CHTN Cooperative Human Tissue Network
http://www-chtn.ims.nci.nih.gov/
ECCO European Culture Collections’ Organisation
http://www.eccosite.org/
ECVAM European Centre for the Validation of Alternative
Methods
Guidance on Good Cell Culture Practice.
http://www.springerlink.com/content/m527h07552756043/
EORTC European Organisation for Research and Treatment
of Cancer
http://www.eortc.be/Services/Doc/policies/POL015.pdf
EPIC European Prospective Investigation on CancerBio-bank and biological samples
http://www.iarc.fr/epic/Sup-default.html
EuroBioBank
http://www.eurobiobank.eu/it/information/info_institut.htm
EuroGenBank
http://www.nature.com/ejhg/journal/v11/n6/abs/5201007a.
html
European Biobanks
http://www.biobanks.eu/
IARC International Agency for Research on CancerInternational Network of Biological Resource Centres
For Cancer Research: Recommendations on Common
Minimal Technical Standards (draft)
http://www.iarc.fr/
ISBER International Society for Biological and
Environmental Repositories - Best Practices for
Repositories I: Collection, Storage, and Retrieval of Human
Biological Materials for Research)
http://www.isber.org/ibc.html
MRC Medical Research Council, UK
Human tissue and biological samples for use in research.
Operational and ethical guidelines
http://www.mrc.ac.uk/Utilities/Documentrecord/index.htm?d
= MRC002420
NCI National Cancer Institute, USA
National Cancer Institute Best Practices for Biospecimen
Respources. June 2007
http://biospecimens.cancer.gov/global/pdfs/NCI_Best_Practices_060507.pdf
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NCI, USA
http://biospecimens.cancer.gov/index.asp
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OECD Best Practice Guidelines for Biological Resource
Centres
http://www.oecd.org/document/50/0,3343,en_2649_201185_
1911986_1_1_1_1,00.html
P3G Public Population Project in Genomics
http://www.p3gconsortium.org/
TUBAFROST - European Human Frozen Tumor Tissue Bank
http://www.tubafrost.org
is to promote shared standards that are both acceptable
and applicable in countries with different cultures and
diverse economic and social situations. The IARC will
implement a database containing information that is
needed for BRCs.
The European reality
TUBAFROST
This European initiative is now a consortium of institutions involved in cancer research; this project is
sponsored by the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC). TuBaFrost
coordinates several European biobanks, promotes the
exchange of tissue samples and has developed specific
guidelines and protocols that have been made available
on-line for the collection, processing, conservation and
distribution of samples. It also offers the possibility of
virtual microscopy using high-resolution images available on-line.
EUROBIOBANK
EuroBioBank is the only network dedicated to rare genetic diseases in Europe, and provides DNA, cells and
B. PARODI, M. TRUINI
64
Tab. II. Italian initiatives.
Telethon - Rete di biobanche per le malattie genetiche
http://www.telethon.it/ricerca/servizi.asp
Società Italiana di Genetica Umana e Telethon - Biobanche http://www.telethon.it/ricerca/pdf/Revisori/Biobanche.pdf
genetiche Linee guida
Comitato Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie
Linee guida per l’istituzione e l’accreditamento delle http://www.governo.it/biotecnologie/documenti/7.biobanche.pdf
biobanche
http://www.governo.it/biotecnologie/documenti/8.AllegatiBiobanche.pdf
Alleanza contro il cancro - Rete italiana delle banche
di tessuti per la ricerca sul cancro
http://www.e-oncology.it/index.asp
human tissue samples as a service to the scientific community for research purposes. These rare diseases are in
general very severe, and adequate therapies are urgently
needed. By creating a critical mass of biological materials and facilitating their exchange, EuroBioBank helps
advance research on these diseases. Biological samples
are distributed only for selected research projects. Their
archives include 145 cell collections, 544 DNA collections and 282 tissue collections for a total of 170,000
samples; a catalogue is available on-line. The present
network is composed of 15 members from 7 European
countries (France, Germany, Hungary, Italy, Malta,
Slovenia and Spain).
THE 7TH EUROPEAN FRAMEWORK PROGRAM: EUROPEAN
INFRASTRUCTURES FOR RESEARCH
European BioBanking and BioMolecular Resources
Research Infrastructure (BBMRI)
Incentives of the project and basis for the formation of
a new infrastructure
In Europe there are many biobanks and institutions that
collect tissues and blood, cells and pathological/clinical data, and constitute a substantial patrimony of significant scientific and economic relevance. Biobanks,
biomolecular resources and analytical instruments for
molecular analyses are in fact all essential tools for
research on gene function, disease-associated genes and
interactions between genes and the environment, in addition to new targets for drug discovery, biomarkers and
individualised therapies.
These national institutions, even if they have enormous
value and tradition, are fragmented on a European scale
by the presence of different regulations for their access,
and especially regarding the lack of common reference
standards. This often impedes the use of samples in the
same study that originate from different biobanks, which
is a fundamental aspect for the study of rare diseases. The
overall consequence is the duplication of similar projects,
and waste of economic resources and time. There is thus
a concrete risk that commercialisation of research results
may occur outside of Europe. The capacity to develop
networks of biobanks is also indispensible when consid-
ering design of phase II and II clinical trials for the validation and transfer of biomarkers to the clinic.
The creation of a European infrastructure that collects and
coordinates European biobanks will permit the development of the full potential of these resources and facilitate
access to biomaterials and data for both academic and private institutions. It can achieve this through cataloguing
existing resources, defining clear rules for shared access
to materials, promoting exchange of biological materials
and data, and coordinating the development of biological
resources, technologies and funding.
Scientific excellence forms the basis of this new infrastructure together with the importance of participating
European institutions. In this regard there are long-term
possibilities for biobanking with the establishment of
clear goals, efficient and flexible organisation. Together
this allows for greater valorisation of existing resources
in terms of structures and professional assets.
The most relevant problems that the infrastructure must
overcome concern standardisation of sample collection,
rules governing access to biomaterials, legal and ethical
matters and long-term sustainability.
Description of a new infrastructure, objectives and
activities in the preliminary phase
The European infrastructure BBMRI has the objective
of valorising and increasing the scientific excellence
of European biomedical research, and improving and
expanding competition in biotechnological research
and industry in a global context. This can be achieved
through greater investments by pharmaceutical industry
and extra-European research institutions.
The BBMRI will be composed of the following:
• different types of biobanks (collections of DNA,
tissues, cells, blood and biological fluids, associated
with clinicopathological and environmental data,
and follow-up),
i. population cohorts (prospective and twin samples),
ii. cohorts of clinical cases/control subjects for specific pathologies,
iii. cohorts of isolated populations;
• bimolecular resources (collections of antibodies,
clones, siRNA libraries, proteins, cell lines, etc.).
BIOBANKS: STATE OF THE ART IN ITALY, EUROPE AND THE US
BBMRI has proposed furnishing the scientific and industrial communities in Europe with the following:
• technologies and high-throughput analysis platforms,
and integration of specialised sites in the development of molecular tools to decipher the function of
genes, proteins and metabolites, and how these may
interact;
• reference standards and guidelines for the collections, conservation, characterisation and quality control of samples;
• an infrastructure for the collection of data and biocomputing;
• a platform for the analysis of harmonisation of different aspects of biobanking in Europe such as those
related to ethical, legal and social issues;
• solutions for the management and financing of the
infrastructure:
– contracts that define the interactions between
members, and the terms and conditions of being
a member of the BBMRI,
– negotiable contracts between BBMRI, its members and financial organisations to reinforce
long-term funding,
– agreements for access to biomaterials and data,
and the policies for data-sharing,
– an appropriate legal structure.
Many European biobanks have expressed interest in the
BBMRI and will contribute to the project; the initial
phase will take advantage of previous work, from results and international consensus already in place on a
European and global level (projects financed within the
framework of FP5, FP6, FP7, the P3G, WHO, OECD
regarding the BRC, guidelines of the ISBER).
Organization
The initial phase of the BBMRI is organised in three
levels: operative hubs, executive management and strategic (Governance Council, Advisory Board, Stakeholders Forum).
Key components of the infrastructure are the large
collections of biological samples spread throughout
Europe. These collections must be constantly enriched
and updated in terms of clinical data, lifestyle, health
status and environmental exposition of donors. Only a
network of members in EU countries can provide such
an ambitious result 6, and consequently, the BBMRI
must be organised in a distribution network of coordination centres. These hubs can coordinate diverse
activities such as collection, exchange and analysis
of samples and data. Biobanks of populations and
pathologies, biomolecular resources and members of
the BBMRI are associated with hubs for their specific
activities. Public and private institutions (universities,
research centres, hospitals, biotechnology companies)
that furnish biological samples, data, technologies and
services are considered as an associated partner to
members of the BBMRI.
The BBMRI can guarantee significant flexibility as new
members can join the network at any time, and the net-
65
work can adapt itself to emerging needs of biomedical
research. A communications infrastructure, utilising a
European database and grid computing technology, will
integrate the complex network of hubs, members and
partners in a single virtual infrastructure 6. Each hub
will be coordinated and directed by Executive Management, helped by a Governance Council and an Advisory Board; the hub will receive contributions from the
Stakeholders Forum, which will guarantee clear definition of responsibilities and decisional processes.
This initial phase is expected to last 4 years, after which
the next phase can begin, i.e. the actual construction of
a European infrastructure.
THE ASSIST BIOBANK PROJECT
The ASSIST-Biobanks project (Advice for Scientists/
Stakeholders on Setting-up and Integrating STandardized Biobanks) is carried out in close collaboration with
the BBMRI. It will contribute to improving the quality
of individual biobanks and promote their harmonisation
through:
a) integration and improvement of guidelines and good
practises already in place;
b) identification of critical points and need for guidelines;
c) research projects that can address these issues;
d) a panel of normatives, standards and guidelines that
can be shared and validated, eventually forming a
biobanking manual that is freely and easily accessible via internet.
These objectives can be carried out by creating the right
conditions for facilitation, encouraging the collaboration between biobanks and the realisation of a European
network that is open to collaboration on an international
level.
The project will involve the participation of many European and extra-European institutions that are leaders
in biobanking, such as the IARC in Lyon, the Estonian
Genome Project, the Iceland deCODE genetics project,
Erasmus University Medical Center (NL) and the Public
Population Project in Genomics (CA). Many partners
have a relevant role in other complementary projects;
these include P3G, PHOEBE, OCSE and Marble Arch
Think Tank. It is of primary importance that projects are
initiated as soon as possible in order to interact with the
prospects foreseen by the ESFRI Road Map (European
Strategy Forum on Research Infrastructures), according
to which in the next 3-4 years various European states
will make significant investments in biobanking infrastructures.
Italian initiatives
TELETHON, THE SOCIETÀ ITALIANA DI GENETICA UMANA AND
GUIDELINES FOR GENETIC BIOBANKS
For many years, the Telethon foundation has financed
a group of biobanks that focused on research in genetic
B. PARODI, M. TRUINI
66
disease. At present, there are 7 biobanks in the network
that collect DNA, cells and tissues from patients affected
by neuromuscular and metabolic disease in addition to
movement disorders. In order to participate in the network, the biobanks must provide documentation about
sample handling and respect for the rights of patients in
terms of data protection, and must carry out a community
service by furnishing samples free of charge after evaluation of the scientific value of the proposed project.
Recently, with the goal of regulating biobanking activities in Italy, a workgroup has been instituted jointly
between the Società Italiana di Genetica Umana (SIGU)
and Telethon. This working group has proposed guidelines for the creation, maintenance and use of genetic
biobanks 7. The document considers the definition of
a genetic biobank, its final goals, procedures and management of data associated with samples, the concept
of ownership, utilisation and distribution of biological
samples and the benefits that such a biobank can provide
for the community.
COMITATO NAZIONALE PER LE BIOTECNOLOGIE, LA
BIOSICUREZZA E LE SCIENZE DELLA VITA
The Comitato Nazionale per la Biosicurezza, le Biotecnologie e le Scienze per la Vita (CNBBSV), taking
advantage of scientific, professional and institutional
progresses of its members, has been called upon to
provide governmental support for the adoption of scientific, economic and social normatives that involve
biomaterials, and will furnish appropriate guidelines for
correspondence with the European Commission.
In 2006, the committee produced a guideline for the
institution and certification of biobanks with the objective of defining the types of roles of different human
biobanks, and indicate, on the basis of Italian and
international documentation, the best means for their
References
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Research. Recommendations on Common Minimal Technical
Standards. IARC (draft 25/7/2006).
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Cell Preservation Technology 2005;3:5-48.
establishment. The document furnishes definitions,
principles and documentation, and proposes a possible
organisational model for the certification and accreditation of structures that request authorisation to function
as a biobank. The document is composed of 4 parts that
extensively address specific issues. The third part, in
particular, addresses the subject of biobanks of human
tissues for research purposes, with a panoramic view
on current European and extra-European normatives,
analysis of the role of the pathologist, archives of a pathology department and legal/ethical questions regarding the use of tissues for research.
ALLEANZA CONTRO IL CANCRO
Alleanza contro il cancro is non-profit organisation
founded in 2002 at the request of the Italian Health Ministry. The aim of the organisation is to create a network
of data and promote collaboration between primary care
institutions that also have a significant research sector.
Participation is open to public and private participants
with an interest in cancer.
In 2006 a special national program in oncology was
instituted that foresees the integration of research activities through the creation of structures and networks
between various institutions. Among these, the “Italian
Network of Tissue Banks for Cancer Research” has
attempted to respond to this necessity by creating a
network that favours the standardisation of all aspects
of sample preparation and conservation that can contribute to inter-sample variability. The major objective
of this project is the formation, through identification of
available resources, of methodologies and investments,
of an Italian network of biobanks for oncological research. This network will be integrated with the virtual
infrastructure of the European biobanks that is currently
under construction (BBMRI).
5
6
7
National Cancer Institute Best Practices for Biospecimen Resources. June 2007 http://biospecimens.cancer.gov/global/pdfs/
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Biobanche genetiche. Linee Guida. Inserto Analysis 2003;5/6.
PATHOLOGICA 2008;100:67-71
La ricerca medica nei tessuti umani e la bioetica:
il punto di vista del ricercatore
G. STANTA, A. CESCATO*, R. BARBAZZA*
Dipartimento di Scienze Cliniche, Morfologiche e Tecnologiche dell’Università di Trieste e International Centre
of Genetic Engineering and Biotechnology, Trieste; * Anatomia Patologica dell’Ospedale di Feltre
Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale • Ricerca medica • Bioetica
Perché la bioetica si occupa della ricerca
medica e cosa è cambiato oggi?
Che la bioetica debba occuparsi della ricerca sull’uomo
è una ovvietà: la sperimentazione sull’uomo non può
che essere un tema etico, che deve essere affrontato
in modo esauriente. La sensibilità etica, inoltre, come
la gran parte degli altri aspetti della società umana,
si modifica nel tempo. Molti fattori influiscono sulla
percezione etica, fra questi l’evoluzione dei costumi,
le diversità culturali, la ricerca stessa con le sue nuove
conoscenze e applicazioni. Oggigiorno questa percezione è condizionata e orientata in gran misura anche dalle
comunicazioni dei media.
L’atteggiamento etico nei confronti della ricerca medica ha subito un brusco cambiamento con i successi
raggiunti dalla genetica alla fine del secolo scorso. Ci
siamo resi conto che le analisi sul nostro corredo genetico potevano evidenziare una predisposizione per gravi
ed invalidanti malattie. Questa è certamente una bella
notizia, perché così si possono evitare rischi ambientali
e di comportamento che favorirebbero la comparsa di
malattie a cui siamo più suscettibili e si può attivare un
programma di diagnosi precoce. Contemporaneamente, però, la conoscenza di queste debolezze del nostro
organismo ci può creare situazioni di preoccupazione
e ansia, e magari non vogliamo nemmeno conoscerle.
Ci possono inoltre danneggiare, se queste informazioni
sono risapute a livello sociale (possibilità di discriminazione sociale e lavorativa, restrizioni assicurative, ecc.).
Questo danno non è solo a livello personale, ma, poiché
si tratta di caratteristiche genetiche trasmissibili ai discendenti, anche a livello familiare. Ci si è resi quindi
conto di come queste nuove ricerche, che coinvolgono il
nostro DNA, sono un punto di possibile e grave lesione
della nostra “privacy”, in un modo che non era mai stato
possibile prima.
Un rinnovato discorso etico sulla ricerca umana ha
iniziato a evolversi proprio sulla base di queste conoscenze scientifiche. A questa presa di coscienza si sono
poi aggiunti, con lo sviluppo della ricerca, la potenzialità di una clonazione umana, l’uso in laboratorio delle
cellule staminali presenti negli embrioni umani. Il tema
bioetico a questo punto si è espanso a nuove e più acute
sensibilità che riguardano i principi etici più profondi
della nostra civiltà, con il coinvolgimento non solo di
interessi psicologici e di privacy, ma anche religiosi,
filosofici e politici. Giornali e televisioni non potevano
certamente restare fuori da un disputa così importante
e accesa, e hanno contribuito alla presentazione e al
chiarimento di questi problemi, focalizzandosi ovviamente sulle questioni più critiche, con maggior presa sul
pubblico. Un grande allarme etico è stato quindi lanciato
nell’opinione pubblica, un allarme che nella percezione
generale può avere difficoltà a distinguere chiaramente
fra i vari e complessi aspetti etici connessi a situazioni
molto diverse della ricerca medica.
Quali sono gli interessi in gioco?
Non vogliamo assolutamente occuparci qui delle grosse
questioni etiche coinvolgenti problemi filosofici e religiosi, ma della ricerca medica nel suo insieme, quella
che rappresenta il 99% della ricerca sulle malattie umane e che non coinvolge clonazioni o embrioni umani.
All’interno di questa vorremmo anche distinguere la
ricerca diretta agli aspetti genetici, quelli che possono
ledere profondamente la privacy, dalla ricerca più strettamente patologica, che è la maggior parte della ricerca
Corrispondenza
prof. Giorgio Stanta, Dipartimento di Scienze Cliniche, Morfologiche e Tecnologiche, Università di Trieste, Unità Clinica
Operativa di Anatomia Patologica, Istopatologia e Citodiagnostica, Ospedale di Cattinara, Strada di Fiume 447, 34149 Trieste
- E-mail: [email protected]
68
medica applicata. In questo ultimo caso gli aspetti
genetici sensibili sono del tutto marginali o assenti.
Definiamo la prima quindi come ricerca di “genetica
molecolare” e quest’ultima come ricerca di “patologia
molecolare”. La differenza fra le due ricerche è che in
quella genetica si studia il DNA contenuto nelle cellule
normali del nostro corpo (come quelle circolanti nel
sangue), che possono dare le informazioni sensibili di
cui si è parlato sopra, mentre nella ricerca di patologia
molecolare si studiano le cellule malate, quelle che sono alterate rispetto a quelle normali e che in molti casi,
come per esempio nelle cellule dei tumori, sono poco
adatte a dare informazioni di tipo genetico, perché il
DNA è alterato rispetto alle cellule normali dello stesso
paziente. In queste ricerche si studiano perlopiù altre
macromolecole biologiche, come l’RNA e le proteine,
che sono meno adatte al riconoscimento di informazioni
genetiche. Questo significa che in una gran parte delle
ricerche strettamente mediche non si analizzano dati
genetici sensibili per la privacy.
Nella ricerca medica ci sono interessi contrapposti che
devono essere ben valutati e accuratamente soppesati.
Questi sono l’interesse generale per la nostra salute con
la ricerca di una medicina più efficace e sicura, dall’altra parte il diritto alla riservatezza sulle informazioni
personali e l’affermazione di un diritto di “proprietà”
dei tessuti.
INTERESSE GENERALE ALLA SALUTE
Viviamo in un momento della storia della ricerca medica tale che ciò che ci aspettiamo dallo sviluppo a breve
termine è veramente rivoluzionario. Stiamo passando
da una medicina in gran parte ancora empirica a una
basata sulle evidenze molecolari dirimenti per diagnosticare e trattare le malattie. Ci aspettiamo di controllare
la maggior parte delle malattie croniche e degenerative
più comuni con una specificità ed efficienza che avrà
conseguenze importanti. Questo introduce una nuova
variabile nella valutazione che stiamo facendo. Questa
variabile è il tempo: se il contributo della ricerca medica
è essenziale per la sopravvivenza dei pazienti, come è
stato già dimostrato negli ultimi decenni, allora dobbiamo considerare che qualsiasi ritardo della stessa ricerca
può comportare nel futuro una rilevante mortalità prematura di pazienti. Questa drammatica considerazione
potrebbe fare piacere a un economista cinico, che teme
il peso delle lunghe pensioni e delle costose disabilità
negli anziani. Certamente, invece, la nostra società è
destinata a cambiare, proprio sotto la spinta di una medicina efficace che influisce non solo sulla sopravvivenza,
ma anche sulla qualità della vita, con uomini che possono continuare una fattiva esperienza anche nelle fasi più
avanzate dell’invecchiamento.
INTERESSE ALLA RISERVATEZZA
Non vogliamo certo mettere in discussione le obiezioni
etiche che consigliano cautele normative per difendere la
privacy dei pazienti, che può rappresentare un interesse
contrapposto a quello della ricerca come bene comune di
G. STANTA ET AL.
tutta l’umanità. Anzi, queste preoccupazioni si capiscono molto bene: ciascuno di noi è irritato se altri vengono
a sapere, anche nella stretta cerchia di amici e parenti,
qualcosa su anche lievi malattie personali e familiari.
La compassione premurosa e superficiale degli altri non
fa certo piacere e questa riservatezza è un diritto che si
sente profondamente ed è inalienabile. Questo diritto è
tuttavia in larghissima parte già protetto dalle norme che
riguardano il segreto professionale dei medici e degli
operatori sanitari che trattano i dati sanitari, anche per
ricerche mediche applicate. La ragione per cui ci si sente
invece scoperti da una protezione efficace della privacy
è quella della diffusa informatizzazione di tutti i sistemi
sanitari. A questi sistemi hanno accesso non solo il personale sanitario, ma un numero elevatissimo di persone
quali segretarie, impiegati amministrativi e potenzialmente anche hackers. Non meraviglia per niente quello
che è stato riportato recentemente sui giornali italiani,
che le finanze private del Presidente del Consiglio siano
state esplorate, molto probabilmente per pura curiosità,
da centinaia di impiegati pubblici, che avevano accesso
a queste banche dati per motivi professionali.
INTERESSE PER LA PROPRIETÀ DEI TESSUTI
C’è un terzo interesse, quello della proprietà dei tessuti,
connesso al diritto di stabilirne destinazione ed usi.
Certamente sembra che diritto e buon senso considerino
i nostri tessuti di proprietà di ciascuno di noi. Ma questi
possono venir liberamente donati per scopi leciti (per
esempio con un prelievo di sangue per una ricerca), o
affidati ai medici per procedure cliniche diagnosticoterapeutiche nel corso di un trattamento di una malattia
(per esempio un’asportazione chirurgica di tessuti con
esame patologico per stabilire la diagnosi istologica e
lo stadio della malattia). Questo concetto di proprietà ha
comunque degli aspetti sfumati dal fatto che questi tessuti prelevati per ragioni cliniche vengono poi comunque eliminati e non presentano alcun reale valore per il
paziente stesso, mentre possono essere estremamente
preziosi per la ricerca medica.
La discussione etica che coinvolge il bilanciamento degli interessi, quello generale della salute e quelli personali della riservatezza dei nostri dati e della proprietà dei
tessuti, è ancora aperta. Il ricercatore ha comunque il dovere di sottolineare che norme bioetiche eccessivamente
restrittive potrebbero porre un freno non giustificato alla
ricerca, con ritardi anche di molti anni. Il problema è
una mediazione razionale e non emotiva fra questi nostri
importanti interessi.
Ricerche di patologia molecolare nei
tessuti umani: quali sono gli elementi che
permettono di dirimere e mediare questi
interessi contrastanti?
Nella realtà quotidiana delle relazioni tra soggetto/paziente e medico/ricercatore che interloquiscono a fine di
diagnosi, prognosi e terapia ovvero per la soluzione di
LA RICERCA MEDICA NEI TESSUTI UMANI E LA BIOETICA
un problema clinico oppure più squisitamente a fini di
ricerca, possono svilupparsi delle situazioni conflittuali
nelle quali le necessità di entrambi possono essere divergenti, oppure una delle figure può vivere il rapporto
che si instaura come una limitazione di un bene personale irrinunciabile: la propria libertà.
Sembra corretto perciò cercare una via finale comune
che possa soddisfare entrambe le figure non limitando,
ma anzi potenziando l’espressione di questo bene unico,
cercando di garantire piena sicurezza in ogni fase, non
solo di un progetto di ricerca, ma anche dell’acquisizione di un qualsiasi dato liberandolo poi da complicazioni
nell’uso. Lo sviluppo dei concetti di consenso, tacito assenso, di donazione, di garante, potrebbero essere punti
di partenza, di convergenza e di conclusione passanti
per l’esaltazione della libertà.
In un normale rapporto medico-paziente ci si può aspettare che all’aumentare del grado di libertà di uno diminuisca quello dell’altro o al massimo, che si equivalgano
nella prospettiva di ottenere il meglio per entrambi,
come nel sempre auspicato caso in cui si sviluppi una
convinta alleanza e comunione di intenti.
A tale riguardo potrebbe essere interessante adottare come riferimento un principio enunciato da Stuart Mill, filosofo caro e più volte ripreso dal Comitato Nazionale di
Bioetica, il quale recita che: solo se si può operare “una
scelta che non pregiudichi la possibilità di alcun’altra
scelta in futuro” allora è possibile aspirare ad un’esaltazione di quella libertà che è stata posta alla base del
rapporto clinico/ricercatore-paziente, comprendente la
libertà di ricerca medica per il bene comune.
Con una libertà nel rapporto medico/ricercatore-paziente tendente a crescere per valorizzare entrambe le figure
e garantirne la massima soddisfazione, diventa allora
centrale ed imprescindibile postulare l’esistenza di uno
strumento che consenta al paziente di scegliere ed al
ricercatore di realizzare quell’auspicabile futuro di una
medicina sicura ed efficace.
Per capire come applicare questi principi è importante,
come già detto, distinguere la ricerca medica nei diversi
approcci possibili e bisogna capire un po’ di più quali
sono i principali indirizzi odierni della ricerca applicata
alla medicina. Questi sono dettati dagli obiettivi proposti, dalla disponibilità delle metodiche per la ricerca, dal
materiale biologico su cui viene eseguita e dal tipo di
ricerca che viene svolta.
OBIETTIVI DELLA RICERCA
Come già ricordato, oggi l’obiettivo centrale è quello di
giungere ad una medicina basata sul riconoscimento dei
meccanismi molecolari che stanno all’origine delle malattie e la cui comprensione permette di attuare una terapia efficace e sicura, magari definita su misura per ciascun paziente. Il riduzionismo imposto dalle conoscenze
finora disponibili in medicina, con la classificazione
sistematica delle malattie in grandi gruppi, deve essere
superato da un approccio più personalizzato. Non che le
malattie siano diverse da quelle che già conosciamo, ma
per curarle efficacemente dobbiamo dividerle in sotto-
69
gruppi sempre più omogenei, fino ad indagare il singolo
individuo. Per questo abbiamo bisogno dello studio sui
“biomarcatori molecolari” e per studiare questi è necessario l’accesso ai tessuti umani. Questi obiettivi, già in
parte in via di raggiungimento, sono quindi chiari e atti
a ottenere quella promettente rivoluzione della medicina
che ci aspettiamo. Sono obiettivi condivisibili da tutti
e di elevato valore etico (non sono pertanto l’oggetto
di una valutazione bioetica cautelativa), al contrario
di altre ricerche che possono invece essere percepite
come inaccettabili da un punto di vista etico, per esempio, quelle che si pongono l’obiettivo di clonare esseri
umani. Esiste comunque la garanzia che gli obiettivi di
una ricerca, che coinvolge gli esseri umani, siano ben
orientati ed etici. I progetti di ricerca vengono, infatti,
preliminarmente presentati per una valutazione a comitati etici, che li devono esaminare ed approvare.
METODICHE UTILIZZATE NELLA RICERCA
Le metodiche prevalenti da usare nella ricerca medica in
questo stadio sono ben definite e si riferiscono per lo più
a quelle utilizzate dalla “biologia molecolare” e dalla
“proteomica”. Sono metodiche potenti e sofisticate che
vengono liberamente usate da migliaia di laboratori di
ricerca medico-biologica nel mondo e, se utilizzate per
fini leciti, non meritano alcun particolare rilievo etico.
MATERIALE BIOLOGICO
Dobbiamo ora considerare su quale materiale biologico
queste ricerche sono sviluppate. Questi sono i tessuti
umani e il loro uso è un passaggio indispensabile per
il raggiungimento degli obiettivi. La ricerca ha quindi
bisogno di grandi casistiche di tessuti umani. L’origine
e il tipo del prelievo di questi tessuti può essere molto
diverso. I tessuti possono venir prelevati specificamente
per la ricerca (ad esempio del sangue per eseguire ricerche genetiche) e in questo caso il paziente o il volontario
che offre il suo campione di sangue ne è direttamente
informato. Nella maggior parte di casi i tessuti sono
però prelevati per altre ragioni, per esempio biopsie di
piccoli frammenti di tessuto per fare la diagnosi di una
certa malattia al microscopio o l’asportazione di tessuti
nel corso di un trattamento chirurgico. In questi casi il
paziente dà il suo assenso alla procedura diagnostica o
terapeutica. I resti dei tessuti sono conservati in archivi
per vent’anni e possono poi essere eliminati. Nei pezzi
operatori chirurgici si eseguono dei piccoli prelievi per
l’esame istologico, mentre la gran parte dei tessuti viene
eliminata subito. Abbiamo perciò a disposizione una
grande quantità di tessuti che prima o poi vengono eliminati, tessuti preziosissimi che possono essere utilizzati per la ricerca medica invece di essere buttati via. Il
materiale biologico utilizzabile per la ricerca ha dunque
origini diverse, le quali devono essere soppesate anche
da un punto di vista etico.
TIPOLOGIA DELLA RICERCA
Dobbiamo ulteriormente differenziare la ricerca medica
in base alla sua tipologia. Lo abbiamo in parte già fatto,
70
ricordando che non in tutte le ricerche si rilevano dati
genetici sensibili per la privacy (ricerche di genetica
molecolare), ma nella gran parte dei casi i risultati non
rilevano situazioni genetiche, perché i tessuti, le metodiche e gli obiettivi non sono adatti (ricerche di patologia
molecolare). Si può quindi graduare l’attenzione etica a
seconda dei dati ottenibili dalla ricerca. Molti di questi
studi non differiscono, dal punto di vista della sensibilità
verso la privacy, da quelli eseguiti nei secoli passati,
prima delle scoperte della genetica molecolare.
Per quanto riguarda la tipologia degli studi, è necessario
differenziare le ricerche retrospettive, in cui i casi clinici
oggetto della ricerca sono vecchi casi chiusi e recuperati
negli archivi degli ospedali, da quelle prospettive, nelle
quali i casi sono selezionati fra i pazienti attualmente
in cura. Nello studio dei biomarcatori le ricerche retrospettive, su tessuti umani conservati negli archivi degli
ospedali, sono svolte per prime. Dall’esito positivo di
queste analisi si passa per la conferma ai trial clinici
prospettivi in cui i pazienti partecipano direttamente alla
sperimentazione e ne sono ampiamente informati. La fase retrospettiva della ricerca è importante per giungere a
una fase clinica prospettiva con maggiori probabilità di
successo ed è proprio questa la fase che può permettere,
più di ogni altra, l’accorciamento dei tempi della ricerca
stessa. La ricerca prospettiva, invece, ha tempi e modi
ben codificati e difficilmente modificabili. In queste due
differenti tipologie di ricerca la valutazione etica può far
sorgere considerazioni differenti.
Quale è il modo migliore di garantire
i pazienti dagli abusi e di raggiungere
contemporaneamente, in tempi i più
brevi possibili, gli obiettivi della ricerca
medica?
Per una migliore comprensione del problema è conveniente dividere le considerazioni etiche per le ricerche
prospettive da quelle per le ricerche retrospettive.
RICERCHE PROSPETTIVE
Per quanto riguarda la sperimentazione clinica sui pazienti, come nei trial clinici prospettivi, c’è senz’altro un
consenso sull’approccio etico da seguire e gli strumenti
da utilizzare sono chiaramente definiti. In questi casi si
programma una ricerca prospettiva con la selezione di
soggetti con una determinata malattia, della quale sono
portatori al momento in cui l’indagine viene eseguita. Il
paziente, prima di iniziare lo studio di diagnosi/terapia
sperimentale, deve essere informato di ciò che verrà
fatto e deve accettare di partecipare a questa fase sperimentale con un “consenso informato”.
Questo tipo di consenso del paziente deriva anche dalla
pratica clinica. Prima di eseguire una terapia, ad esempio chirurgica, il paziente viene informato del tipo di terapia, della percentuale di successo, della probabilità di
possibili rischi e complicazioni. Questa informazione si
riferisce a dati ben riconosciuti e confermati dall’espe-
G. STANTA ET AL.
rienza clinica. Il paziente risponde con un consenso alla
terapia basandosi su queste solide informazioni.
In modo analogo nei trial clinici prospettivi viene proposta, per esempio, una terapia ancora sperimentale, ma
perfettamente orientata a ottenere la cura o il controllo
della malattia e che, tutti gli studi preliminari già fatti,
indicano come probabilmente più efficace dei trattamenti finora in uso. Viene dato anche in questo caso
un alto livello di informazione ben definita, tale che il
paziente può fornire il suo consenso, perché è stato ben
informato ed è in grado di prendere una decisione.
RICERCHE RETROSPETTIVE
La situazione di partenza della ricerca è molto diversa
da quella prospettiva e così lo sono le considerazioni di
cautela da un punto di vista etico 1 2. Gli studi retrospettivi vengono eseguiti, infatti, su casi storici già archiviati negli ospedali, con l’uso dei rispettivi tessuti, già
conservati negli archivi e che sono comunque destinati
a venir eliminati. Talvolta, invece, lo studio si esegue
su tessuti prelevati e conservati a partire da grossi
campioni chirurgici del passato (residui chirurgici), che
sarebbero stati ugualmente buttati via. Il primo problema è che molti di questi pazienti sono difficilmente
rintracciabili per poter ottenere un consenso informato,
il che comporterebbe comunque costi aggiuntivi e tempi
estremamente lunghi, e talora il paziente non può essere
raggiunto perché deceduto.
Le fasi iniziali della ricerca medica applicata sui biomarcatori vengono svolte su questo materiale retrospettivo, prima di passare ai trial clinici, in modo da avere
informazioni scientifiche sufficienti per iniziare la fase
successiva. Si ricercano vecchie casistiche per avere più
dati sul decorso della malattia e sui suoi esiti. Così si
possono accelerare notevolmente i tempi complessivi
della ricerca e se ne riducono i costi a causa del migliore
orientamento delle sue fasi finali.
Nella fase retrospettiva della ricerca i risultati della stessa
sono ancora scarsamente prevedibili e il ricercatore non è
ancora in grado di dare spiegazioni esaurienti. Le ipotesi
di lavoro devono essere confermate e spiegarle esaurientemente anche solo come probabilità al paziente è davvero
difficile. Dovremmo immaginare che tutti i pazienti da noi
contattati, se ancora vivi e raggiungibili, siano in grado di
effettuare una difficile valutazione medico-biologica nella
quale tutte le ipotesi devono essere poste a livello di complessi meccanismi molecolari. In questo caso, inoltre, non
ci sono sufficienti precedenti esperienze sull’uomo a cui
fare riferimento. Si può quindi ritenere che qualsiasi consenso di pazienti, senza conoscenze specifiche nel campo e
basato su un tale tipo d’informazione, non possa comunque
essere ritenuto valido e possa venir contestato in qualsiasi
momento e in qualsiasi sede. Il consenso informato in questi casi appare inadeguato, perché il livello di informazione
che può essere fornito è insufficiente a determinare un
chiaro consenso “informato”.
Un’ipotesi percorribile potrebbe essere quella del “consenso presunto” 3, per cui, in caso che non ci sia un’esplicita
negazione del paziente all’uso dei suoi tessuti per qualsi-
LA RICERCA MEDICA NEI TESSUTI UMANI E LA BIOETICA
voglia ricerca, il consenso si ritiene presunto, dato l’elevato
valore etico della ricerca stessa e i benefici che può portare
a tutta l’umanità. Questo garantirebbe anche all’individuo
la possibilità di negare la disponibilità dei suoi tessuti.
La Dichiarazione Universale sulla Bioetica e sui Diritti
Umani dell’UNESCO parla nell’articolo 6 del consenso e
al punto 2 ammette la possibilità di eccezioni al consenso
informato, in accordo con gli standard etici e legali adottati
nei vari stati 4. Questi tessuti non rappresentano, infatti,
un reale interesse diretto del paziente, perché destinati ad
essere comunque eliminati. In Europa, inoltre, si è chiarito
molto bene che nell’uso dei tessuti per la ricerca non debba
comparire alcun interesse economico 5.
L’ipotetico danno per la privacy risulta improbabile, a
causa del segreto professionale cui è tenuto il personale
sanitario (sono perlopiù casi conservati negli ospedali).
La Dichiarazione di Helsinki della Associazione Medica
Mondiale (WMA) definisce tuttavia che la ricerca su
tessuti umani di soggetti direttamente identificabili è
equiparabile, per quanto riguarda la privacy, alla ricerca
effettuata direttamente nei pazienti 6. Queste ricerche
devono quindi essere gestite con sistemi di codifica dei
casi e di anonimizzazione 7. Una possibilità è quella di attribuire a persona adatta la responsabilità di “garante” per
quella specifica ricerca. Questo garante potrebbe essere il
coordinatore della ricerca, che deve assumersi la responsabilità per le eventuali lesioni alla riservatezza dei dati.
Un medico, già legato al segreto professionale, potrebbe
71
essere il garante dell’anonimizzazione o della codifica dei
dati personali. In questo caso potrebbero essere sempre
aggiunti ulteriori dati preziosi, non disponibili nelle fasi
iniziali della ricerca, per esempio sulle complicazioni o
recidive avvenute nel tempo e sulla sopravvivenza dei
pazienti, perché il garante può sempre tornare a queste
informazioni importantissime del paziente e può quindi
completarle in modo anonimo.
Nelle ricerche retrospettive, se gli obiettivi della ricerca
sono leciti, anzi altamente auspicabili, il problema che
si pone è quello del materiale biologico che utilizziamo
nello studio. Per i tessuti umani, adottando le precauzioni
sopra citate, sarebbe possibile garantire contemporaneamente i diritti del singolo paziente e quelli del progresso
medico, realizzato nei tempi più brevi possibili. Dobbiamo infatti considerare che i vantaggi clinici derivanti
dal riconoscimento e dalla validazione dei biomarcatori
molecolari non può essere raggiunto senza questi studi
e che i benefici ottenuti sono evidentemente superiori
ai rischi di una improbabile lesione della privacy e di
un possibile danno molto limitato al diritto di proprietà
dell’individuo, pur garantendo completamente le scelte
personali. L’accorciamento dei tempi della ricerca, d’altro canto, permetterebbe di raggiungere con queste nuove
scoperte un maggior numero di pazienti, più vicini a noi
nel tempo, altrimenti esclusi dai benefici e condannati
con ogni probabilità ad una peggiore qualità di vita e ad
una sopravvivenza minore.
Bibliografia
1
2
3
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sources, samples as persons? J Am Med Assoc 1995;274:1806-7.
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PATHOLOGICA 2008;100:72-75
Bioethical considerations on medical research using
human tissues: the researcher’s viewpoint
G. STANTA, A. CESCATO*, R. BARBAZZA*
Dipartimento di Scienze Cliniche, Morfologiche e Tecnologiche dell’Università di Trieste e International Centre of Genetic
Engineering and Biotechnology, Trieste; * Anatomia Patologica dell’Ospedale di Feltre
Key words
Tissue banks • Biobanking • Biological tissue conservation • Tissue cryopreservation • Medical research • Bioethics
Why bioethics is involved in biomedical
research, and what has changed today
The reason why ethical considerations are involved in human medicine is obvious: experiments with humans cannot
be otherwise; ethical considerations must also be faced in
an exhaustive manner. Ethical aspects, as with other aspects
of human society, are subject to modification over time.
Many factors influence the perception of ethics, which include evolution of manners and habits, cultural differences
and research itself, with the development of new ideas and
applications. Today, these perceptions are conditioned and
oriented in large part through mass media.
Ethical attitudes regarding medical research have undergone significant changes after scientific advances in
genetics at the end of the last century, when it became
evident that the analysis of our genetic patrimony could
reveal predispositions to severe and invalidating diseases. This is certainly good news, since individuals at risk
have the possibility to avoid environmental risks and
behaviours that would favour the appearance of disease
in question, and early diagnosis and screening programs
can also be implemented. At the same time, however,
the knowledge of these ‘weak points’ in our organisms can create worry and anxiety, and perhaps some
individuals would not even want such knowledge. This
information would also have the potential to damage
individuals if it became publically available (social and
employment discrimination, insurance restrictions, etc.).
Not only would this affect the individual on a personal
level, but since the information concerns many family
members and can be transmitted, also has the potential
to affect entire families. It has therefore become apparent that the results of research that involve our DNA can
have serious consequences for privacy, which were not
previously possible.
Recently, a renewed ethical discussion has been initiated based on new scientific discoveries, including the
potential of human cloning and the use of stem-cells
from human embryos. This has led to the consequence
that bioethical issues have now expanded to include new
and more pressing sensitivities in the ethical principles
governing our society with the involvement of many
different issues and groups: psychological, privacy,
religious, philosophical and political. Newspapers and
television obviously cannot remain at the sidelines, and
have undoubtedly contributed to both the questions and
solutions of various problems, focusing on those with
the greatest public interest. An overshadowing public
alarm has been raised, which in the general perception
can be difficult to distinguish from the interconnected
and complicated ethical aspects of medical research.
What interests are at stake?
It is not our intention to address problems that involve
philosophical or religious issues, but those related to
medical research, which together make up about 99% of
the research on human disease that doesn’t involve cloning or the use of human embryos. It is also necessary to
distinguish between direct research on genetic aspects,
meaning those that involve privacy issues, from basic
research on pathologies, which is the majority of applied
medical research. Considering the latter, the genetic aspects are for the most part absent or irrelevant.
For our purposes, we can define the former as “molecular genetics’ and the second as ‘molecular pathology”.
The differences in the two types of research is that genetic research is that which studies the DNA contained
in normal cells (such as blood cells), and can provide information on individuals as mentioned above; in molecCorrespondence
prof. Giorgio Stanta, Dipartimento di Scienze Cliniche, Morfologiche e Tecnologiche, Università di Trieste, Unità Clinica Operativa di Anatomia Patologica, Istopatologia e Citodiagnostica,
Ospedale di Cattinara, Strada di Fiume 447, 34149 Trieste, Italy
- E-mail: [email protected]
BIOETHICAL CONSIDERATIONS ON MEDICAL RESEARCH USING HUMAN TISSUES
ular pathology, diseased cells are studied and compared
to normal cells. Diseased cells provide little ‘genetic’ information as their DNA is altered with respect to normal
cells from the same patient. In molecular pathology, for
the most part one speaks of biological macromolecules
such as RNA and protein, which are not appropriate for
genetic studies. What this means is that the vast majority
of medical research is not carried out with genetic data,
and is not related to privacy issues.
In medical research, there are contrasting interests that
must be evaluated and accurately assessed. On one
hand, there is the general interest in improving human
health through efficient and safe medical research, while
on the other there is the right to privacy and protection
of personal information and the ‘property’ rights of the
owners of biological materials.
IMPROVING HUMAN HEALTH
We live in a historically important time for medical
research, and we expect revolutionary improvements
within a short period of time. We are moving from empirically-based medicine to that based on molecular evidence that can be used to diagnose and treat disease. It is
our expectation that most common chronic and degenerative diseases can eventually be controlled or cured.
Such expectations introduce a new variable, namely
time: if the contribution of medical research is needed
for increased patient survival, as has been demonstrated
in previous decades, then it must be considered that
delays in research can have significant implications in
terms of premature death of patients. While this dramatic concern might please a cynical economist, fearing
long retirements and costly care of elderly individuals,
our society is destined to change as a result of improvements in medicine that influence not only survival, but
also the quality of life, as individuals continue to live
well even during the most advanced phases of aging.
PRIVACY CONCERNS
It is certainly not our intention to dispute ethical objectives that advise precautionary measures for defence of
individual privacy, which can put the goals of research
at odds with those of humanity. It is easy to understand
how anyone would be irritated if others, even close
friends or relatives, might come to know about even
minor personal and family-related diseases. Considerate
but superficial compassion by others is in reality of no
comfort, and the right to privacy is seen as inalienable.
The right to privacy is, for the most part, already protected by normatives that involve healthcare professionals
who deal with personal data, and also pertain to applied
medical research. The reason why individuals may feel
that their privacy could be violated is that computerised
archives are available to large number of individuals in
the entire healthcare system, such as secretaries and administrative personnel. Even hackers can potentially access data. It is not surprising that, as recently reported in
Italian newspapers, the private finances of the President
of the Council of Ministers were accessed, probably for
73
the sake of curiosity, by hundreds to public employees
who have access to databases for professional needs.
INTERESTS FOR THE OWNERS OF TISSUES
There is also a third interest, namely the owners of tissues have rights as their proper owners, and thus have
a role in determining their proper destination and use.
Unquestionably, this right seems justified considering
that our tissues are our property. They can be donated
freely for just causes (e.g. donation of a blood sample
for research purposes), or entrusted to physicians for diagnostic-therapeutic procedures related to disease (e.g.
surgical removal of tissue with pathological exam for
histological diagnosis and staging of disease). The concept of property can be complicated by the fact that tissues removed for clinical reasons are eliminated. While
they have no tangible value for the patient, they can be
extremely valuable for medical research.
Ethical discussion involving these aspects, general
health interests, privacy concerns and those of tissue
owners, is still open to debate. Researchers must still
stress that excessively restrictive normatives can severely and unjustly hinder medical research, with delays
of many years. A rational and unemotional mediation of
these factors is one of our most important interests.
Molecular pathological research on
human tissues. Elements that guide and
mediate contrasting interests
In daily interactions between patients and healthcare
professions/researchers, with the aim of diagnosis,
prognosis and therapy, even if conflicting situations can
develop, there is one issue that stands out among all
others: the need for individual freedom. In looking for
common ground that can satisfy the needs of both parties, it seems correct to look for a solution that ensures
full security in each phase, not only in research, but
also in the acquisition of data that could complicate the
use of human tissues. Informed consent and donations
are important developments in this regard. In a normal
physician-patient relationship it can be expected that if
the freedom of one is increased then that of the other
decreases, or at least they are equal in a way that what
is best for both can be achieved.
Along with these lines, it would be interesting to adopt a
principle stated by Stuart Mill, often cited by the National
Committee on Bioethics, who claimed that one can function only if one choice does not jeopardize the possibility
of another choice in the future. In this way, it is possible
to aspire to the liberty that forms the basis of the relationship between the clinician/researcher-patient, including
the freedom of medical research for the common good.
As the freedom in the relationship clinician/researcherpatient tends to grow, valorising both figures and guaranteeing the highest satisfaction to both, it becomes
necessary to postulate the existence of an instrument
that allows the patient to choose and the researcher to
74
realise a promising future for medicine. Understanding how to apply these principles is important, as
already mentioned, in order to distinguish the various
possibilities that medical research can offer and to
understand the present objectives of applied research
and medicine. These are provided by the objectives
proposed, the availability of biomaterials and methodologies for research, in addition to the type of research
carried out.
RESEARCH OBJECTIVES
As already mentioned, today a primary objective is
to utilise medicine based on knowledge of molecular
mechanisms that are at the basis of disease; a better
understanding of these mechanisms will permit more
efficient and safer therapies, perhaps tailored to individual patients. The reductionism forced upon current
knowledge, with systematic classification of disease in
large groups, should be replaced by a more personalised
approach. This is not because the diseases are different
from those we already know, but for more efficacious
treatment they should be subdivided into much smaller
and more homogenous groups. In order to reach this
goal, large studies are needed on molecular biomarkers in human tissues. These objectives have already, at
least in part, been achieved, and are thus essential to
obtain the full potential of the expected revolutions in
medicine. Such objectives can be shared by all and have
elevated ethical standards (and are not the object of precautionary bioethical evaluations), in contrast to other
types of research that can be perceived as inacceptable
from an ethical standpoint (e.g. human cloning). Moreover, there is the guarantee that the objectives of research
involving human biomaterials, is well defined and ethical. Research projects are in fact presented to an ethics
committee in a preliminary manner for approval.
METHODS USED IN RESEARCH
The most common methods used in medical research at
present are those that use molecular biology techniques
or proteomics. These powerful and sophisticated tools
are utilised worldwide by thousands of laboratories
involved in biomedical research, and normally do not
require any particular ethical considerations.
BIOLOGICAL MATERIALS
These consist in human tissues, the use of which is indispensable for research. Large numbers of tissue samples
are needed, and the type of samples used can be quite different. Tissues can be specifically removed for research
purposes (e.g. blood for genetic analyses), and in the case
the patient or volunteer that offers the sample is directly
informed. In most cases, tissues are removed for other
reasons, for example during diagnostic biopsy or surgical
intervention. In these cases, patients give their consent to
the diagnostic or therapeutic procedure. The remaining
tissue samples are conserved in archives for 20 years, after which they can be eliminated. For surgical specimens,
small samples are taken for histological examination, and
G. STANTA ET AL.
the vast majority of removed tissues are disposed of immediately. There is, therefore, a large quantity of tissues
that are eliminated sooner or later, which in reality could
be utilised for medical research. The biological materials
used for medical research has diverse origins, which must
be considered from an ethical standpoint.
TYPES OF RESEARCH
A distinction should also be made between the different types of medical research. In this respect, it should
be remembered that not all types of research deal with
genetic data for which privacy considerations are necessary, and a large number of research projects do not fit
into this category (e.g. molecular pathology). One can
therefore tailor the ethical needs according to the data
that may be obtained from the research. From a privacy
standpoint, many projects are highly similar to those
performed in the past decades before the discoveries of
molecular genetics.
Concerning the types of studies, it is necessary to distinguish between retrospective research, in which data
from clinical cases are taken from hospital archives, and
prospective studies that use data from patients currently
under treatment. In the study of biomarkers, retrospective research on tissues conserved in archives, is carried
out first. Using these results, prospective clinical trials
can then be carried out using patients that have been informed about the research objectives. The retrospective
phases of research are needed before reaching a prospective phase that has a greater probability of success.
It is for this reason that the retrospective phase can permit a reduction in research times. Prospective research,
on the other hand, involves timing that is difficult to
modify. The two types of research also have different
ethical considerations.
What is the best means of protecting
the ethical rights of patients and in
achieving research objectives in the
shortest period of time?
In order to better understand the problem, it is worthwhile separating prospective and retrospective considerations.
PROSPECTIVE RESEARCH
As far as clinical experimentation involving patients is
concerned, as for prospective clinical trials, there is a
clear consensus on the ethical approach to follow and
the tools that must be adopted. In these cases, a research
program is adopted for a given disease, defining the investigations that will be undertaken. Before entering the
study, the patient must be informed of what this entails
and he/she must accept to participate in the study. This
is known as informed consent.
This type of consensus also derives from clinical practice. Before carrying out a particular therapy, for example surgical intervention, the informed patient must be
BIOETHICAL CONSIDERATIONS ON MEDICAL RESEARCH USING HUMAN TISSUES
informed about the type of therapy, the chances of success and the possibility of risks and complications. Such
information refers to well documented clinical studies
and experience. The patient then accepts or refuses such
intervention based on the information provided.
In an analogous manner, in prospective clinical trials a
certain type of therapy is proposed, but which has the
objective of treating the disease, and on the basis of the
available data, may be more effective than other treatments in current use. Even in this case, well-defined
information is provided to the patient so that he/she can
provide consent.
RETROSPECTIVE RESEARCH
Compared to prospective studies, the situation is quite
different for retrospective research projects, and thus the
ethical considerations are also different 1 2. Retrospective
studies are carried out on historical cases from hospital
archives, using conserved tissues that are destined for
elimination. On occasion, retrospective studies are carried
out on tissue samples taken from large surgical samples
that would also have been thrown away. The first problem
is that many of these patients cannot be located in order
for them to provide informed consent, and even if possible,
would create added costs and very long research times;
sometimes the patient may be deceased.
The initial phases of applied medical research on biomarkers are carried out on retrospective material before prospective trials can be initiated so that adequate scientific
information is available. Well-defined patient cohorts are
assembled for which clinicopathological data is obtainable.
Only in this way research times can be shortened, with
considerable cost reductions.
In the retrospective phase, the results cannot be predicted,
and researchers cannot provide exhaustive explanations. The
working hypotheses should be confirmed, and often providing
an explanation of these to the patient would be rather challenging. It is difficult to imagine that all patients, even if still
alive and contactable, would be able to carry out medical-biological evaluations based on complex molecular mechanisms.
Moreover, in this case, there is not sufficient experience in
humans. It is therefore plausible that any consent by the patient, without specific knowledge, cannot be considered valid
and can always be contested. Informed consent in these cases
appears inadequate since the level of information provided is
insufficient to clearly be called “informed”.
A more reasonable hypothesis might be that of “presumed” consent 3, in which for cases in which there is not
75
an explicit negation by the patient to the use of his/her
tissues for research purposes, consent is presumed given
the needs of the research, which is also for the common
good. This would give the individual the possibility to
deny the use of his/her tissues. The Universal Declaration
on Bioethics and Human Rights by UNESCO states that
there are exceptions to informed consent, in agreement
with ethical and legal standards adopted by various countries 4. These tissues, in fact, do not represent a genuine
interest of the patient as they are nonetheless destined for
elimination. In Europe, moreover, it has been made quite
clear that the use of tissues for research must not involve
economic interests 5.
Any potential damage to the patient in terms of privacy
is improbable, as healthcare personnel must respect professional secrets (most cases are archived in hospitals).
The Declaration of Helsinki by the Worldwide Medical
Association (WMA) however states that research using
human tissues from individuals that are directly identifiable is similar, in terms of privacy, to research carried
out directly on patients 6. Such research must be carried
out using coded, anonymous specimens 7. One possibility is to appoint a specific person that is responsible for
guaranteeing the privacy of samples. This person would
ideally be the research team leader, who should also take
responsibility for eventual breaches in security. A physician, already bound by professional secrecy, could guarantee the anonymous nature of the samples by coding the
samples and personal data. Patient’s data could always be
updated as the research progresses with, for example, follow-up information.
In retrospective studies, if the objectives are valid, then the
major problems are related to the biological materials utilised. For human tissues, by adopting the above-described
criteria, it is possible to guarantee the rights of the patient
and those of medical research, with minimal loss of time.
It must be considered that the clinical advantages deriving
from the identification and validation of molecular biomarkers cannot be achieved with such studies. Moreover, the
benefits deriving from the use of such material are likely
to be greater than an improbable risk of damage to personal privacy or very limited damage to property rights of
the individual, even if personal choice must be respected.
Shortening research times, on the other hand, would permit
the greatest benefits to an even larger number of individuals. The alternative is that everyone is excluded from these
potential benefits, and condemned to a poorer quality of
life and shorter lifespan.
References
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2
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sources, samples as persons? J Am Med Assoc 1995;274:1806-7.
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Modalità di conservazione dei campioni: congelamento,
fissazione e controlli di qualità
G. BOTTI, R. FRANCO, A. CARBONE*
Struttura Complessa di Anatomia Patologica, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione “G. Pascale”, Napoli;
*
Dipartimento di Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, Milano
Parole chiave
Biobanca • Procedure standardizzate • Controlli di qualità
Introduzione
Tra i prossimi traguardi della comunità scientifica, preannunciato dallo Human Genome Project e da altri studi
scientifici su larga scala vi è senz’altro la possibilità
della “medicina personalizzata”. Per il raggiungimento
di tale traguardo, ricercatori e clinici necessitano di due
tipi di informazioni critiche. La prima è il dato molecolare, che include gli aspetti genomici e proteomici,
fornito dal materiale biologico prelevato da lesioni patologicamente rilevanti (tumori, malattie infiammatorie,
ecc.) e la seconda è il dato clinico. La possibilità di
analizzare queste tipologie di dati in modo integrato e
sistematico può offrire opportunità nell’elaborazione di
studi finalizzati alla individuazione di fattori prognostici
e all’elaborazione di modelli di trattamento personalizzato in specifiche patologie, tumorali e non 1.
Le biobanche costituiscono una naturale punto di integrazione dei due tipi di informazione, costituendo di
fatto un ponte obbligato per potenziare la ricerca traslazionale. La crescita di domanda di campioni tissutali,
con relativi dati clinici rilevanti, ha dato inizio all’organizzazione di numerose biobanche. Il biobanking è
quindi diventato una disciplina, nuova e dinamica, in
uso in diverse istituzioni, pubbliche e private. Il numero
sempre crescente di biobanche ha stimolato anche la
nascita di networks tra diverse istituzioni, al fine di ottenere il maggiore numero di campioni tissutali relativi
a gruppi omogenei di patologie 1 2.
Strategia del prelievo
QUANDO EFFETTUARE IL PRELIEVO
In una moderna biobanca le procedure di campionamento e di raccolta devono essere tali da garantire da
un lato l’indispensabile diagnosi anatomo-patologica
e dall’altro l’integrità biologica delle macromolecole
potenzialmente oggetto di studio: DNA, RNA e proteine 2. L’identificazione di procedure operative standard
che riguardano sia la modalità di campionamento del
tessuto, sia la conservazione e la raccolta dei dati clinici integrati, rappresenta un percorso obbligato di una
biobanca 3. Le procedure di prelievo e raccolta differiscono tra le diverse istituzioni operanti in questo campo,
seppure sostenute da protocolli di validazione interni 2 3.
Quantunque la standardizzazione delle fasi pre-analitiche rappresenti una necessità immediata per ampi studi
multicentrici, rare sono le pubblicazioni specificamente
incentrate sulla standardizzazione delle modalità dei
prelievi e sulla loro conservazione.
La scelta di effettuare il prelievo del tessuto da destinare
a finalità scientifiche è vincolata:
a) alle necessità diagnostiche sul campione;
b) ai tempi e modalità di conservazione del campione,
dall’escissione al trasporto all’unità di Anatomia
Patologica.
NECESSITÀ DIAGNOSTICHE
La valutazione dei prelievi (uno o più) da destinare
alla conservare in Banca Biologica è affidata al buon
senso e alla esperienza del patologo. La necessità della
formulazione diagnostica corretta è il principio che
guida questa scelta 1-3. A questo, bisogna aggiungere
che gli archivi delle Unità di Anatomia Patologica,
rappresentano già delle banche biologiche ante litteram. La conservazione ultradecennale adeguata di
blocchetti paraffinati ha rappresentato e rappresenta
una facility per studi di espressione e limitatamente
anche per studi molecolari 4. Tuttavia l’utilizzo di detti
blocchetti non è mai stato soggetto a norme procedurali
validate. Attualmente, anche in relazione all’emergenza
di problematiche etico-amministrative, sarebbe oppor-
Corrispondenza
dott. A. Carbone, Dipartimento di Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, via Venezian 1, 20133
Milano.
MODALITÀ DI CONSERVAZIONE DEI CAMPIONI: CONGELAMENTO, FISSAZIONE E CONTROLLI DI QUALITÀ
tuno considerare che i blocchetti in paraffina, prodotti
inizialmente per le necessità diagnostiche del paziente,
dovrebbero essere utilizzati anche per finalità scientifiche, solo se integrati in un sistema biobanca, con
le annesse procedure tecnico-amministrative e quelle
relative al consenso informato.
TEMPI E MODALITÀ DI CONSERVAZIONE DEL CAMPIONE,
DALL’ESCISSIONE AL TRASPORTO ALL’UNITÀ DI ANATOMIA
PATOLOGICA
La degradazione delle macromolecole altera irreversibilmente la validità degli studi molecolari su campioni
freschi congelati. Esistono diversi studi sull’integrità
delle macromolecole in relazione al tempo intercorso tra
l’escissione del campione e l’esecuzione del prelievo. Va
comunque considerato che il campione completamente
escisso è già sottoposto a insulti ipossici, la cui entità è
variabile in relazione alle difficoltà dell’exeresi chirurgica
5
. Il trasporto del campione al patologo, quindi, deve essere il più rapido possibile, per ridurre al minimo il danno
ipossico sulle macromolecole. Nella maggior parte dei lavori si suggerisce un tempo massimo, dall’escissione del
campione alla conservazione del prelievo, di 15’-30’ 1-3 6 7.
In particolare, in studi di screening di targets molecolari,
il controllo del danno ischemico appare fondamentale.
Infatti è stato dimostrato da Spuessell et al. in una serie
di campioni tissutali normali e neoplastici di colon, che
i profili di espressione di alcuni geni funzionali e strutturali variano in relazione al danno ischemico già dopo
5-8 min dalla resezione, tanto che a 30’ dalla resezione
è apprezzabile una differenza di espressione genica e di
proteine di oltre il 20% rispetto ai valori basali, evidenziati subito dopo la resezione 7. Così, sempre in campioni
di colon, è stato dimostrato che il danno ischemico a 40’
dalla resezione determina una deviazione significativa
del profilo di espressione genica, rispetto a quello registrato dopo 5’ dalla resezione 6. Invece, in una serie di
campioni tissutali da carcinoma prostatico si è osservata
una alterazione del profilo di espressione genica di solo
lo 0,6% dei 9.000 geni esaminati a 1 h dalla resezione;
in un altro studio effettuato su campioni di polmone
si sottolinea che non c’è significativa alterazione di
espressione genica nell’ora che segue alla escissione
del campione 8 9. Inoltre, in uno studio di espressione
limitato ai geni c-fos, HIF-1α, bcl2, PCNA, TGFβ1 e
SMAD7, Micke et al. concludono che il mantenimento
del campione in ghiaccio, anche per 16 h, non determina
una significativa degradazione dell’RNA 10. Proprio per
questa non uniformità dei risultati, e quindi per l’impossibilità di definire la suscettibilità dei diversi geni
e della loro espressione al danno ipossico, è necessario
che la raccolta sistematica e la conservazione definitiva
dei prelievi destinati alla Biobanca, avvenga il più rapidamente possibile, ovvero entro i 30’ dall’escissione.
Dal momento che questa tempistica non può essere
sempre rispettata, per problematiche logistiche locali,
questo intervallo temporale potrebbe essere ampliato
anche fino a 2h, purché sul foglio di lavoro relativo allo
specifico prelievo venga riportato questo ritardo nel
77
congelamento definitivo, in modo che il ricercatore ne
sia informato 1.
Il miglior modo di trasporto è sicuramente in recipiente
chiuso 1. Prima del trasporto, in alcune procedure si consiglia di porre il campione in ghiaccio già disponibile in
sala operatoria 10 11. In alcune procedure, soprattutto per
campioni provenienti da strutture periferiche, si suggerisce il trasporto su ghiaccio (o comunque in contenitori
che garantiscano basse temperature) o in soluzioni fisiologiche fredde 11.
COME EFFETTUARE IL PRELIEVO
Per ciascun campione andrebbe presa in considerazione la possibilità non solo del prelievo rappresentativo
della lesione patologica, ma anche dei tessuti normali
a distanza da essa, in condizione di massima asepsi,
utilizzando strumenti e piani di appoggio monouso per
ciascun prelievo di tessuto, normale e neoplastico 1-3. La
possibilità di prelievi sterili dovrebbe essere indicata
solo per specifici studi 1.
Non esistono nella letteratura scientifica consigli ancora
ben definiti per i prelievi di organo o di lesione. Tuttavia
per quanto riguarda la lesione sarebbe opportuno:
• evitare contaminazione del prelievo con componenti
normali periferiche 1-3 12;
• evitare le aree fortemente ischemiche o necrotiche
(per esempio le componenti superficiali dei tumori
di organi cavi) 1-3;
• eseguire un prelievo speculare per esame criostatato
o per prelievo in paraffina, su cui valutare la percentuale di componente tumorale, la percentuale di
stroma e la quantità di necrosi 1 12.
Il controllo, su sezioni possibilmente criostatate, è
fondamentale nel caso di particolari neoplasie, per caratteristiche intrinseche o legate all’organo di origine. Il
carcinoma prostatico, la cui identificazione macrospica
risulta spesso poco agevole, i tumori testicolari, sovente
costituiti da multipli istotipi, e i sarcomi, per il frequente
pleomorfismo differenziativo, rappresentano i principali esempi. La possibilità di un controllo su sezioni
criostatate in questi casi, consente di poter ovviare ad
eventuali errori sull’identificazione dell’area patologica
e/o di effettuare multipli prelievi di differenti fenotipi
istologicamente riconosciuti 13.
Modalità di congelamento rapido
Il campione prelevato per il congelamento deve essere
della dimensione minima di cm3 0,5 e massima di cm3
1,5 x 1,5 x 0,5, secondo le esigenze emerse in diversi
studi 1-3 14. In caso di materiale sufficientemente disponibile, andrebbero conservati due o più prelievi, in modo
di avere multipli frammenti di una stessa lesione, finalizzati possibilmente a differenti studi scientifici.
I contenitori per la conservazione del campione, cryomolds o cryovials, debitamente contrassegnati con codici progressivi interni o con barr-codes, indipendenti dai
codici del corrispettivo esame istologico, sono variabili
G. BOTTI ET AL.
78
nelle diverse Istituzioni 1-3. In ogni caso, le caratteristiche di minima dovrebbero essere tali da rispondere alla
resistenza a basse temperature e al congelamento rapido
(-190 °C), nonché allo stoccaggio a basse temperature
per prolungati periodi 1.
L’uso di crioprotettori, quale OCT (Optimal Cutting Temperature), sembra idoneo per studi morfologici, compresa
la microdissezione e tissue macroarrays su campioni
congelati, ma secondo alcuni Autori essi danneggerebbero enormemente la qualità di RNA e proteine 1-3 15.
L’uso di RNAlater è abbastanza discusso. Secondo
alcuni garantisce solo la conservazione dell’integrità
dell’RNA, mentre in un recente lavoro, Florell et al.
hanno osservato che la qualità del campione non subisce
alterazioni per studi morfologici e per determinazioni
immunoistochimiche 16 17.
Le modalità di congelamento si diversificano in base all’esperienza dei singoli Istituti. Un congelamento rapido
determina il blocco irreversibile della normale autolisi,
indotta dallo shock ipossico post-resezione. Un congelamento lento determina, invece, la formazione di cristalli
con conseguente danno cellulare irreversibile e, quindi,
perdita dell’integrità delle macromolecole 1.
Un metodo piuttosto condiviso di congelamento è
quello suggerito dal progetto TuBaFrost e consiste nel
congelare il frammento in isopentano (2-metil-butano)
pre-raffreddato al punto in cui la soluzione è “mista”,
cioè quando compaiono gocce opache e l’isopentano
ha raggiunto il suo punto di congelamento (-160°C). I
vantaggi dell’isopentano derivano dal fatto che, permanendo allo stato liquido, garantisce un congelamento
regolare e, in quanto ottimo crioconduttore, favorisce un
congelamento piuttosto rapido 1.
L’isopentano può essere pre-raffreddato:
• in azoto liquido: con la sospensione di un contenitore
di isopentano in azoto liquido;
• in ghiaccio secco: aggiungendo ghiaccio secco all’isopentano o con la sospensione di un contenitore
di isopentano in ghiaccio secco.
Alternative a questo tipo di congelamento sono:
• congelamento diretto in isopentano con o senza mezzi crioconservanti, come l’OCT;
• congelamento in isopentano pre-raffreddato a -80°C;
• congelamento con l’uso di specifici dispositivi a 55°C (i.e. Histobath©);
• congelamento diretto in azoto liquido;
• congelamento lento in congelatore a -80°C.
Il materiale biologico ottenuto con questi mezzi di
congelamento appare congruo se raccolto in tempi accettabili rispetto all’escissione chirurgica. Tuttavia il
congelamento diretto in azoto liquido è più dannoso per
il tessuto e determina maggiori difficoltà nello studio
microscopico a posteriori, soprattutto nei casi in cui si
voglia utilizzare il tessuto per studi di microdissezione 1.
Infatti l’azoto liquido tende alla vaporizzazione entrando a contatto con il tessuto, causandone un congelamento irregolare, non omogeneo.
Infine è dimostrato che l’uso di congelamento lento
a -80°C può determinare la formazione di cristalli di
ghiaccio, che danneggiano irreversibilmente le cellule e
quindi alcune macromolecole 1.
Stoccaggio
Il supporto del prelievo va posizionato in un contenitore
congruo (cryo-box) e depositato in:
• congelatore a -80°C;
• azoto liquido, fase liquida o fase gassosa.
La conservazione in azoto liquido sembra garantire
una maggiore integrità del tessuto e una minore possibilità di essiccamento 1 10. Infatti dall’esperienza dei
Biopathology Centers, OH, USA, la conservazione in
vapori di azoto liquido consente un’integrità del DNA
e dell’RNA per oltre un decennio 10. Mentre Chu et al.
hanno dimostrato, in uno studio su campioni ginecologici, che nella conservazione in congelatori a -80°C,
mentre il DNA appare integro per oltre 5 anni, l’RNA si
mostra degradato, anche se è possibile effettuare studi di
amplificazione a partire da piccoli frammenti di mRNA
con RT-PCR 14. L’essiccamento, comunque, in caso
di uso di cryomolds potrebbe essere ridotto mediante
avvolgimento in fogli di alluminio. Tuttavia, lo stoccaggio in contenitori a -80°C è sicuramente più pratico ed
economico 10.
L’ideale è effettuare lo stoccaggio in duplicato, qualora
si disponga di più prelievi della stessa lesione e dei corrispettivi tessuti normali, con notevoli vantaggi per la
sicurezza del campione 1.
Il sito di stoccaggio dovrebbe essere dotato dei seguenti
minimi sistemi di sicurezza:
• collegamento ad una rete elettrica di emergenza, per
garantire sempre l’alimentazione;
• allarme visivo ed acustico locale;
• allarme visivo ed acustico, a distanza e remoto.
Registrazione delle fasi di lavoro
Tutte le operazioni effettuate, dal prelievo allo stoccaggio, dovrebbero essere registrate in un foglio di lavoro
cartaceo e/o informatico. In particolare, dovrebbero
essere riportati data del prelievo, tipo di organo e natura
della lesione, codice dell’esame istologico, lag-time
fino a congelamento. Insieme ai dati clinico-patologici
essenziali, che andranno arricchiti periodicamente con i
dati del follow-up, questi elementi saranno registrati in
un data base unico, che servirà al ricercatore interessato
all’uso dei prelievi 1.
Controlli di qualità
La disponibilità di materiale biologico con relative informazioni clinico-patologiche impone un percorso di
qualità, definito da specifiche procedure validate, che
riguardano sia gli aspetti tecnici, sia l’iter giuridico amministrativo 1 2 10.
MODALITÀ DI CONSERVAZIONE DEI CAMPIONI: CONGELAMENTO, FISSAZIONE E CONTROLLI DI QUALITÀ
La procedura interna certificata dovrebbe essere applicata in ogni istituzione che si occupi della raccolta dei
tessuti e dovrebbe garantire la standardizzazione dei
processi di raccolta dei tessuti e dei dati. I controlli di
qualità rappresentano una serie di meccanismi che valutano la qualità di tutto il sistema operativo 1.
Nella definizione di una procedura di qualità per le
biobanche si dovrebbero in primo luogo definire le infrastrutture utilizzabili, come la tipologia del congelatore
impiegato, i computers (hardwares e softwares dedicati), i
protocolli tecnici ed i forms del consenso informato 1.
I protocolli tecnici definiscono la mappa del lavoro, in
ogni sua fase, ed il personale dedicato:
• responsabilità;
• tipologia e mansioni del personale coinvolto;
• sistema di informazione tra la sala operatoria e
l’Unità di Anatomia Patologica;
• procedure operative della raccolta del campione (attribuzione del sistema identificativo, modalità e tipo
di congelamento, modalità di stoccaggio);
• foglio di lavoro del campione;
• dati clinico-patologici da associare al campione.
Un controllo di qualità adeguato, oltre alla valutazione
sistematica delle suddette procedure, dovrebbe anche
occuparsi della qualità biologica del materiale conservato. A tale proposito sono stati proposti diversi modelli
di controllo di qualità, suggeriti da differenti esperienze
istituzionali.
La qualità biologica del materiale necessita di valutazione dell’integrità di DNA e RNA e di revisione morfologica delle lesioni.
REVISIONE MORFOLOGICA DELLE LESIONI
Sia su sezioni criostatate che paraffinate, al fine di confermare la diagnosi patologica e di valutare l’adeguatezza
del campione, quantificando la componente tumorale e la
componente necrotica. In un network ideale, tale revisione
andrebbe effettuata a un livello definito “centrale” 1 2 10.
Nell’esperienza del Biopathology Centers, localizzato al
Children’s Research Institute, Columbus, OHIO, USA
è stata registrata una discrepanza diagnostica tra le sedi
periferiche e le sedi centrali del 10%, in un campione di
7.000 tumori pediatrici e ginecologici, raccolti in un periodo di 5 anni. La discrepanza maggiore è da attribuire
all’inadeguatezza del materiale inviato a livello centrale
(eccessiva necrosi o non rappresentatività del tumore o
tumore contaminato da tessuto normale) dalle sedi periferiche. Le vere discrepanza diagnostiche si sono infatti
registrate in meno del 2% dei casi 10. La mancanza di adeguatezza della componente tumorale, non contaminata
da tessuto normale, in un’ampia casistica di circa 17.500
casi di tumori pediatrici, raccolti tra il 1993 e il 2003,
nelle stesse istituzioni è stata individuata in circa 0,4%
dei casi ed è per lo più da attribuire ad una mancanza
di tumore sufficiente ai fini di ricerca 10. Nell’esperienza
della banca dei tessuti dell’Università dell’Indiana, USA,
è stata riportata un’adeguatezza del 75% dei 1550 campioni richiesti per studi scientifici da un’ampia raccolta
effettuata in circa 9 anni (16.800 campioni) 18.
79
In caso di tessuti paraffinati, una valutazione della qualità del tessuto potrebbe servirsi dell’espressione immunoistochimica di alcuni markers diffusamente presenti,
quali vimentina, CD31, ki67, ecc. Nell’esperienza del
network delle biobanche dei tumori in Spagna, Morente
et al segnala che, in una serie di campioni paraffinati
raccolti nelle 56 banche associate (2 per banca), la qualità delle colorazione immunoistochimica è adeguata, e
ciò sta ad indicare una buona processazione dei campioni 2. Viene solo segnalata, nel 4% dei campioni, una lieve variabilità relativa all’espressione di MIB1, possibile
artefatto da eccessiva fissazione. Il controllo dei tempi
di fissazione appare, quindi, fondamentale non solo per
le necessità diagnostiche sui campioni paraffinati, ma
anche soprattutto per ottenere risultati ottimali in studi
multicentrici mediante Tissue MicroArrays 2.
VALUTAZIONE DELL’INTEGRITÀ DI DNA E RNA
Una sistematica valutazione dell’integrità di RNA e
DNA, in un sistema di biobanking, implica un grande
impegno economico e lavorativo. Pertanto in caso di
network, è opportuna la centralizzazione dei tests di
integrità degli acidi nucleici, mentre in piccole realtà
sarebbe sufficiente un feedback informativo con i ricercatori a cui si fornisce il materiale 12. Jewell et al. hanno
valutato l’integrità molecolare di campioni ovarici mediante RT-PCR ed elettroforesi di DNA e RNA. In particolare con l’RT-PCR si rileva un’adeguata amplificazione di mRNA, prodotto dal gene housekeeping HPRT,
nel 70% dei campioni ovarici. L’elettroforesi ha dimostrato una buona qualità del DNA nel 100% dei casi e
del RNA ribosomiale nel 70% 19. La RT-PCR di tumori
pediatrici congelati in una serie di 95 raccolti tra il 2001
e il 2003, ha mostrato solo 4 casi con RNA insufficiente
o degradato (4,2%). Nell’esperienza del gruppo spagnolo, una significativa degradazione di RNA è segnalata
nel 3% dei casi di campioni tumorali 2.
La possibilità di un controllo di qualità molecolare centralizzato è stato proposto dal progetto TuBaFrost, che prevede un controllo di qualità del 2% dei campioni raccolti
nel primo anno di adesione. In caso di riscontro favorevole, si procede ad un controllo annuale dell’1% dei casi.
I controlli riguardano sia la qualità del tessuto fissato e
congelato (diagnosi, rappresentatività del tumore, qualità
della fissazione mediante indagini di immunoistochimica, qualità dell’RNA), sia le procedure amministrative.
Queste ultime, in particolare, ai riferiscono al consenso
informato, alle modalità di registrazione del paziente e
del campione, nonché alle caratteristiche identificative
del campione; al dataset minimo di informazioni clinicopatologiche, all’uso appropriato di codici internazionali
per patologia (SNOMED/CIE-O), alla definizione delle
procedure e all’adeguatezza delle infrastrutture 1.
SOPs condivise
Come già riportato, la necessità di tessuto normale
e neoplastico di alta qualità, corredato da adeguate
G. BOTTI ET AL.
80
informazioni clinico-patologiche è un cardine per la
ricerca traslazionale e per lo sviluppo di nuovi farmaci.
Per l’identificazione di nuovi parametri di rilevanza
clinica, sono necessari studi molecolari su larga scala,
così come l’efficacia di risposta a trattamenti necessita
della conoscenza di alcuni markers molecolari identificabili sul tessuto. Pre-requisito fondamentale per
la gestione dei campioni tissutali e dei rispettivi dati
clinici, nell’ambito di studi multicentrici è l’uso di
procedure validate e condivisibili che ne garantiscano
l’adeguatezza per la ricerca scientifica. Infatti le maggiori differenze nella valutazione di markers molecolari evidenziabili in studi multicentrici, sono da attribuire
a mancanza di standardizzazione delle procedure di
gestione dei tessuti 20.
In questo contesto, l’istituzione di consorzi tra diverse
realtà rappresenta un importante traguardo per la ricerca
in campo oncologico, e fornisce l’opportunità di realizzare banche regionali e nazionali, per lo più virtuali, con
il principale obiettivo di formulare procedure operative
condivise 21. Le esperienze in ambito Europeo a livello
nazionale, dei network in Svezia, Spagna, Italia e Austria si sono poste come primo obiettivo un’elaborazione compiuta delle procedure 2 21-23.
In particolare, l’esperienza del progetto TuBaFrost ha
risposto alla necessità di standardizzazione, attraverso
lo sviluppo e la promozione di una piattaforma integrata
di banche tissutali europee. TubaFrost è un progetto di
biobanca virtuale, basato su un database centralizzato e
sulla raccolta periferica dei campioni. La finalità di questo progetto è quello di promuovere la ricerca multicentrica, basata sulle informazioni biomolecolari, derivanti
dai tessuti raccolti, in primo luogo mediante definizione
di procedure operative condivise, riguardanti gli aspetti
amministrativi, tecnici e etico-legali.
Un modello di procedura di raccolta dei campioni è stato
recentemente pubblicato dai partecipanti al progetto e
fornisce sicuramente un esempio aperto e, quindi, modulabile alle diverse realtà, ma allo stesso tempo idoneo
ad ottenere materiale congruo per finalità scientifiche.
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Sample conservation: freezing, fixation and quality
control
G. BOTTI, R. FRANCO, A. CARBONE*
Struttura Complessa di Anatomia Patologica, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione “G. Pascale”, Napoli;
*
Dipartimento di Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, Milano
Key words
Biobank • Standardised procedures • Quality control
Introduction
Among the various medical advancements preannounced by the Human Genome Project and other
large-scale scientific studies, personalised medicine is a
distinct possibility. In order to reach this goal, researchers and clinicians need two types of critical information. The first is molecular data, which comprises both
genomic and proteomic aspects, and is made possible
through the availability of biological material from
pathological lesions (tumours, inflammatory diseases,
etc.). The second is clinical data. The possibility to analyse these types of data in a systematic and integrated
fashion offers an opportunity for studies aimed at the
identification of prognostic factors and the creation of
personalised treatment models in both neoplastic and
non-neoplastic pathologies 1.
Biobanks are a natural point for integration of these two
types of information, and indeed form a sort of bridge
that is obligatory for translational research. The increasing demand for tissue samples, with relevant clinicopathological data, has given rise to the creation of many
biobanks, and in this way, has made biobanking a novel
discipline. The growing number of biobanks has also
provided stimulus for the creation of networks between
different institutions so that the greatest number of samples can be obtained for any given pathology 1 2.
Strategy for collection
TIMING OF SAMPLE COLLECTION
In a modern biobank, sampling and collection of tissue samples must guarantee diagnostic needs while
ensuring the integrity of DNA, RNA and protein 2. The
identification of standard protocols for tissue sampling,
storage and collection of clinicopathological data is of
fundamental importance for biobanks 3. The procedures
for sampling and collection may differ between institutions, even if protocols are in place for internal validation 2 3. Even though standardisation of preanalytical
phases is of immediate need for multicentre studies,
only a limited number of studies have been published
on standardisation of sample collections and conservation procedures.
The choice of sampling of tissues that are destined to
scientific study is guided by the following: a) diagnostic
needs of the tissue sample; and b) timing and mode of
sample conservation, from excision to transport to the
Pathology lab.
DIAGNOSTIC NEEDS
The evaluation of one or more samples that will be
stored in the biobank is generally left to the good
judgement and experience of the pathologist. The
need to formulate a correct diagnosis is undoubtedly
the principal that drives this choice 1-3. In this regard,
it should be mentioned that the archives of a Pathology Department are already a biobank in itself. The
conservation of paraffin blocks for decades certainly
represents an enormous resource for expression studies, even though it utility is somewhat limited for molecular analyses 4. However, in general, the utilisation
of these tissue resources has never been subjected to
validated normatives. At present, also considering the
immediate administrative and ethical questions, it may
be worthwhile considering that paraffin blocks, initially produced for diagnostic needs, might be utilised
for scientific purposes, but only if integrated within the
framework of a biobank, and accompanied informed
consent.
Correspondence
dr. A. Carbone, Dipartimento di Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, via Venezian 1, 20133
Milano, Italy.
G. BOTTI ET AL.
82
TIMING AND CONSERVATION OF SAMPLES, FROM EXCISION
TO TRANSPORT TO THE PATHOLOGY DEPARTMENT
The degradation of macromolecules irreversibly alters
the validity of molecular studies on fresh frozen samples.
Various investigations have examined the integrity of macromolecules with time after excision of the samples and
excision of the pathological sample. It should be kept in
mind that even as a sample is being excised it is subjected
to hypoxic conditions, which varies according to the difficulty of the surgical excision 5. Transport of the tissue sample to the pathologist must therefore be as rapid as possible
to limit hypoxic damage to macromolecules as much as
possible. In the majority of publications, it has been recommended that the time between excision and conservation of
the sample be limited to 15-30 min 1-3 6 7. In particular, in
screening studies of molecular targets, control of ischaemic
damage is fundamental. In fact, in a series of normal and
neoplastic colon samples, Spuessell et al. demonstrated
that the gene expression profiles of functional and structural proteins changes within 5-8 min following resection,
and at 30 min there was a significant difference in expression in genes and proteins by more than 20% with respect
to baseline values measured immediately after excision 7.
Other studies in colon have shown that ischaemic damage
at 40 min after resection leads to significant deviation in
the gene expression profile with respect to that seen at 5
min following resection 6. In contrast, in a series of prostate
cancer tissue samples, alterations in the gene expression
profile was observed in only 0.6% of 9000 genes assessed
at 1 hour after resection; in another study on pulmonary tumours, it was seen that there were no significant alterations
in gene expression after sample excision 8 9. Moreover, in
a gene expression study limited to c-fos, HIF-1α, bcl2,
PCNA, TGFβ1 and SMAD7, Micke et al. concluded that
tissue samples maintained on ice for up to 16 hours show
no significant degradation of RNA 10.
The non-conclusive nature of the aforementioned studies, and the impossibility to precisely define the susceptibility of various genes and their expression to hypoxic
damage, highlights that the collection of tissues destined
for storage in biobank should take place as quickly as
possible, and at least within 30 min after excision. At
present, for various reasons such strict timelines are
difficult to meet, and the time difference can even approach 2 hours; in such cases, it is essential that such
delays are documented on the data sheets such that the
researcher is aware of this 1.
The best means of transport is undoubtedly in a closed
container 1. Before transport, some operators suggest
that the sample be placed in ice, which is already available in the operating theatre 10 11. In some procedures,
especially for samples originating from peripheral structures, transport should take place on ice (or at least in
containers that maintain a low temperature) or in cold
physiological solution 11.
SAMPLING
For every pathological sample, the possibility to collect
both pathological and normal tissue should be consid-
ered. For the former, samples should be representative
of the lesions, but even normal tissue samples should
be taken in conditions of maximum asepsis, using single-use instruments and surfaces for both normal and
neoplastic samples 1-3. The collection of sterile samples
is indicated only in specific situations 1. There are no
scientific studies that have precisely defined the parameters for sampling of organs or lesions. However, the
following should be kept in mind:
• avoid contamination of pathological tissue with normal peripheral tissue 1-3 12;
• avoid sampling highly ischaemic or necrotic areas
(for example superficial components of tumours of
hollow organs) 1-3;
• remove a specular sample for cryostat sections, or
for inclusion in paraffin, which can be used to evaluate the percentage of neoplastic cells, stroma and
extent of necrosis 1 12.
Histological evaluation, preferably with cryostat sections, is fundamental in some neoplasms for both the
intrinsic characteristics of the lesion and/or the originating organ. Some examples are prostate carcinoma
(macroscopic identification is not always straightforward), testicular tumours (which has multiple histotypes) and sarcomas (which are frequently pleomorphic). The possibility of examining cryostat sections
in these cases permit the operator to avoid eventual
errors regarding the identification of pathological areas
and/or to remove multiple samples with different histological phenotypes 13.
Rapid freezing of samples
Samples that will be frozen should be no smaller than
0.5 cm3 and no bigger than 1.5 x 1.5 x 0.5 cm3 depending on the specific needs 1-3 14. In the case that sufficient
material is available, two or more samples should be
stored so that multiple fragments of the same lesions can
be used for different studies.
The containers for sample conservation, cryomolds or
cryovials, should be accurately identified by progressive numbers or barcodes that are not related to the
histological numbers 1-3. In any case, the minimum
characteristics necessary for the storage vials are
resistance to low temperature and rapid freezing (190°C), in addition to storage at low temperature for
prolonged periods 1.
The use of cryoprotectors such as OCT (Optimal Cutting Temperature) is quite useful for morphological
studies, including microdissections and tissue microarrays on frozen tissue. However, some authors have
reported that OCT may damage RNA and proteins 1-3 15.
The utilisation of RNAlater is discussed later. While it
is generally believed that such products guarantee the
integrity of only RNA, a recent publication has suggested that samples stored in these agents maintain their
morphological characteristics and can be used for immunohistochemistry 16 17.
SAMPLE CONSERVATION: FREEZING, FIXATION AND QUALITY CONTROL
The technique used for freezing may be different depending on the preferences of individual institutions.
Rapid freezing causes an irreversible block in autolysis
of cells induced by post-resectional hypoxic shock. On
the other hand, slow freezing causes the formation of
ice crystals that can lead to irreversible cellular damage,
and therefore, the loss of integrity of macromolecules 1.
A widely accepted freezing method has been suggested
by the TuBaFrost project, and consists in freezing tissue fragments in isopentane (2-methyl-butane) that
has been pre-cooled to a temperature where a ‘mixed’
solution is obtained, or when opaque drops appear and
isopentane has reached its freezing point (-160 °C).
The advantages of isopentane freezing are related to
the fact that it is maintained in a liquid state, ensures
uniform freezing, and being a good cryoconductor,
favours rapid freezing 1.
Isopentane can be pre-cooled:
• in liquid nitrogen: by suspending a container with
isopentane in liquid nitrogen;
• in dry ice: by adding dry ice to isopentane or by suspending a container with isopentane in dry ice.
Several alternatives are as follows:
• direct freezing in isopentane with or without cryoprotectors such as OCT;
• freezing in isopentane pre-cooled to -80°C;
• freezing at -55 °C (i.e Histobath©);
• direct freezing in liquid nitrogen;
• slow freezing in a -80°C freezer.
Biological material frozen using any of these methods
appears adequate if frozen in a reasonable time after surgical excision. However, direct freezing in liquid nitrogen causes greater tissue damage and makes subsequent
microscopic studies more difficult, especially in cases in
which the tissue will be microdissected 1. In fact, liquid
nitrogen tends to vapourise when it comes into contact
with tissue, causing non-uniform freezing. Lastly, it has
been demonstrated that slow freezing at -80°C can led
to the formation of ice crystals that irreversible damage
cells, and therefore, also leads to degradation of macromolecules 1.
Storage
Storage tubes should be placed in specific containers
(cryo-box) and stored either in a -80°C freezer or in liquid nitrogen (gas or liquid phase). Conservation in liquid
nitrogen appears to offer better tissue integrity, with a
lesser probability of tissue dehydration 1 10. In the experience of Biopathology Centers (OH, USA), conservation
in liquid nitrogen vapours ensures the integrity of both
DNA and RNA for over 10 years 10. In a study of gynaecological samples, Chu et al. have demonstrated that in
samples stored for over 5 years, the DNA appears integral, while RNA is degraded, even if it is possible to use
amplification techniques starting from small fragments
of mRNA with RT-PCR 14. When using cryomolds,
dehydration can be minimised by wrapping tubes in alu-
83
minium foil. While liquid nitrogen does present certain
advantages, storage in -80 °C freezers is undoubtedly
more practical and cheaper 10. Ideally, duplicate samples
of the same lesions should be stored whenever possible,
together with matched normal tissue 1.
The storage site should be equipped with several safety
measures:
• emergency electrical power;
• visible and acoustic local alarms;
• remote and off-site visible and acoustic alarms.
Record-keeping of phases of samples
conservation
All operations, from sampling to storage, should be recorded on either paper or a computer-based worksheet.
In particular, data should be kept on the samples, organ
and lesions, histological code and lag-time until freezing. Together with essential clinicopathological data, including follow-up, all this information should be stored
in a single database 1.
Quality control
The availability of biological material with relevant clinicopthological data implies that a series of quality control
measures should be in place, defined by specific and validated protocols, that oversee all technical, administrative
and legal aspects 1 2 10. A certified internal protocol should
be adopted in every institution that is involved in tissue
collection, which should guarantee the standardisation of
the collection process of both tissues and data. Quality
control is in reality a complete series of protocols and
mechanisms that define the entire operating system 1.
In defining the quality control procedures for a biobank,
the infrastructure must be considered first, including the
type of freezers used, the computer system (hardware
and software), technical protocols and informed consent
forms 1.
Technical protocols form the basis for every phase of
work and the personnel involved and should define:
• responsibility;
• type of activity and retribution of personnel;
• information technology system between the operative theatres and the pathology department;
• standard protocols for sample collection (sample
identification system, type of freezing and storage);
• sample worksheets;
• clinicopathological data collected.
Adequate quality control, in addition to the systematic
evaluation of operating protocols, should also monitor
the condition of stored biological materials. Along these
lines, several models have been proposed for quality
control based upon the experience of various institutions.
Biological quality should consider the following aspects:
G. BOTTI ET AL.
84
1) Morphological revision of lesions by examining both
cryostat and paraffin-embedded sections in order to
confirm pathologic diagnosis and evaluate sample
adequacy, quantifying the tumoural and necrotic components. In an ideal network, pathological revision
would be carried out at a centralised level 1 2 10. In the
experience of Biopathology Centers at the Children’s
Research Institute (Columbus OH, USA) a 10% discrepancy was found between diagnoses performed
at a central site compared to peripheral locations
by analysis of 5000 paediatric and gynaecological
tumours over a 5-year period. The greatest discrepancies could be attributed to the inadequacy of material
sent to the central location by peripheral sites (excessive necrosis, samples that were not representative
of the tumour, or neoplastic samples contaminated
with normal tissue). True diagnostic discrepancies
are seen in less than 2% of cases 10. The inadequacy
of the tumoural components that is not contaminated
with normal tissue, in a large series of 17,500 paediatric tumours collected between 1993 and 2003 in
the same institutions found a 0.4% discrepancy rate
that was mostly attributable to the lack of sufficient
tumour samples for research purposes 10. In the experience of the tissue bank at the University of Indiana
(USA) an overall adequacy of 75% was reported in
1550 samples requested for scientific study over a 9year period (16,800 samples collected) 18.
In the case of paraffin-embedded tissues, immunohistochemistry using several diffuse markers such as
vimentin, CD31, and Ki-67 can be used for quality
control. In the experience of a Spanish network of
tumour biobanks, Morente et al. has noted that in a
series of paraffin-embedded samples collected in 56
associated centres (2 per biobank), immunohistochemical colouration was adequate, indicating that
samples have been correctly processed 2. A slight
variability in the expression of MIB1 was seen in only
4% of samples, which is a possible artefact related to
excessive fixation. Control of fixation times appears a
fundamental aspect not only for diagnosis of paraffinembedded samples, but is also critical in multicentre
studies where tissue microarrays are utilised 2.
2) Evaluation of the integrity of DNA and RNA. Systematic assessment of the integrity of DNA and
RNA in biological samples used for biobanking is
both costly and time-consuming. It is thus worthwhile to carry out tests in a centralised facility in the
case of a tissue-banking network, while on a smaller
scale feedback from researchers using the material
can often be sufficient 12. Jewell et al. evaluated the
integrity of ovary samples by RT-PCR and electrophoresis of DNA and RNA. In particular, with RTPCR adequate amplification of mRNA was observed
using the housekeeping gene HPRT in 70% of
samples. Electrophoresis demonstrated good DNA
quality in all cases, and adequate ribosomal RNA
quality in 70% of samples 19. RT-PCR on 95 frozen
paediatric tumours collected between 2001 and 2003
showed that only 4 (4.2%) samples had RNA that
was degraded or of low-quality. In the experience
of the Spanish network, significant degradation of
RNA was found in 3% of tumour samples 2.
The possibility of centralised quality control was
foreseen in the TuBaFrost project, with 2% of samples to be screened in the first year. If the results
were favourable, then the number of annual controls
could be decreased to 1% of all samples collected.
Quality controls examined both frozen and paraffin-embedded samples (diagnosis, representative
nature of samples, quality of fixation through immunohistochemistry, quality of RNA), in addition
to administrative procedures. The control for the
latter included collection of informed consent forms,
registration of patient and sample data and adequacy
of sample identification, in addition to clinicopathological data and the use of international pathology
terms (SNOMED/CIE-O), protocol definitions and
adequacy of the infrastructure 1.
Standard operating protocols
As already mentioned, the need for high-quality, matched
normal and neoplastic tissues, accompanied by relevant
clinicopathological information, is crucial for translational
research and the development of new drugs. For the identification of novel, clinically relevant markers, large-scale
molecular studies are essential that can evaluate the efficacy of therapeutic response to treatment. A fundamental
prerequisite for the management of tissue samples and
clinical data in multicentre studies is the use of validated,
shared protocols that guarantee the adequacy of the biological materials used for scientific research. In fact, the
greatest differences in biological markers seen in multicentre studies are attributable to the lack of standardisation in
tissue management protocols 20.
In this context, the creation of a consortium between participating institutions is an important advance in oncology,
and provides the opportunity to form biobanks at a regional and national level, even if virtual in nature, with the
primary objective of creating shared, standard operating
protocols 21. In Europe, networks in Sweden, Spain, Italy
and Austria have given primary importance to standardised
procedures for collection and storage of tissues 2 21-23.
In particular, the experience of the TuBaFrost project has
provided important solutions to the need for standardised
protocols through the development and promotion of an
integrated platform of tissue banks on a European level.
TubaFrost is a virtual biobank based on a centralised database, with collection of samples at peripheral sites. The
goal of this project is to favour multicentre research based
on biomolecular data derived from tissue collection with
strict protocols in place covering technical, administrative
and ethical/legal aspects. A model for tissue collection
has recently been published by the TuBaFrost project, and
provides an example of how adequate materials can be
obtained for scientific research.
SAMPLE CONSERVATION: FREEZING, FIXATION AND QUALITY CONTROL
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La disciplina giuridica delle biobanche
M. MACILOTTI, U. IZZO, G. PASCUZZI, M. BARBARESCHI*
Dipartimento di Scienze Giuridiche, Università di Trento; * U.O. di Anatomia Patologica, Ospedale “S. Chiara”, Trento
Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale • Disciplina giuridica
Il corpo in cassaforte: ricchezza o
materiale pericoloso?
Quando un bene è di particolare valore si è soliti conservarlo in un luogo protetto, magari in una cassaforte, al
riparo dai tentativi di furto di qualche malintenzionato.
Per ragioni diverse anche con i beni considerati pericolosi,
ossia suscettibili di arrecare danno a chi li utilizza o a terzi, vengono conservati in luoghi custoditi, inaccessibili ai
non addetti. Nell’un caso le particolari misure di sicurezza
sono giustificate dal valore del bene, nell’altro invece dalla
nocività intrinseca al bene stesso.
Leggendo il punto 4.3) dell’Autorizzazione del Garante
della privacy in tema di trattamento dei dati genetici a, viene spontaneo chiedersi a quale delle due categorie appartengano i campioni biologici umani. Sono previste infatti
misure di sorveglianza particolarmente stringenti per i luoghi nei quali i campioni biologici ed i relativi dati genetici
sono conservati: l’accesso ai locali deve essere controllato
mediante incaricati di vigilanza o strumenti elettronici che
prevedano specifiche procedure di identificazione anche
mediante dispositivi biometrici, inoltre le persone ammesse a qualunque titolo, dopo l’orario di chiusura, devono
essere identificate e registrate.
Con lo sviluppo delle conoscenze e delle tecnologie di
ricerca in ambito genetico i materiali biologici umani sono
divenuti oggetto di applicazioni sempre più numerose,
nell’ambito della ricerca, della diagnostica e della cura
a
b
c
medica, come fonte privilegiata di informazioni biologiche
e genetiche. Quelli che in passato venivano comunemente
definiti “scarti operatori”, nonché i campioni di tessuto
conservati negli archivi dei reparti di anatomia patologica,
sono oggi oggetto di una nuova “corsa all’oro”, riprendendo una felice metafora utilizzata qualche anno fa da
Doroty Nelkin. Contengono infatti preziose informazioni
utili alla ricerca medica, per la comprensione dei processi
patologici, la predisposizione di nuovi medicinali e la identificazione di nuove tecniche diagnostiche.
Il valore assunto dai campioni biologici ha condotto alla
proliferazione di banche di raccolta di tessuti umani sia
all’interno dei grandi centri di ricerca che dei piccoli ospedali e alla nascita di società private che offrono servizi di
stoccaggio e conservazione di materiali biologici. Ed ancora si è assistito alla creazione di grandi biobanche di popolazione, nelle quali vengono raccolti, catalogati e studiati
i materiali biologici di intere nazioni, banche di DNA ad
uso forense e militare, nonché da ultimo banche di cellule
staminali cordonali, con le quali si intende assicurare la
salute futura dei propri figli b.
Il termine “biobank” è apparso per la prima volta nella
letteratura scientifica a metà degli anni ’90 c. Con questo
termine si individua l’attività di stoccaggio di materiale
biologico (organi, tessuti, sangue, cellule e fluidi aventi
una quantità di DNA o RNA che consenta analisi di carattere genetico) svolta tanto all’interno dei presidi ospedalieri quanto dalle fondazioni pubbliche o private.
Garante per la protezione dei dati personali, Autorizzazione al trattamento dei dati genetici, in Gazz. Uff. n. 65 del 19 marzo 2007. Tale
autorizzazione è stata emanata in attuazione dell’art. 90 del D.Lgs. 196 del 2003, il quale dispone testualmente che “Il trattamento dei dati
genetici da chiunque effettuato è consentito nei soli casi previsti da apposita autorizzazione rilasciata dal Garante sentito il Ministro della
salute, che acquisisce, a tal fine, il parere del Consiglio superiore di sanità”.
Ordinanza del Ministero della Salute del 4 maggio 2007, in Gazz. Uff. n. 110 del 14 Maggio 2007. In tale Ordinanza si riconosce la possibilità
di donare e conservare cellule staminali cordonali per uso allogenico e solo in particolari casi anche per utilizzo autologo (v. art. 1). Si rinvia
tuttavia ad un successivo intervento legislativo la regolamentazione complessiva in materia di conservazione delle cellule staminali cordonali
per uso autologo.
L’impiego del termine biobank è relativamente giovane nella letteratura medica internazionale. La prima occorrenza edita all’interno della
banca dati mondiale PubMed risale al 1996, all’interno dell’articolo di Loft S, Poulsen HE. Cancer Risk and Oxidative DNA Damage in Man.
J Mol Med 1996;74:297-312.
Corrispondenza
Dott. Matteo Macilotti, Dipartimento di Scienze Giuridiche,
Università di Trento, via Giuseppe Verdi 53, 38100 Trento, Italy
- Tel. +39 0461 881818/1866/3811 - Fax +39 0461 881874 - Email: [email protected]
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
I tessuti raccolti all’interno di tali biobanche, oltre a
fornire dati utili alla ricerca, sono una fonte privilegiata
di dati genetici, relativi ai soggetti che hanno subito
l’asportazione del materiale biologico. Tali dati consentono di acquisire informazioni relative allo stato di
salute, alle caratteristiche biologiche, al grado di predisposizione a contrarre determinate malattie, alla reale
paternità e forse, in futuro, anche le qualità dominanti
del carattere dei “donatori”. Come facilmente intuibile
questi dati di carattere sensibile possono essere l’origine
di pericolose lesioni della privacy e di odiose discriminazioni dei soggetti testati.
Gli esempi sono molteplici. Si pensi ai test effettuati
negli anni scorsi da numerose aziende statunitensi per
valutare l’idoneità dei lavoratori alla luce delle loro
predisposizioni genetiche, che nel 2000 indussero il
presidente Clinton ad emanare d’urgenza un Executive
Order volto a proibire il ricorso a test genetici nei processi di reclutamento dei dipendenti dell’amministrazione federale.
Si pensi ancora ai controlli genetici effettuati dalle assicurazioni su quanti desiderano stipulare un’assicurazione sulla vita. Tali pratiche, finalizzate a ridimensionare
il rischio di selezione avversa, recano il grave pericolo
di discriminare i soggetti maggiormente predisposti a
contrarre malattie di stampo genetico. Ancora, si pensi
ai test genetici sulla paternità, che minacciano di ridurre
il rapporto padre-figlio ad una mera questione biologica,
ponendo contestualmente in crisi rapporti umani costruitisi nel tempo, nonché i legami affettivi familiari.
Sul versante giuridico si è quindi assistito al moltiplicarsi ed al sovrapporsi di norme e di guidelines tanto in
ambito interno quanto in ambito internazionale, volte
a disciplinare il fenomeno. Particolarmente spinoso è
risultato essere il bilanciamento tra l’esigenza avvertita dal mondo della scienza di utilizzare i materiali
biologici nella conduzione delle sperimentazioni e la
tutela della privacy dei soggetti coinvolti. Tanto più
che lo studio dei tessuti, per essere efficace, richiede la
conoscenza delle c.d. informazioni di follow-up, ossia
la storia clinica aggiornata dei soggetti a cui i tessuti si
riferiscono.
Nelle prossime pagine, dopo una breve analisi degli
strumenti giuridici fino ad oggi adottati sia a livello
interno che internazionale, si analizzeranno i nodi critici
che coinvolgono il funzionamento e la strutturazione
delle biobanche, ossia le questioni inerenti la proprietà dei materiali biologici, le problematiche relative al
consenso informato all’utilizzo dei tessuti e da ultimo le
misure idonee a garantire la privacy dei donatori.
Definizione di biobanca di tessuti umani
e riferimenti normativi
Prima di addentrarci nell’analisi delle problematiche giuridiche connesse alle banche di tessuti umani è doveroso
definire i confini della nostra ricerca. Il termine biobank
non è infatti circoscrivibile in un concetto unitario, ma si
87
esplica in una complessa fenomenologia. Questo contributo, di conseguenza, non ha ad oggetto indistintamente
qualsiasi tipo di biobanca, ma solo le banche di tessuti
umani conservati a scopo di ricerca. Esulano da questa
indagine le biobanche deputate alla conservazione degli
organi destinati al trapianto, degli embrioni, degli spermatozoi o oociti per la procreazione assistita.
Nelle prossime righe seguirà una rapida ricognizione
degli strumenti normativi adottati rispettivamente in ambito internazionale, comunitario ed interno. Ragioni di
opportunità non permettono di approfondire la disciplina
prevista in ogni singolo strumento. Ci si limiterà quindi
a qualche cenno sui dati interessanti, destinando ad altra
sede l’approfondimento dei singoli dati normativi.
LA REGOLAMENTAZIONE INTERNAZIONALE
A livello internazionale, non sono molti gli strumenti
normativi adottati in tema di biobank. Nondimeno
importanti principi possono essere rintracciati nella
“Dichiarazione universale sul genoma umano e dei diritti dell’uomo” dell’UNESCO del 1997, il cui articolo
primo esordisce affermando che “il genoma umano
sottende l’unità fondamentale di tutti i membri della
famiglia umana, come pure il riconoscimento della loro
intrinseca dignità e della loro diversità. In senso simbolico, esso è patrimonio dell’umanità.” Questa affermazione è indice del sommo valore riconosciuto al genoma
umano, ma ciò ovviamente non esclude la possibilità di
fare ricerca in questo settore, del quale le biobank sono
uno strumento fondamentale, che può dimostrarsi utile
non solo ai donatori ma all’intera società.
Tale beneficio è esplicitamente indicato nell’art. 12
della Dichiarazione, ove si proclama che “la libertà
della ricerca, necessaria al progresso della conoscenza
deriva dalla libertà di pensiero. Le applicazioni della
ricerca soprattutto quelle in biologia, genetica e medicina, concernenti il genoma umano, devono tendere ad
alleviare la sofferenza ed a migliorare la salute dell’individuo e di tutta l’umanità.”
Inoltre, l’art. 2 della Dichiarazione riconosce l’unicità
del genoma degli individui, circostanza che rende necessaria la protezione delle prerogative degli individui,
non solo in termini di possibili discriminazioni, ma soprattutto perché tale unicità rende possibile identificare
“uno specifico genoma” tra vari campioni di DNA. Diviene quindi un dovere primario per le biobank adottare
regole, standard e procedure idonee ad assicurare la
segretezza dei dati in esse contenuti.
Risale al 2003 la “Dichiarazione internazionale sui dati
genetici umani” dell’UNESCO. Scopo di tale dichiarazione è assicurare il rispetto della dignità umana, la
protezione dei dati personali e le libertà fondamentali
nella raccolta e trattamento dei dati genetici umani, e dei
campioni biologici dai quali tali dati sono ottenuti, nel
rispetto dei principi di uguaglianza, giustizia e solidarietà e con la dovuta considerazione al rispetto della libertà
di espressione, inclusa la libertà di ricerca.
La Dichiarazione stabilisce che i dati genetici e campioni biologici possono essere raccolti ed utilizzati solo se
88
è stato previamente raccolto il consenso libero ed informato dei donatori, maturato senza la prospettazione di
guadagni economici o personali. Limitazioni al principio del consenso informato possono essere previste dalle norme nazionali solo nel caso di ragioni eccezionali,
secondo quando previsto dalle norme internazionali sui
diritti dell’uomo.
A livello europeo un passo importante è stato compiuto con la Convenzione Europea per la Protezione
dei Diritti Umani e della Dignità dell’Essere Umano
con riguardo alle Applicazioni della Biologia e della
Medicina, adottata ad Oviedo nel 1997. La Convenzione mira alla protezione dell’integrità e della dignità
dell’essere umano, imponendo agli stati firmatari di
garantire ad ogni persona, senza discriminazione, il
rispetto dell’integrità fisica e degli altri diritti e libertà
fondamentali nell’utilizzo dei ritrovati della biologia e
della medicina.
Oltre alle enunciazioni di principio, mette conto sottolineare come la Convenzione all’art. 4 preveda che ogni
intervento nel campo della salute, compresa la ricerca,
debba essere effettuato nel rispetto delle norme e degli obblighi professionali. Ogni intervento, secondo il
successivo art. 5, può essere eseguito solo dopo che la
persona coinvolta abbia concesso il suo consenso libero
e informato; al soggetto devono essere previamente trasmesse informazioni appropriate sullo scopo e la natura
dell’intervento, sugli eventuali rischi, sulle sue conseguenze e sulla facoltà di ritirare liberamente il consenso
in ogni momento.
L’art. 10 della Convenzione enuncia il fondamentale
diritto di ogni persona di vedere rispettata la propria
vita privata allorché si tratti di informazioni relative
alla propria salute. Ogni persona inoltre ha il diritto di
conoscere ogni informazione raccolta in tale ambito.
Tuttavia, viene riconosciuta anche la volontà di un
soggetto di non essere informato, sancendo il dovere di
rispettarla. La suddetta facoltà si inscrive nel novero di
un più ampio diritto all’autodeterminazione informata
del cittadino-paziente.
Da ultimo, l’art. 11 della Convenzione vieta ogni discriminazione basata sul patrimonio genetico di una
persona.
La raccolta, lo stoccaggio ed i possibili utilizzi dei tessuti umani per la ricerca devono essere preceduti da un
preventivo consenso fornito dal soggetto al quale sono
stati prelevati i tessuti. A questo proposito la Convenzione di Oviedo – riferendosi implicitamente alle attività condotte da una Biobanca – stabilisce il principio
per cui è lecito l’uso e lo stoccaggio di campioni, a
condizione che siano fornite adeguate informazioni, che
i dati siano raccolti anonimamente, e si sia ottenuto un
consenso scritto. Principio cardine riconosciuto a livello
internazionale e ripreso dall’art. 21 della Convenzione
risiede nel divieto di trarre profitto dal corpo o dalle sue
parti.
Non è certamente questa la sede per riflettere a fondo
sul principio di gratuità. Ai fini della nostra riflessione
(e di quanto si dirà nel prosieguo) mette conto avvertire
M. MACILOTTI ET AL.
che esistono due possibili interpretazioni di questo principio. In base ad una lettura “radicale”, questo principio
escluderebbe in radice qualsiasi possibilità di costituire
diritti patrimoniali sul corpo umano e sui tessuti che lo
compongono anche dopo la loro ablazione dal corpo di
origine. In una seconda e più sfumata accezione, il principio di gratuità esprimerebbe il mero divieto di disporre
di una parte staccata del corpo umano a titolo oneroso,
laddove la regola dell’extrapatrimonialità andrebbe intesa come regola di organizzazione del sistema di circolazione dei diritti sul corpo, atta a salvaguardare i soggetti
coinvolti, garantendo la libertà e la spontaneità delle
donazioni. È evidente che solo aderendo alla seconda di
queste tesi è possibile configurare un diritto di proprietà
su una parte del corpo umano.
Centrale nel panorama normativo europeo è la Raccomandazione R (2006) 4 del Comitato dei Ministri del
Consiglio d’Europa che disciplina la ricerca condotta
sui materiali biologici di origine umana.
La Raccomandazione, prevedendo la necessità di ottenere il consenso del donatore per poter utilizzare i tessuti biologici a scopo di ricerca, ha approntato un regime
ad hoc per il consenso, su cui conviene soffermarsi, non
senza aver premesso che l’art. 3 della Raccomandazione
distingue i tessuti in due categorie: i tessuti identificabili
e i tessuti non-identificabili.
I materiali biologici non identificabili, definiti “unlinked
anonimysed materials”, sono materiali che, da soli o
combinati a dati associati non consentono l’identificazione della persona coinvolta.
I materiali biologici identificabili invece, sono quei
materiali che, soli o in combinazione con dati associati,
permettono la identificazione dei soggetti o direttamente
o mediante l’utilizzo di un codice.
Nel caso questi tessuti siano codificati, due sono le ipotesi previste dalla Raccomandazione: gli utilizzatori dei
materiali hanno accesso al codice: “coded materials”;
gli utilizzatori non hanno accesso al codice che è sotto il
controllo di parti terze: “linked anonymised materials”.
Ciò premesso l’art. 21 della Raccomandazione stabilisce
che “la ricerca sui materiali biologici deve essere intrapresa solo se rientra nei limiti del consenso ottenuto dal
soggetto donante. La persona coinvolta può porre delle
restrizioni all’uso dei suoi materiali biologici”.
L’art. 22, occupandosi dei casi in cui una nuova ricerca
ecceda i limiti del consenso prestato in precedenza su
materiali biologici identificabili, afferma che devono
essere compiuti ragionevoli sforzi per contattare il donatore al fine di ottenere un nuovo consenso.
Nel caso in cui non sia possibile contattare impiegando
ragionevoli sforzi la persona coinvolta, questi materiali
biologici potranno essere utilizzati per quella ricerca
solamente se si realizzano le seguenti condizioni:
a) la ricerca è finalizzata ad un importante scopo scientifico;
b) il risultato della ricerca non possa essere ottenuto
utilizzando materiali biologici per i quali il consenso
sia già stato ottenuto;
c) non esista alcun elemento tale da lasciar presumere
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
che la persona coinvolta si sarebbe espressamente
opposta a tale tipo di ricerca.
La Raccomandazione stabilisce che il donatore può liberamente negare il consenso all’utilizzo del suo identifiable
biological material, o ritirare il consenso in ogni tempo. Il
rifiuto di prestare il consenso o il ritiro di questo non deve
condurre al alcuna forma di discriminazione nei confronti
della persona coinvolta, in particolare per quanto riguarda
il diritto di assistenza medica.
Nel caso invece di unlinked anonimysed material, questo
può essere utilizzato per una nuova ricerca solo se questa
non viola alcuna delle restrizioni poste dalla persona coinvolta prima dell’anonimizzazione del campione.
Notevole importanza rivestono da ultimo le recenti guidelines dell’OCSE denominate “Best Practice Guidelines for
BRCs”. Tale documento segue le “Guidance for the Operation of Biological Research Centres (BRCs)”, emanato
dall’OCSE nel 2001. Tali guidelines, che forniscono le
regole operative per l’attività di raccolta e conservazione
dei materiali biologici e fissano gli standard qualitativi al
quale devono attenersi le strutture di raccolta (biorepositaries), rappresentano senz’altro un nucleo condiviso nella
comunità internazionale, tanto da essere state assunte a
modello da numerosi legislatori nazionali nella fissazione
degli standard qualitativi dell’attività di “biobanking”.
LA REGOLAMENTAZIONE COMUNITARIA
Con lo scopo di assicurare la sicurezza e la riservatezza
delle donazioni la direttiva europea 2004/23 del 31 marzo
2004 “sulla definizione di norme di qualità e di sicurezza
per la donazione, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione
di tessuti e cellule umani” d e la successiva direttiva 2006/17
che attua la direttiva 2004/23/CE, prevedono, tra le altre
cose, che gli stati debbano assicurare che siano adottate tutte
le misure necessarie ad assicurare la tracciabilità dei tessuti e
delle cellule donate, anche assegnando uno specifico codice
alla donazione e al prodotti ad essa associati e.
Riveste particolare importanza la Direttiva 98/44/CE sulla
protezione giuridica delle invenzioni biotecnologiche la
quale traccia i confini della brevettabilità dei materiali
biologici f. L’art. 5 comma primo prevede che “il corpo
umano, nei vari stadi della sua costituzione e del suo sviluppo, nonché la mera scoperta di uno dei suoi elementi,
ivi compresa la sequenza o la sequenza parziale di un gene,
non possono costituire invenzioni brevettabili”.
Tuttavia il successivo comma dispone che “un elemento
isolato dal corpo umano, o diversamente prodotto, mediante un procedimento tecnico, ivi compresa la sequenza o la
sequenza parziale di un gene, può costituire un’invenzione
d
e
f
g
89
brevettabile, anche se la struttura di detto elemento e` identica a quella di un elemento naturale”.
Tale direttiva è stata recepita in Italia dal decreto legge del
10 gennaio 2006 n. 3, convertito con modificazioni nella
Legge 22 febbraio 2006 n. 78. Tuttavia non sono stati ad
oggi emanati i regolamenti applicativi per dare concreta
applicazione al testo legislativo.
LA REGOLAMENTAZIONE ITALIANA
La recente Autorizzazione del Garante della Privacy in
tema di trattamento dei dati genetici g, contestualmente alla
disciplina dell’utilizzo dei dati, regola anche l’utilizzo dei
tessuti e delle biobanche in quanto “luoghi” nei quali i dati
sono contenuti e custoditi. Tuttavia, data l’importanza e la
centralità di tale Autorizzazione, tratteremo il suo contenuto nel prossimo paragrafo.
Ulteriore strumento di regolamentazione delle biobanche è
rappresentato dalle “Linee guida per l’istituzione e l’accreditamento delle biobanche” redatte da un gruppo di lavoro
istituito presso il Comitato Nazionale per la Biosicurezza
e le Biotecnologie, coordinato dal prof. Leonardo Santi.
Tale lavoro, che trova espressa ispirazione nella Raccomandazione del Consiglio d’Europa R (2006) 4, supplisce
all’inerzia del legislatore nazionale che ad oggi non ha
ancora emanato una normativa ad hoc in materia.
Di particolare rilevanza è il Decreto del Ministero delle
Attività Produttive del 26 giugno 2006 il quale stabilisce
la procedura di certificazione delle Biobanche come CRB
(Centri di Risorse Biologiche). L’articolo 2 punto a) del decreto offre una definizione di Biobanche quali “centri fornitori di servizi per la conservazione, il controllo e l’analisi
di cellule viventi, di genomi di organismi e informazioni
relative all’ereditarietà e alle funzioni dei sistemi biologici,
i quali conservano organismi coltivabili (microrganismi,
cellule vegetali, animali e umane), parti replicabili di essi
(genomi, plasmidi, virus, DNA), organismi vitali ma non
più coltivabili, cellule e tessuti, così come anche banche
dati concernenti informazioni molecolari, fisiologiche e
strutturali rilevanti per quelle collezioni”.
Il successivo punto b) definisce i Centri di Risorse Biologiche come Biobanche che hanno chiesto ed ottenuto la
certificazione del proprio sistema di gestione per la qualità
da parte di un Organismo di certificazione di “Centri di
Risorse Biologiche”.
Tuttavia il Decreto non definisce direttamente quali siano i
criteri di certificazione dei CRB rinviando ai “criteri forniti
dagli appositi gruppi di studio dell’OCSE e comunicati per
l’approvazione all’Ispettorato tecnico dell’industria della
Direzione generale dello sviluppo produttivo e competitività del Ministero delle attività produttive”.
Direttiva 2004/23/CE, in Gazz. Uff. n. L 102 del 7 aprile 2004.
Direttiva 2006/17/CE, in Gazz. Uff. n. L. 38/40 del 9 febbraio 2006.
Direttiva 98/44/CE, in Gazz.Uff. L. 213/13 del 30 luglio 1998, recepita in Italia dal D.L. 10 gennaio 2006 n. 3 recante “Attuazione della
direttiva 98/44/CE in materia di protezione giuridica delle invenzioni biotecnologiche”, in Gazz. Uff. n. 8 dell’11 genaio 2006, convertito in
legge con modificazioni della legge 22 febbr. 2006 n. 78, in Gazz. Uff. n. 58 del 10 marzo 2006.
V. nota n. 1.
M. MACILOTTI ET AL.
90
È tuttavia discutibile la scelta di adottare un decreto ministeriale, norma di rango secondario, per regolare un fenomeno di tale rilevanza. Nella gran parte dei Paesi europei
sono state adottate delle norme di fonte primaria per disciplinare organicamente il fenomeno delle biobank.
A fronte di un panorama legislativo piuttosto frastagliato di
cui si è testé accennato si rinvengono tuttavia una moltitudine di documenti, privi di contenuto giuridicamente vincolante, che hanno tentato di colmare il vuoto di disciplina
fissando delle Linee Guida.
Uno dei documenti maggiormente conosciuti è stato
pubblicato dalla Società Italiana di Genetica Medica il 5
giugno 2003 h.
In tale documento si definisce la biobanca una unità di servizio, senza scopo di lucro diretto, finalizzata alla raccolta
e alla conservazione di biomateriale umano utilizzabile
per ricerca e diagnosi biomolecolare. La peculiarità della
biobanca, come sopra definita, richiede che i campioni
siano: 1) raccolti secondo opportune misure di bioetica e
biodiritto; 2) prelevati e conservati secondo procedure che
garantiscano la migliore preservazione dei componenti
strutturali (istologici e biochimici); 3) collegabili ai dati
anagrafici, clinici e di follow-up relativi ai soggetti da cui
derivano i materiali conservati.
L’Autorizzazione al trattamento dei dati
genetici
Come evidenziato qualche rigo sopra, il Garante della
Privacy ha adottato, dopo una lunga gestazione, l’Autorizzazione al trattamento dei dati genetici i, ottemperando
a quanto previsto dall’art. 90 del D.Lgs 196 del 2003 c.d.
“Codice della privacy”.
Tale Autorizzazione, abbracciando una posizione discutibile, non distingue nettamente il tessuto nella sua materialità dai dati genetici in esso contenuti, predisponendo per
l’uno e per gli altri le medesime regole. I campioni biologici paiono pertanto essere, alla luce di tale Autorizzazione,
meri “supporti” nei quali i dati sono contenuti.
Il punto 3) dell’Autorizzazione, rubricato “finalità del trattamento” permette l’utilizzo dei dati genetici a scopo di ricerca
scientifica e statistica, finalizzata alla tutela della salute della
collettività in campo medico, biomedico ed epidemiologico,
a patto che la disponibilità di dati solo anonimi su campioni
di popolazione non permetta alla ricerca di raggiungere i
medesimi scopi. L’utilizzo deve avvenire solo previo consenso dell’interessato, salvo che si tratti di indagini statistiche o di ricerca scientifica previste dalla legge.
In tema di raccolta e conservazione, l’Autorizzazione prevede
che quando le finalità del trattamento e di dati genetici non
possano essere realizzate senza l’identificazione anche temporanea degli interessati, il titolare debba adottare specifiche misure per mantenere separati i dati identificativi già al momento
della raccolta, salvo che ciò risulti impossibile in ragione delle
h
i
particolari caratteristiche del trattamento o richieda un impiego di mezzi manifestamente sproporzionato.
Per quanto attiene lo specifico campo della ricerca scientifica e statistica che impieghi dati genetici e campioni biologici, si prevede che debba essere effettuata sulla base di
un progetto redatto conformemente agli standard del pertinente settore disciplinare, anche al fine di documentare che
il trattamento dei dati e l’utilizzo dei campioni biologici sia
effettuato per idonei ed effettivi scopi scientifici. L’utilizzo
deve conformarsi ad uno stretto principio di necessità.
Il progetto deve indicare le misure adottate per assicurare
che il trattamento dei dati personali sia conforme con quanto previsto dall’Autorizzazione e alla normativa in tema di
dati personali, anche per i profili riguardanti la custodia
e la sicurezza dei dati e dei campioni biologici. Devono
essere altresì indicati i responsabili del trattamento.
Il progetto deve inoltre specificare l’origine, la natura e le
modalità di prelievo e conservazione dei campioni, nonché
le misure adottate per garantire la volontarietà del conferimento del materiale biologico da parte dell’interessato.
Come già si sottolineato in sede introduttiva, si devono
adottare stringenti misure di sicurezza in ordine alla custodia
dei dati genetici e dei campioni biologici. L’accesso ai locali
deve essere controllato mediante incaricati di vigilanza o
strumenti elettronici che prevedano specifiche procedure di
identificazione anche mediante dispositivi biometrici, inoltre le persone ammesse a qualunque titolo, dopo l’orario di
chiusura, devono essere identificate e registrate.
Inoltre, il trasferimento dei dati genetici in formato elettronico deve essere effettuato con posta elettronica certificata
previa cifratura delle informazioni trasmesse da realizzarsi
con firma digitale.
I dati genetici e i campioni biologici contenuti in elenchi,
registri o banche dati, sono trattati con tecniche di cifratura
o mediante l’utilizzazione di codici identificativi o di altre
soluzioni che li rendano temporaneamente intelligibili anche a chi è autorizzato ad accedervi e permettano di identificare gli interessati solo in caso di necessità, al fine di
ridurre i rischi di accesso abusivo.
Nel caso in cui le banche dati contengano anche dati riguardanti la genealogia o lo stato di salute degli interessati,
devono essere adottati accorgimenti tecnici in grado di
consentire il trattamento disgiunto dai dati genetici e sanitari dagli altri dati personali.
Ulteriori disposizioni sono adottate in tema di consenso
informato al trattamento. Tali norme saranno tuttavia oggetto di analisi nell’apposito paragrafo dedicato a questa
centrale tematica.
Siamo proprietari dei tessuti staccati dal
nostro corpo?
Le normative testé considerate non offrono risposte univoche a questa problematica che tuttavia risulta essere cen-
Tale documento è stato predisposto dalla S.I.G.U in collaborazione con Telethon. È pubblicato nell’inserto di Analysis, n. 5/6 2003.
Autorizzazione al trattamento dei dati genetici, in Gazz. Uff. n. 65 del 19 marzo 2007.
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
trale per determinare l’assetto delle biobanche. È di tutta
evidenza infatti che attribuire la proprietà dei materiali
biologici ai donatori piuttosto che ai ricercatori muta la
disciplina e l’organizzazione dei centri di raccolta.
Tuttavia, prima di rispondere a questa domanda dal carattere piuttosto ellittico, pare opportuno introdurre un recente
caso giudiziario che ha impegnato i giudici d’oltreoceano e
che, vent’anni dopo la nota vicenda Moore j, ha riproposto
con forza la necessità di definire la natura giuridica dei
materiali biologici staccati dal corpo.
IL CASO DEL DOTT. CATALONA
In breve, William Catalona k, famoso urologo e ricercatore
presso l’Università di Washington, nel corso delle sue ricerche raccoglie e cataloga più di 250.000 campioni di tessuto
asportati da 3.600 pazienti, allo scopo di studiare e approntare specifiche terapie per curare il cancro alla prostata.
Tali campioni vengono stoccati e conservati presso la GU
Biorepositary, luogo nel quale confluiscono non solo i tessuti raccolti dal dott. Catalona ma tutti i materiali biologici
collezionati dai medici della divisione di urologia dell’università. Nei congelatori della biorepositary sono conservati
attualmente i tessuti di più di 30.000 soggetti.
Tali campioni, oltre a costituire un importante capitale
scientifico rappresentano un ingente capitale economico, visto il loro indispensabile utilizzo nei c.d. test di
depistaggio. Tale fatto origina una serie di diatribe tra
il dott. Catalona e l’Università di Washington, la quale
in più occasioni ammonisce il dott. Catalona per aver
trasferito gratuitamente i campioni biologici a strutture
di ricerca esterne all’Università.
Nel 2003, a seguito dei dissidi, l’Urologo lascia la WU
e si trasferisce presso la Northwestern University di Chicago, Illinois, per ricoprire il medesimo ruolo. Avendo
la necessità di utilizzare nelle sue ricerche i campioni di
tessuto umano contenuti nella GU biorepositary, prima
di partire inoltra ai suoi pazienti una lettera nella quale
scrive testualmente “Mi avete affidato i vostri campioni
di tessuto e io li ho usati per la ricerca che servirà a
migliorare le cure per voi e per molte altre persone nei
prossimi anni”, ma “per continuare questo lavoro ho
bisogno del vostro aiuto e del vostro consenso”. Alla
lettera allega un modulo che i pazienti avrebbero dovuto
sottoscrivere ed inviare alla Washington University di
Saint Louis, che recava la seguente dichiarazione “Vi
prego di restituire i miei campioni al prof. Catalona
della Northwestern University di Chicago. Li ho affidati
a lui perché fossero usati a sua discrezione e con il suo
espresso consenso a scopo di ricerca”. Molti pazienti
inviano tale missiva ma la Washington University non
accoglie la loro richiesta, sostenendo di essere l’unica
proprietaria dei tessuti umani donati.
Tuttavia, in via preventiva e cautelare, l’Università investe della questione la District Court for the Eastern
j
k
91
District of Missouri, al fine di vedersi riconosciuto il
diritto di proprietà sui materiali biologici.
La Washington University sostiene che prestando il
consenso informato e volontario alla conservazione dei
materiali biologici, i pazienti hanno trasferito i diritti
proprietari alla biorepositary, la quale può disporne a
sua completa discrezione. Anche alla luce del fatto che
la biorepositary sopporta tutti i costi necessari alla conservazione dei tessuti e ne cura la distribuzione.
Da parte sua il dott. Catalona afferma che i materiali
biologici appartengono ai pazienti e che molti di loro
hanno sottoscritto, alla sua partenza, un modulo con il
quale hanno richiesto di trasferire i materiali alla Northwestern University. A fronte di tale richiesta la WU
non ha pertanto alcun diritto di trattenere i materiali.
A conforto di questa tesi il dott. Catalona rileva come il
modulo del consenso sottoscritto dai pazienti dia la possibilità di ritirare il consenso prestato in qualsiasi momento.
Questa prerogativa è, secondo l’urologo, un chiaro indice
di come la proprietà dei materiali biologici rimanga in capo ai pazienti. Inoltre l’urologo sottolinea che la cessione
dei tessuti alla biobank non perfeziona un negozio di gift
of property, con il contestuale trasferimento dei diritti
proprietari, ma al contrario si instaura un rapporto di bailment, nel quale, come noto, il bailee acquisisce soltanto il
diritto al possesso del bene, non la proprietà.
La vicenda si conclude con la sentenza pronunciata il 31
marzo del 2006 della Corte distrettuale del Missouri la
quale stabilisce che:
1) la WU è proprietaria di tutti i materiali biologici,
inclusi il sangue, i tessuti e i campioni di DNA contenuti nella biorepositary;
2) né il dott. Catalona né alcun altro ricercatore che
conduce ricerche per conto della WU ha alcun diritto
o interesse proprietario sui tessuti conservati nella
GU “biorepository”;
3) la “Medical Consent Authorization” predisposta dal
dott. Catalona, inviata ai partecipanti alla ricerca e da
questi sottoscritta, non costituisce un titolo valido ed
efficace a trasferire la proprietà o il possesso dei materiali biologici costuditi presso la GU Repositary.
Tralasciando le questioni prettamente tecnico-giuridiche
che hanno determinato tale sentenza le quali, vista la
complessità, meriterebbero un contributo ad hoc, è interessante dar conto degli obiter dicta.
La Corte infatti ha sottolineato che la ricerca medica può
progredire solo se l’accesso ai materiali biologici alla
comunità scientifica non è ostacolato dalle istanze dei
singoli privati. Se l’utilizzo di tali materiali non fosse
regolamentato e venisse lasciato al capriccio dei privati,
questi preziosi strumenti per la scienza diverrebbero
nulla più che “chattel” nelle mani del miglior offerente.
L’accento non ricadrebbe sulla valutazione dell’importanza del protocollo di ricerca per la salute pubblica, ma
Moore v Regents of the University of California, 249 Cal. Rptr. p 494.
Washington University vs. William J. Catalona, et al., 2006 U.S. Dist. LEXIS 22969. Per un commento della sentenza si veda, L. Andrews,
Two Perspectives: Rights of Donors: Who Owns Your Body? A Patient’s Perspective on Washington University vs. Catalona. J Law Med
Ethics 2006:34;398.
M. MACILOTTI ET AL.
92
il tutto si ridurrebbe alla determinazione della miglior
offerta. Vendere tessuti asportati o del DNA su e-Bay
diverrebbe normale quanto vendere un televisore.
Inoltre l’integrità e l’utilità dai biorepositories potrebbero essere seriamente minacciate se i “donatori” potessero
trasferire i loro campioni da un istituto di ricerca ad un
altro ogni qualvolta lo desiderassero. Se i singoli campioni potessero “entrare ed uscire” dai biorepositories, i
protocolli di ricerca non potrebbero più fare affidamento
sulle raccolte aggregate di campioni.
LA PROPRIETÀ DEI MATERIALI BIOLOGICI
L’individuazione del rapporto giuridico che lega i soggetti
con i materiali biologici staccati dal loro corpo rappresenta
una questione irrisolta. Non vi è tra i giuristi una visione
univoca su quali siano i diritti esercitabili dagli individui
che subiscono l’oblazione dei tessuti e da coloro che conservano tali materiali per poterli studiare; ed in particolare
risulta essere incerta, come abbiamo visto nel caso del dott.
Catalona, l’attribuzione del diritto di proprietà.
Alcune parti sono senz’altro definibili “proprietà” del
soggetto, si pensi in tal senso ai capelli e al latte materno
che sono considerati pacificamente beni commerciabili.
Il particolare regime accordato a questi componenti corporei deriva dalla loro riproducibilità e dal fatto che non
incidono sulla integrità fisica in modo permanente.
Altre parti staccate dal corpo che mantengono una capacità funzionale autonoma, si pensi al midollo osseo
e al sangue, possono essere oggetto di trapiantato. Al
momento del consenso all’espianto a scopo di trapianto
il “donatore” perde qualsiasi possibilità di gestione su
di un “bene” che viene ad essere incorporato ad un altro
soggetto.
Per quanto riguarda i campioni operatori ed i materiali
biologici asportati a fini diagnostici la situazione è
differente. Sono questi tessuti non riproducibili, funzionalmente non autonomi, espressione di un’identità
biologica, molte volte affetti da patologie e alterazioni
genetiche di estremo interesse per coloro che si occupano di ricerca medica.
Al momento del distacco dal corpo la loro sorte può essere
duplice: dopo le procedure di diagnostica istopatologica,
vengono distrutti in quanto rifiuti sanitari pericolosi l, oppure possono essere conservati per poter essere studiati.
Come è accaduto nel caso del dott. Catalona, il modello al
quale la dottrina italiana si è tradizionalmente rifatta per
rappresentare la relazione che lega l’uomo con questo tipo
di tessuti è il modello proprietario.
Come sottolineava De Cupis m, le parti staccate dal corpo
che, pur non comportando una diminuzione permanente
dell’integrità fisica (vedi tessuti raccolti nell’ambito di operazioni chirurgiche o di attività diagnostiche), sono oggetto
di separazione dal corpo umano in occasione di interventi
diagnostici o terapeutici che ne implicano l’ablazione, ac-
l
m
quistano con la separazione natura di beni mobili disponibili
(art. 810 c.c.) nei limiti previsti dall’art. 5 c.c. (nel rispetto
di legge, ordine pubblico e buon costume) ed in quanto tali
oggetto di proprietà alla stregua di qualsiasi altro bene.
La vexata quaestio è consistita semmai sul modo di acquisto
della proprietà e sul soggetto titolare di tale diritto. Vi è chi ha
seguito la tesi della c.d. separazione. Secondo tale interpretazione, al momento del distacco del tessuto, il soggetto che ha
subito l’ablazione ne diviene immediatamente proprietario.
Una seconda corrente dottrinale ha sostenuto la tesi dell’occupazione, secondo cui le parti staccate del corpo umano,
una volta avvenuta la separazione, sarebbero equiparabili
alle res nullius, ossia beni che non sono di proprietà di
alcuno. Secondo questa differente teoria si presume quindi
il loro abbandono, c.d. derelictio, al momento del discacco
con la conseguenza che chiunque potrà diventarne proprietario mediante l’impossessamento, cd. adprehensio.
Una terza tesi, individua un parallelismo tra il diritto sulle
parti staccate dal corpo e quello sulle opere dell’ingegno.
Nello stesso modo in cui un soggetto è proprietario delle
opere del suo ingegno, così dovrebbe essere ritenuto titolare del proprio sostrato biologico, secondo un’interpretazione estensiva dell’art. 2576 c.c. La parte prelevata è secondo
questa costruzione giuridica una res originata per creazione, seppur con l’aiuto del chirurgo, da parte del soggetto
che perciò dovrebbe esserne il solo titolare.
Da ultimo vi è chi ha considerato le parti staccate dal corpo
come “frutti naturali”, ossia quei frutti che provengono
direttamente dal corpo originario, eventualmente con il
concorso dell’opera dell’uomo, in questo caso il chirurgo.
Le difficoltà che si incontrano nello stabilire il regime
proprietario sui materiali biologici staccati dal corpo sono
molteplici, sia di ordine giuridico che di ordine economico
e sorgono dall’inscindibile natura bifronte dei tessuti umani: aggregati di molecole e fonte di dati genetici.
1. Il termine proprietà è utilizzato nell’accezione comune sia per descrivere una “cosa”, che per individuare
la relazione che insiste tra una persona ed una cosa.
Questa relazione sottende una serie di diritti e facoltà
che fungono da elementi necessari per poter affermare che un soggetto è proprietario di un bene: il diritto
di godere e di disporre, il diritto di escludere i terzi
dal godimento del bene, il diritto di trasferire il bene,
il diritto di venderlo ecc.
Perché dunque il diritto di proprietà possa ritenersi
sussistente, il soggetto indicato quale proprietario
deve avere la possibilità, anche astratta, di esercitare
tali facoltà. Nell’impossibilità la relazione proprietaria
non potrà dirsi piena o in determinati casi sussistente.
Ebbene, con riguardo ai tessuti umani, il fascio di
diritti che il “donatore”-proprietario può esercitare è
fortemente limitato dalla natura stessa dei beni.
Sia a livello nazionale che in ambito europeo i tessuti
umani sono considerati beni extra commercium, ed
Cfr. Art. 45 del D.Lgs. 15 febbraio 1997 n. 22 in tema di gestione dei rifiuti, nonché il D.p.r. 15 luglio 2003, n. 254, regolamento recante la
disciplina della gestione dei rifiuti sanitari.
De Cupis A. I diritti della personalità. In: Cicu A, Messineo F, eds. Trattato di diritto civile e commerciale. Milano: 1985, p. 159 e ss.
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
in quanto tali non possono essere oggetto di scambi
a titolo oneroso. Si ritiene infatti che assoggettare il
corpo alla leggi della domanda e dell’offerta, sottoponendolo di fatto ad un processo di reificazione, sia
lesivo della dignità umana.
È tuttavia dubbio che si possa parlare di “proprietà”
al di fuori di un sistema di mercato e che sia corretto
definire “proprietà” un bene del quale non si può
disporre a titolo oneroso. Secondo i giuseconomisti,
l’impossibilità di ricorrere agli incentivi del mercato
svuota di pregnanza lo stesso istituto, venendo meno
le ragioni patrimoniali che lo caratterizzano.
2. Ulteriore ragione che rende difficoltosa l’applicazione del modello proprietario, risiede nella difficoltà
di individuare con chiarezza il soggetto proprietario.
Se di primo acchito sembra scontato ritenere che le
facoltà derivanti dal titolo proprietario debbano essere esercitate dal soggetto che ha subito l’oblazione, i
dubbi sorgono nel momento in cui si analizza il bene
“tessuto”. La dimensione “informazionale” infatti è
una dimensione collettiva in quanto non attiene soltanto al soggetto che ha subito l’oblazione ma al suo
intero nucleo biologico.
Ecco quindi che la gestione del tessuto non potrà
essere esercitata in completa autonomia da colui che
ha subito l’asportazione, pena il rischio di escludere
e discriminare i soggetti che condividono il medesimo patrimonio biologico. Il legame proprietario tra
il “donatore” e il tessuto trova quindi un ulteriore
ostacolo.
3. Con riguardo ai tessuti umani, la circolazione dei
dati personali e la circolazione dei tessuti identificabili, intesi nella loro espressione fisico-biologica, si
interseca. Il tessuto è il “supporto” fisico nel quale
i dati sono contenuti: è l’espressione materiale del
dato. Materiali biologici e dati non sono separabili.
Storicamente, quando non si conoscevano le potenzialità, le caratteristiche e le capacità informazionali e
predittive del genoma umano, i tessuti umani rappresentavano soltanto un aggregato di molecole. A livello
giuridico l’accento ricadeva pertanto sulla natura
materiale del tessuto. Ecco dunque perché la migliore
dottrina italiana non ha mai messo in dubbio che il che
il rapporto tra l’uomo e le parti staccate dal suo corpo
potesse rientrare nella sfera dei diritti proprietari. Le
parti staccate dal corpo erano infatti considerate alla
stregua di qualsiasi altro bene mobile.
Le conoscenze scientifiche, in particolare nell’ambito medico, hanno rivoluzionato questa prospettiva, evidenziando le grandi capacità informazionali
provenienti dai tessuti. Dalla dimensione fisica
l’accento è passato alla dimensione informazionale.
Da semplici aggregati di molecole i tessuti vengono
considerati primariamente fonte di dati genetici.
Questa visione “smaterializzata” dei tessuti umani
fa si che la protezione giuridica delle parti staccate
dal corpo trovi oggi riferimento non solo negli strumenti proprietari ma anche e forse soprattutto nella
tutela dei diritti della personalità ed in particolare
93
nel “diritto alla riservatezza” e nel “diritto di autodeterminazione”. Basti pensare alla recente Autorizzazione del Garante della Privacy al trattamento dei
dati genetici, la quale contestualmente alla disciplina
sull’utilizzo dei dati genetici si preoccupa di disciplinare anche l’utilizzo dei campioni biologici visti
come “supporti” fisici nei quali i dati genetici sono
contenuti. Dai property rights si passa ai diritti della
personalità.
4. A livello giuseconomico vi sono ragioni che rendono
inefficiente allocare la proprietà dei materiali biologici tanto ai soggetti che hanno subito l’ablazione
quanto ai ricercatori.
I donatori non hanno alcuna possibilità di godimento
sui tessuti staccati dal loro corpo. Quale utilità, un
normale cittadino, potrebbe trarre dalla proprietà di
un porzione di cute o da un pezzo di milza? Ragionevolmente nessuna, visto che non ha le conoscenze
e gli strumenti tecnici per sfruttarne le caratteristiche
biologiche e per ricavarne alcun dato utile. È inoltre difficile immaginare possibili applicazioni dei
materiali biologici in settori diversi da quello della
salute. Pure nell’ipotesi in cui ciò accadesse, viste le
peculiarità del bene, si potrebbero porre problemi di
ordine etico.
Allocare la proprietà dei tessuti in capo ai donatori
significa quindi attribuire tale diritto a soggetti che
non hanno la capacità di trarne utilità, tale allocazione è senz’altro inefficiente.
Inoltre, come rilevato dalla Corte del Missouri nel
caso Catalona, attribuire la proprietà dei tessuti raccolti nelle biobanche ai donatori potrebbe produrre
effetti deleteri sull’integrità delle biobanche e di
conseguenza sull’efficienza della ricerca medica.
I ricercatori, diversamente dai pazienti, sono in
grado di trarre utilità dal tessuto, in quanto hanno
le capacità tecniche per sfruttare le caratteristiche
biologiche del materiale e ricavarne soprattutto dei
dati. L’incontro tra il tessuto e l’uomo della scienza
genera informazioni. Tali dati sono relativi al carattere genetico, alla salute, alle abitudini di vita del
donatore: dati sensibili.
Dunque se da un lato i materiali biologici sono fondamentali per lo sviluppo della scienza medica, dall’altro sono “contenitori” di informazioni personali,
che ben si prestano ad essere, nelle mani sbagliate,
lo strumento della più odiose discriminazioni. Il
riconoscimento di un pieno diritto di proprietà sui
tessuti in capo ai ricercatori esporrebbe questi ultimi
alle “tentazioni” economiche di coloro che desiderano entrare in possesso di tali dati per scopi profondamente diversi dalla ricerca medica. La casistica è
copiosa.
Vi è inoltre un palese conflitto di interessi nel caso
in cui dovessero essere gli stessi ricercatori ad anonimizzare le informazioni inerenti ai tessuti sui quali
poi eseguiranno le loro ricerche. Si assisterebbe ad
una sorta di confusione tra il controllante ed il controllato.
M. MACILOTTI ET AL.
94
L’ente di ricerca proprietario dei tessuti, inoltre,
potrebbe impedire l’utilizzo del materiale biologico
a ricercatori esterni non facenti parte del gruppo di
ricerca al quale appartiene. Le potenzialità di ogni
tessuto risulterebbero gravemente ridotte. Si potrebbero creare dannose rivalità tra gli enti di ricerca per
la proprietà dei campioni biologici. La vicenda del
caso Catalona ne è un chiaro esempio.
Si aggiunga che, vista l’importanza dello studio dei
tessuti nell’ambito della scienza biomedica, non è
difficile pensare che la disponibilità di banche di tessuti potrebbe diventare una precondizione essenziale
per accedere ai fondi di ricerca pubblici e privati.
Tale ipotesi rischia di alimentare una corsa fratricida
da parte degli enti di ricerca all’“accaparramento”
dei materiali biologici gli uni a scapito degli altri.
Da ultimo l’attribuzione della proprietà esclusiva
in capo ai ricercatori escluderebbe inevitabilmente
i “donatori” dalla partecipazione al governo della
ricerca biotecnologia e dai suoi profitti, con il rischio
di creare una falla insanabile nell’alleanza – sancita al
momento della cessione a titolo gratuito dei materiali
biologici – tra la scienza medica e la collettività.
I tessuti umani come “commons”
Le ragioni esposte nei precedenti paragrafi suggeriscono l’adozione di un modello alternativo, che superi le
contraddizioni generate dalla doppia natura del tessuto e
assicuri da un lato la massimizzazione del valore scientifico dei tessuti umani impiegati nella ricerca medica e
dall’altro il rispetto della privacy e del consenso prestato
dai soggetti coinvolti.
In questo senso, sembra opportuno scindere, per quanto
concerne la disciplina giuridica, la dimensione informazionale dalla dimensione fisica dei tessuti, senza tuttavia cadere nella tentazione di ritenere che l’anonimizzazione sia
necessariamente lo strumento per operare tale scissione.
Infatti, la maggior parte delle Linee Guida in tema di
biobanche opera tale scissione attraverso lo strumento
dell’anonimizzazione. Quest’ultima tecnica permette
di “dividere” la sorte del tessuto dalla sorte dei dati.
Per tutti i materiali riconoscibili si applicano le disposizioni relative alla circolazione dei dati genetici,
in quando il tessuto viene inteso come supporto fisico
che contiene il dato. Mentre i materiali anonimi escono
da questa sfera e sono trattati come oggetti. L’identificabilità dei materiali comporta che ad essi si applichi
lo statuto giuridico della “soggettività”, mentre l’anonimia muta la loro condizione giuridica in oggetti.
L’anonimizzazione dei materiali biologici, vale a dire
dei dati personali ad essi riferibili, autorizza quindi il
libero impiego di essi.
Vi è infatti la presunzione che anonimizzando i tessuti,
non vi sia alcuna ulteriore utilità e alcun pregiudizio che
il soggetto può trarre o subire dai suoi materiali biologici e con ciò non vi sia alcuna ragione per ottenere dai
soggetti il consenso all’utilizzo dei loro materiali. Una
volta anonimizzati i tessuti, i ricercatori diverrebbero
quindi proprietari (di fatto) dei materiali biologici.
Così facendo si crea una pericolosa e artificiosa distinzione tra il piano della privacy, che spetterebbe ai
cittadini e il piano della gestione, prerogativa del mondo
della scienza.
Per far si che ciò non avvenga la via più promettente
sembra quella di ricomprendere i tessuti ceduti a scopo
di ricerca, quand’anche anonimizzati, nella categoria
economica dei “commons”. Al momento della cessione
a titolo gratuito da parte dei pazienti, i materiali biologici, nella loro dimensione fisica, non dovrebbero appartenere né agli individui che hanno subito l’oblazione né
ai ricercatori che custodiscono i tessuti, ma dovrebbero
divenire un patrimonio dell’intera comunità. Seguendo
tale prospettazione il piano della gestione rimarrebbe
comunque nelle mani dei cittadini.
Il modello di biotrust
Se i tessuti sono “commons” sorge la difficoltà di individuare chi controlli e gestisca tali materiali. Vi è infatti
il rischio che un uso dissennato possa provocare quello
che i giuseconomisti chiamano “tragedy of commons”,
ossia un sovrasfruttamento o un sottosfruttamento delle
risorse. A tal fine si rende necessaria la creazione di una
struttura giuridica che sia in grado di garantire da un lato
la natura di “commons” dei campioni biologici e che
dall’altro ne favorisca un loro uso efficiente.
Tale struttura potrebbe risiedere nella costituzione di
biobanche pubbliche, terze ed equidistanti tanto dai pazienti quanto dai ricercatori, dislocate a livello locale ma
connesse in una rete nazionale, che custodiscano i tessuti
a beneficio della comunità e distribuiscano i campioni
biologici a tutti quei ricercatori che ne facciano richiesta.
Le biobanche diverrebbero i soggetti responsabili della
gestione dei materiali biologici, dell’aggiornamento
delle c.d. informazioni di follow-up, della tutela della riservatezza dei soggetti coinvolti. Fungerebbero da filtro
tra i cittadini ed il mondo della ricerca, tutelando la privacy dei primi e fornendo i materiali di studio necessari
al buon andamento della ricerca medica ai secondi. In
questa struttura sono le stesse biobanche ad assicurare
la scissione tra la dimensione fisica del tessuto e la dimensione informazionale.
In questa struttura i ricercatori avrebbero solamente una
sorta di licenza d’uso e non la proprietà dei materiali
biologici raccolti, i quali rimangono un patrimonio dell’intera comunità. La stessa biobanca non diverrebbe
proprietaria dei materiali biologici ma custode di questi
preziosi beni per il bene della comunità.
L’idea di una siffatta strutturazione delle biobanche non
è nuova. In un documento che risale al 1997, il National
Research Council statunitense ha proposto di creare
una banca mondiale di DNA che fungesse da trustee e
fund holder per tutti i soggetti campionati, in grado di
contemperare le esigenze del singolo e gli interessi della
scienza.
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
Raccogliendo questa suggestione la dottrina d’oltreoceano si è spinta fino a costruire un modello di trust,
c.d. biotrust sullo schema del c.d. charitable trust,
per regolare l’intero funzionamento dell’attività di
biobanking. Questo tipo di trust si presenta come una
struttura complessa, capace da un lato di vigilare sul
rispetto degli obblighi assunti dai ricercatori, e dall’altro
di promuovere la partecipazione dei donatori nel governo della ricerca. Si compone infatti di singoli trusts,
attraverso i quali i donatori conferiscono i loro interessi
proprietari al medesimo trustee, la Biotrust Foundation,
un’organizzazione pubblica no-profit che amministra la
biobank secondo le modalità e i fini stabiliti.
Con l’istituzione del trust, il donatore di tessuti o settlor,
mediante il modulo del consenso, esprime formalmente
il desiderio di trasferire i suoi interessi proprietari sul
materiale biologico al trust. Il settlor nomina quindi un
trustee (della proprietà), Biotrust Foundation, che ha il
dovere fiduciario di gestire la proprietà a beneficio della
collettività che funge da beneficiary. Al trustee compete
il compito di distribuire i tessuti ai ricercatori, di conservare le chiavi di accesso all’identità dei tessuti, di
tutelare la privacy dei soggetti coinvolti, di controllare
che i tessuti vengano impiegati nel rispetto delle norme
etiche che ne governano l’utilizzo.
Rispetto al modello “base” di charitable trust, il c.d.
biotrust prevede la creazione di ulteriori e specifici strumenti di governance, che hanno il pregio di coinvolgere
i donatori. L’esercizio delle prerogative proprietarie
sui materiali da parte del trust è infatti subordinato alla
revisione e all’approvazione da parte di due organi:
l’Ethical Review Committee (ERC) e la Donor Advisory
Committee (DAC). La ERC è l’organo deputato alla
valutazione dei profili etici dei progetti di ricerca che
richiedono l’utilizzo dei materiali biologici della biobanca. Questa committee rappresenterebbe l’equivalente
dell’IRB Institutional Review Board, differenziandosi
tuttavia da questa in quanto dovrebbe annoverare al suo
interno anche una quota di rappresentanza dei donatori.
Il DAC dovrebbe essere invece un organo composto
da rappresentati diretti del gruppo di donatori, con il
compito precipuo di assicurare la massimizzazione
dell’utilità pubblica delle donazioni. Tale organo approverebbe i protocolli di ricerca, ma fungerebbe anche da
canale di comunicazione tra il gruppo dei donatori, il
trustee ed i ricercatori. Il DAC potrebbe essere, secondo
i sostenitori di tale modello, un importante elemento di
democrazia nel governo del trust ma anche un meccanismo flessibile attraverso il quale poter implementare la
comunicazione tra i soggetti a vario titolo coinvolti dal
funzionamento di una biobanca.
Il consenso informato all’utilizzo dei
campioni biologici umani
La centralità del tema del consenso, vero nodo problematico nella regolamentazione delle banche di tessuti umani,
impone una riflessione approfondita che miri ad accertare
95
se il tradizionale concetto di “consenso informato” possa
operare anche in questo contesto.
In tema di tessuti umani, la questione del consenso informato ricorre in due fasi che è bene tenere tra loro distinte,
in quanto caratterizzate da problematiche differenti.
Vi è infatti il consenso informato all’asportazione del tessuto e il consenso alla conservazione a fini di ricerca del
materiale biologico presso la biobank.
Per quanto riguarda la fase di raccolta vi è da rilevare che
nella gran parte dei casi i tessuti vengono asportati nell’ambito di operazioni chirurgiche o diagnostiche. Il consenso,
pertanto, non riguarda la sola operazione di ablazione del
tessuto ma l’intervento nel suo complesso. Anche nel caso
in cui venisse effettuata un’operazione ad hoc per ottenere
il tessuto, il consenso avrebbe comunque ad oggetto un
intervento chirurgico effettuato sul corpo del paziente, il
quale incontrerebbe comunque i tradizionali limiti posti
dall’art. 5 c.c.
In entrambe i casi il diritto fondamentale che trova tutela
nel meccanismo del consenso è l’autodeterminazione del
soggetto in ordine alla propria salute.
Diversamente, il consenso alla conservazione del materiale biologico non ha quale oggetto un intervento di natura
medica da effettuarsi sul corpo del consenziente, ma il
trasferimento di un bene che a seguito dell’operazione chirurgica acquisisce una sua autonomia rispetto al corpo dal
quale proviene. La conservazione del tessuto e le ricerche
condotte su di esso non hanno alcuna influenza diretta sulla
salute del paziente.
In questa seconda fase l’atto del consenso è volto a tutelare
la privacy del soggetto coinvolto, i tessuti contengono infatti i suoi dati genetici.
Differenti pertanto sono i beni giuridici tutelati e differenti
sono gli effetti del consenso, tali da non giustificare un’equiparazione che talvolta viene semplicisticamente riportata in
numerose guidelines e documenti internazionali.
Ulteriore peculiare caratteristica che contraddistingue gran
parte dei tessuti conservati nelle biobanche è che questi
non sono quasi mai raccolti in funzione di un unico progetto di ricerca ma in vista di un numero indeterminato
di ricerche future. Quindi solo in pochi casi il soggetto
coinvolto potrà essere informato dettagliatamente sulle
analisi che verranno condotte sul suo materiale biologico
al momento della prestazione del consenso. Molte indagini non sono prevedibili e dipendono dallo sviluppo delle
conoscenze scientifiche, altre vengono pianificate solo in
momenti successivi.
Ciò premesso vi è da chiedersi se il soggetto debba essere
ricontattato ogni qualvolta il suo materiale biologico abbia
necessità di essere utilizzato per un nuovo progetto di ricerca per il quale non si sia ottenuto precedentemente uno
specifico consenso (in ossequio ai canoni tradizionali sul
consenso informato, i quali prevedono che l’informazione
debba essere precisa e dettagliata riguardo ad ogni momento dell’intervento) o al contrario sia sufficiente un semplice
consenso ad effettuare “ricerche di stampo medico” sul
tessuto senza ulteriori specificazioni.
L’autorizzazione al trattamento dei dati genetici del Garante per la protezione dei dati personali prevede che per poter
M. MACILOTTI ET AL.
96
trattare i dati genetici ed utilizzare i campioni biologici è
necessario il previo consenso scritto da parte dei pazienti.
Il punto 8 dispone che la conservazione e l’ulteriore utilizzo di campioni biologici e di dati genetici raccolti per
la realizzazione di progetti di ricerca e indagini statistiche,
diversi da quelli per i quali è stato originariamente acquisito il consenso informato degli interessati, sono consentiti
limitatamente al perseguimento di scopi scientifici e statistici direttamente collegati con quelli originari.
Ciò, a meno che venga nuovamente acquisito il consenso
degli interessati, ovvero i campioni biologici e i dati genetici,
in origine o a seguito di trattamento, non consentano più di
identificare i medesimi interessati, oppure a causa di particolari ragioni non sia possibile informarli malgrado sia stato
compiuto ogni ragionevole sforzo per raggiungerli e il programma di ricerca, oggetto di motivato parere favorevole del
competente comitato etico a livello territoriale, sia autorizzato
appositamente dal Garante ai sensi dell’art. 90 del Codice.
Il consenso prestato dai pazienti è revocabile liberamente
in qualsiasi momento. In questo caso deve essere distrutto
anche il campione (sempre che sia stato prelevato a scopo
di ricerca), salvo che, in origine o a seguito di trattamento,
il campione non possa più essere riferito ad una persona
identificata o identificabile.
Quest’ultima disposizione sembra confliggere con quanto
disposto dalla Circolare del 19 dicembre 1986 e dal successivo parere del Consiglio Superiore di Sanità del 14
ottobre 1987 del Ministero della salute la quale dispone
che i campioni biologici debbano essere conservati per
un periodo non inferiore a vent’anni. Si sottolinea tuttavia
che l’Autorizzazione del Garante della Privacy, in quanto
prevista dall’art. 90 del D.Lgs 196 del 2003, è uno strumento normativo che nella gerarchia delle fonti riveste una
posizione sovraordinata rispetto alla Circolare ministeriale
enunciata. Pertanto per i soli tessuti raccolti originariamente ed esclusivamente a scopo di ricerca si dovrà applicare
quanto disposto dall’Autorizzazione. Si badi bene che ciò
non vale per quei tessuti originariamente raccolti a scopo
diagnostico o in occasione di un intervento chirurgico e
solo in un momento successivo (previo consenso) utilizzati
a scopo di ricerca.
L’INFORMATIVA
Il consenso dei pazienti alla conservazione e all’utilizzo dei
loro campioni biologici a scopo di ricerca deve avvenire
sulla base di un’ampia e dettagliata informativa. Quest’ultima è essenziale per poter stabilire una corretta relazione
con il paziente e per renderlo partecipe di quanto si andrà
a sperimentare sui suoi campioni biologici.
A maggiori ragione in quest’ambito, nel quale la singolarità dei dati ricavabili, impone una sua conoscenza dettagliata sui rischi, i benefici e le opzioni disponibili.
L’autorizzazione prevede che nell’informativa vengano
riportate:
a) l’esplicitazione analitica di tutte le specifiche finalità
perseguite;
n
b) i risultati conseguibili anche in relazione alle notizie
inattese che possono essere conosciute per effetto del
trattamento dei dati genetici;
c) il diritto dell’interessato di opporsi al trattamento dei
dati genetici per motivi legittimi;
d) la facoltà o meno, per l’interessato di limitare l’ambito di comunicazione dei dati genetici e il trasferimento dei campioni biologici, nonché l’eventuale
utilizzo di questi per ulteriori scopi.
Inoltre devono essere indicato che:
a) il consenso è manifestato liberamente ed è revocabile
in ogni momento senza che ciò comporti alcuno
svantaggio o pregiudizio per l’interessato, salvo che
i dati e i campioni biologici, in origine o a seguito
di trattamento, non consentano più di identificare il
medesimo interessato;
b) quali accorgimenti sono adottati per consentire
l’identificabilità degli interessati soltanto per il tempo necessario agli scopi della raccolta o del successivo trattamento;
c) l’eventualità che i dati e/o i campioni biologici siano
conservati e utilizzati per altri scopi di ricerca scientifica e statistica, per quanto noto, adeguatamente
specificati anche con riguardo alle categorie di soggetti ai quali possono essere eventualmente comunicati i dati oppure trasferiti i campioni;
d) le modalità con cui gli interessati che ne facciano richiesta possono accedere alle informazioni contenute nel
progetto di ricerca.
Da ultimo è necessario informare il soggetto sui potenziali
utilizzi futuri del materiale biologico, inclusi gli usi commerciali, dei risultati della ricerca, dei dati e dei campioni.
Sarà altresì necessario specificare che i soggetti non avranno alcun diritto di partecipare, su base individuale, degli
eventuali profitti derivanti dalla studio dei loro campioni n.
Tuttavia, l’informativa non è da sola sufficiente ad assicurare un corretto rapporto tra il paziente ed il medico/ricercatore, se non è accompagnata, ove possibile, da
un adeguato “consulto” da parte del medico, il quale ha
l’obbligo giuridico e deontologico di soddisfare i dubbi
e le curiosità del paziente, oltre a quanto già specificato
nell’informativa.
SEGUE: IL CONSENSO INFORMATO, ALCUNE
CONSIDERAZIONI
Il meccanismo scelto dal Garante per la protezione dei
dati personali, in ordine all’utilizzo di campioni biologici e
dei dati genetici raccolti per la realizzazione di progetti di
ricerca diversi da quelli per i quali è stato originariamente
acquisito il consenso informato degli interessati, è dunque
quello del c.d. “ricontatto”, anche se sono previste alcune
eccezioni ed alcune attenuazioni. Si concede infatti la
possibilità di indicare nell’informativa l’eventualità che
il tessuto possa essere utilizzato per altri scopi di ricerca
oltre a quello per il quale il tessuto viene raccolto. Con
la conseguenza di rendere possibile utilizzare tali tessuti
Sulla questione si veda, Greenberg vs. Miami Children’s Research Institute, 264 F. Supp. 2d 1064 (S.D.Fla. 2003).
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
senza l’ottenimento di un nuovo consenso per le “ulteriori”
ricerche specificate dettagliatamente nell’informativa.
Il sistema del “ricontatto” senza mitigazioni appare poco
funzionale e comunque antieconomico. Molti soggetti
infatti potrebbero essere difficilmente rintracciabili e
alcuni potrebbero essere addirittura deceduti, senza considerare che per alcuni di essi prestare un nuovo consenso
potrebbe avere un riflesso psicologico negativo, in quanto
li costringerebbe a ripensare ad un momento della loro
vita che probabilmente avrebbero desiderato lasciarsi
alle spalle. Inoltre vi sarebbe il rischio di trasformare i
responsabili della biobanca in detective e contestualmente
di perdere irrimediabilmente materiali biologici che potrebbero rivelarsi importanti per lo sviluppo della scienza
medica.
Non ultimo, anche nel caso in cui i donatori venissero
ricontattati, vi è da chiedersi se abbiano la materiale possibilità di comprendere a pieno l’oggetto e le particolarità di
un dato progetto di ricerca, così da poter operare una valutazione cosciente. A tale domanda sembra doversi rispondere in senso negativo tenuto conto che la comprensione
di un progetto di ricerca richiede conoscenze tecniche di
stampo medico che un soggetto di cultura media raramente
possiede.
L’obbligo di ricontattare il donatore sembra rispondere
quindi più a logiche formalistiche che ad un’effettiva tutela
dei soggetti coinvolti. Un modulo informativo dettagliato
non sempre è lo strumento più adatto per porre rimedio
alla naturale asimmetria informativa tra i ricercatori e il
candidato donatore.
Nella prassi infatti, tale obbligo si riverbera in un’ampia modulistica preconfezionata (modulo del consenso,
modulo dell’informativa dei rischi bancari, modulo di
accettazione dell’utilizzo dei dati personali …) piuttosto
prolissa, dal linguaggio molte volte specialistico, difficilmente comprensibile da un soggetto non specialista, il cui
unico scopo sembra quello di sollevare da responsabilità
il soggetto forte, rendendo probatoriamente difficile se
non impossibile per il soggetto debole dimostrare di non
sapere o di non conoscere. Questa “burocratizzazione” del
consenso rischia di produrre l’effetto contrario rispetto a
quello per il quale era stato creato, rendendo de facto il
paziente sfornito di tutela.
Viste quindi l’eccessiva onerosità e la parziale inutilità di
ricontattare i pazienti, nell’ipotesi in cui venga condotta
una nuova ricerca precedentemente non prevista, vi è da
chiedersi se sia percorribile l’ipotesi di adottare un consenso più ampio, che permetta da un lato di effettuare
o
p
q
97
nuove ricerche senza dover ricontattare i “proprietari” dei
tessuti, ma che dall’altro non renda questi soggetti sforniti
di tutela.
La soluzione che pare delineare la Raccomandazione del
Consiglio d’Europa R (2006) 4, al fine di porre rimedio alle
problematiche testé poste, risiede nel c.d. general o broad
consent che, si rende necessario specificare fin da subito,
non deve essere confuso con il c.d. blanket consent.
Il Draft Explanatory memorandum to the draft recommendation on research on biological materials of human
origin, stilato dalla Steering committee on bioetchics
(CDBI), commentando il comma secondo dell’art. 10 della
Raccomandazione (il quale recita: Information and consent
or authorisation to obtain such materials should be as
specific as possible with regard to any foreseen research
uses and the choices available in that respect) specifica
che quando i materiali biologici di origine umana o i dati
personali ad essi associati sono raccolti è buona pratica
ottenere il consenso al loro utilizzo per ricerche future, anche nei casi in cui non sono note le specifiche ricerche che
si andranno a condurre. Nel caso in cui le future ricerche
non possano essere oggetto di dettagliata informazione nei
confronti del soggetto coinvolto, il consenso non dovrebbe
comunque essere formulato tanto ampiamente da risultare
incondizionato, c.d. blanket consent. Infatti la richiesta
del consenso all’utilizzo del materiale biologico per future
ricerche deve essere formulata nel modo più specifico possibile date le conoscenze presenti al momento in cui tale
consenso è ottenuto o.
Il broad consent, caratterizzandosi per l’ampiezza (non
vaghezza) della sua formulazione e per un certo grado
di “disinformazione” del soggetto coinvolto, necessita di
meccanismi di compensazione e di controllo esterni p, in
grado di offrire tutela al “donatore”.
Il sistema di bilanciamento predisposto dalla Raccomandazione si fonda su un duplice meccanismo: in primis il
progetto di ricerca deve essere preventivamente approvato
da un’autorità indipendente q. Le ricerche sui materiali
biologici umani possono essere intraprese solamente se il
progetto di ricerca sia stato previamente sottoposto ad a
un esame da parte di un’autorità indipendente che sia in
grado di appurare il suo merito scientifico, l’importanza
dello scopo della ricerca, e la verificazione della sua accettabilità dal punto di vista etico. Tale ruolo in Italia è svolto
preliminarmente dalla Commissione etica dell’ente presso
il quale la ricerca viene predisposta e successivamente può
essere svolto dalla Biobanca, la quale è deputata a decidere
se concedere o meno i tessuti ai ricercatori.
Si veda il commento Draft Explanatoy Memorandum to the Draft Recommendation on Research on Biological Materials of Human Origin
dello Steering Committee on Bioethics, all’art.12 (punto 48), il quale recita testualmente: “When biological materials of human origin and
personal data are collected it is best practice to ask the sources for their consent to future use, even in cases where the specifics of the future
research projects are unknown. If future research use of biological materials of human origin and personal data cannot be specifically”.
Sul punto, anche se riferito al sistema americano si veda: Greely, Breaking the Stalemate: a Prospective Regulatory Framework for Unforseen Research Uses of Human Tissue Samples and Health Information, op. cit. 737. Greely sostiene che la richiesta da parte delle bionbank
di poter avvalersi di un general permission può essere concessa solo se vengono approntate opportune cautele, ed in particolare, dovrebbe
essere richiesta l’approvazione da parte dell’IRB (Institutional Review Board), dovrebbero essere chiaramente stabiliti i limiti temporali del
progetto, dovrebbe esservi il diritto da parte dei soggetti di ritirare il consenso prestato in qualsiasi momento, il soggetto dovrebbe essere
reso edotto sui progetti commerciali che riguardano la ricerca.
Si veda l’art. 24 della Raccomandazione.
M. MACILOTTI ET AL.
98
Inoltre al donatore è data in qualsiasi momento la possibilità di ritirare liberamente il consenso prestato (c.d. optingout). In merito a tale opzione vi è da chiedersi se il ritiro
del consenso abbia effetti ex nunc o ex tunc, se in altre
parole, produca effetto anche per le ricerche in atto che già
utilizzano il tessuto oppure solo per le ricerche future. La
questione non è di poco momento considerando che i ricercatori investono ingenti somme di denaro e anni di lavoro
nello studio dei tessuti e il ritiro del consenso potrebbe costituire un grossa perdita sia dal punto di vista economico
che scientifico. Per tali ragioni sembra ragionevole ritenere
che nel bilanciamento tra l’interesse collettivo e l’interesse
privato del soggetto, debba prevalere in questo caso il primo e pertanto il ritiro del consenso abbia effetti ex nunc.
La soluzione adottata dalla Raccomandazione, anche se
condivisibile in linea di principio, ha il difetto di non prevede alcun meccanismo di coinvolgimento dei donatori nel
governo della biobank.
Una soluzione in questo senso percorribile potrebbe concretarsi nella redazione di un “codice etico” della biobank.
Questo dovrebbe indicare le condizioni di utilizzo dei
tessuti conservati nella biobank e i requisiti di natura etica
che dovrebbero ottemperare le ricerche abilitate all’utilizzo
dei tessuti. Al momento della donazione al paziente sarà
richiesto di prestare il proprio consenso dopo aver letto
e accettato il codice etico (del quale ne sarà fornita una
copia). La Biobanca avrà poi il compito di garantire che
i tessuti vengano impiegati nel rispetto di quanto previsto
da tale codice r.
La previsione del c.d. broad consent nell’ambito dell’utilizzo di tessuti umani per ricerche future, non dettagliatamente prevedibili al momento della raccolta del consenso,
è una delle caratteristiche principali che distingue l’approccio normativo europeo rispetto al contesto nordamericano.
L’accettabilità di un seppur ampio consenso è infatti rilevabile nelle Nationaler Ethikrat tedesche del 2004 s, come
pure nel Code of Practice della UK Human Tissue Authority del 2006 e nelle leggi svedese t, islandese ed estone
nelle quali è consentita una descrizione ampia dei fini delle
ricerche. Lo stesso dicasi per le guidelines giapponesi, le
quali contengono l’idea di un “comprehensive consent”.
La soluzione adottata in ambito americano invece, tende
a conservare gli standard classici del consenso informato
e si caratterizza per la necessità di un obbligo informativo
dettagliato e puntuale anche con riguardo alle ricerche
future.
r
s
t
u
Negli Stati Uniti e in Canada, il modello più seguito è il
c.d. multi-layered consent. Tale modello si caratterizza per
la tendenza ad ottenere un consenso limitato a una particolare patologia o ad uno specifico progetto di ricerca.
Ma questo genere di consenso è un grosso fardello per la
ricerca, tanto che a più riprese vi è stata la ricerca di una
soluzione alternativa. Nel 1999, ad esempio, le guidelines dello US National Bioethics Advisory Commission
(NBAC) prevedevano, tra le altre cose, una strategia di
rinuncia al consenso. Secondo tale proposta il requisito del
consenso informato poteva venir meno se:
a) (t)he research involves no more than minimal risk to
the subjects;
b) (t)he waiver or alteration will not affect adversely
the rights and welfare of the subjects;
c) (t)he research could not be practicably carried out
without the waiver or alteration;
d) whenever appropriate, the subjects will be provided
with additional pertinent information following their
participation.
Lo US Office for Human Research Protection (OHRP) nel
2004 u, ha percorso una diversa via per superare le problematiche poste dalle rigide regole sul consenso informato,
basata essenzialmente sulla dilatazione del concetto di
materiali biologici non-identificabili. Per tale tipologia di
campioni infatti, non vi sarebbe la necessità di ottenere il
consenso informato e l’approvazione da parte dell’IRB o di
una commissione etica.
Fino all’emanazione delle guidelines dell’OHRP le principali regulations nordamericane ed europee concordavano
su un punto: i campioni c.d. coded e linked anonimized,
erano classificati nella categoria dei materiali c.d. identificabili, poiché un link tra i campioni e i soggetti coinvolti
comunque esisteva. Solamente nel caso in cui tale collegamento venisse eliminato i campioni e i dati erano considerati non-identificabili e le ricerche che utilizzavano tali
materiali non erano considerate human subject research
secondo quanto stabilito nella Dichiarazione di Helsinki.
La guidelines dell’OHRP del 2004, mutando rispetto al
precedente orientamento stabiliscono invece che, riprendendo il testo del documento: “OHRP consider private information or specimens not to be individually identifiable
when they cannot be linked to specific individuals by the
investigator(s) either directly or indirectly through coding
system”.
Vi è da notare come molti ricercatori auspicano che in futuro anche per i tessuti donati a scopo di ricerca si possa giungere ad una forma di
“consenso presunto” così come già accade per gli organi donati a scopo di trapianto. Tale risultato tuttavia non costituirebbe, a giudizio di
chi scrive, un vantaggio per i ricercatori. Ciò in quanto il consenso presunto potrebbe operare solo al costo di rendere i tessuti anonimi. È
infatti ben difficile immaginare che se il consenso è presunto sia poi possibile utilizzare i tessuti in forma identificabile.
Nationaler Ethikrat, Biobanken fur die Forshung. Stellunghame, 2004, Berlin, in rete www.ethikrat.org/_english/publications/Opinion_Biobanks-for-research.pdf
Il documento che più degli altri ha influenzato la formulazione della Raccomandazione R(2006)4 del Consiglio d’Europa è rappresentato
senza dubbio dallo Human Tissue Act inglese del 2004 e i conseguenti Code of practice emanati dalla Human Tissue Authority nel gennaio
2006. In particolare il punto 106 del Code of Practice Consent prevede che the “consent can be general, i.e. if someone consents to the use
of tissue for research, it need not be limited to a particular project”, principio ribadito anche dal punto 90: “consent should be generic where
appropriate”.
OHRP, Guidance on Reserach Involving Coded Private Information or Biological Specimens, Rockville, USA, in rete http://www.hhs.gov/
ohrp/humansubjects/guidance/cdebiol.htm.
LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
Si considerano quindi non-identificabili anche quei tessuti
il cui link con il donatore non si è reciso in senso assoluto,
ma solo in relazione al ricercatore. Il discrimine tra identificabilità e non-identificabilità diviene quindi la possibilità
(o meno) per il ricercatore di risalire alle informazioni
personali dei soggetti a cui i tessuti appartengono.
Risulta evidente che, in virtù di tale statuizione, i c.d.
linked anonimized materials rientrano nell’area dei materiali biologici non-identificabili, non richiedendosi in tali
casi necessario l’ottenimento del consenso all’utilizzo del
campione biologico da parte del soggetto coinvolto.
Nella prassi si sono sviluppati una serie di strategie in
grado di conferire al tessuto lo status di linked anonimized
materials. Tipico meccanismo consiste nella stipulazione
di un accordo tra l’investigator e il soggetto che possiede
la key enter con il quale si stabilisce che date determinate
condizioni, all’investigator non può essere rilasciata la
chiave finché il soggetto a cui il tessuto appartiene non
sia deceduto. Medesima ratio hanno le policies e le norme
operative emanate dall’IRB indirizzate alle repository o
ai centri di gestione dei dati che proibiscono il rilascio, in
determinate situazioni, della chiave di accesso ai dati ai
ricercatori.
Il vantaggio dell’espansione della categoria della nonidentificabilità è evidente: è possibile mantenere uno
standard elevato nel consenso informato, avendo tuttavia
la possibilità di svincolarsi dalle strette regole sul consenso
semplicemente stipulando un accordo (con il gestore della
repository) che proibisca loro di avere accesso al codice,
senza essere quindi costretti ad eliminare il link. Mediante
tale strumento qualsiasi tipo di ricerca futura è autorizzata
senza la necessità del consenso o dell’approvazione dell’IRB v.
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v
99
Conclusioni
Le attività di biobanking rappresentano uno stadio preliminare e fondamentale in tutta la ricerca medico post-genomica. L’importanza dell’argomento e il coinvolgimento
profondo della anatomia patologica nelle problematiche
connesse alle attività di biobanking, sia dal punto di vista
strettamente tecnico che da quello normativo, richiedono
da parte della nostra comunità scientifica una grande attenzione ai vari aspetti normativi che si stanno definendo in
questo periodo. Dipenderà anche da noi se la definizione
delle regole che disciplineranno la nostra attività sarà tale
da contemperare in modo ottimale le esigenze di rispetto
dei diritti e delle esigenze dei pazienti donatori e quelle
della ricerca. Inoltre le riflessioni giuridiche sviluppate nel
presente lavoro hanno messo ripetutamente in luce il tema
della “fiducia”, quale elemento fondamentale per il corretto funzionamento delle biobanks.
È infatti basato primariamente sulla fiducia il un rapporto
che intercorre tra i tre attori in gioco: i “donatori”, i gestori
delle biobanks e i ricercatori. Ma tale rapporto di fiducia,
lungi dal ridursi ad un elemento rilevante esclusivamente
sul piano giuridico, va considerato una priorità sul versante
extra-giuridico. Il diritto infatti interviene la maggior parte
delle volte a celebrare il momento patologico del rapporto
di fiducia intercorrente tra i cittadini e la scienza, ossia
quando il rapporto di fiducia viene ad incrinarsi. Ma è
necessario che il mondo della scienza medica si incarichi
di alimentare tale rapporto, ponendosi come primario il
problema della comunicazione della scienza ai cittadini.
“Comunicare correttamente la scienza” è un ingrediente
fondamentale perché i cittadini decidano di donare i loro
materiali biologici e di offrire i loro dati genetici alla ricerca. Tale operazione richiede uno sforzo in termini di adeguamento linguistico, di trasparenza, di capacità di ascolto,
di capacità di auto legittimazione che rappresenterà il vero
motore della espansione delle biobanks.
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Le maggiori critiche mosse a tale impostazione risiedono nelle seguenti motivazioni:
a) le ricerche biomediche che utilizzano le biobanche comportano rischi per l’identificabilità dei gruppi e delle comunità, poiché l’anonimia
del singolo non implica l’anonimia del gruppo;
b) se i ricercatori utilizzano materiali codificati senza avere accesso al codice, significa che un link comunque esiste. Mediante tale codice è
possibile contattare i donatori in ogni momento. Coloro che hanno accesso al codice potrebbero trovarsi in grave difficoltà nei casi in cui
si renda necessario ricontattare il donatore per poterlo informare su possibili rischi alla salute rilevati dall’analisi dei campioni.
c) l’approvazione della ricerca da parte della IRB o da una commissione etica è auspicabile per assicurare un utilizzo efficiente delle risorse
biologiche.
100
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LA DISCIPLINA GIURIDICA DELLE BIOBANCHE
101
FAQ
1) COME SI ORGANIZZA UNA BIOBANCA?
Fermo restando quanto esposto nel contributo e i
riferimenti legislativi in materia, solo a titolo puramente indicativo si riportano due possibili modelli
organizzativi di Biobanca. Gli schemi sottostanti
riassumono le modalità di circolazione dei dati e
dei tessuti. Il primo modello, affida alla Commissione Etica della Biobanca la valutazione della
rispondenza delle ricerche da effettuarsi sui tessuti
al Codice Etico della Biobanca. Il secondo schema,
invece, prende in considerazione l’ipotesi della non
esistenza di una specifica Commissione Etica della
Biobanca, ed affida tale valutazione al Gestore della
Biobanca.
Nel “modello 1” viene attribuito alla Commissione
Etica il compito di controllare la corretta gestione dei
tessuti, in quanto organo terzo, garante delle determinazioni dei donatori. Sarà la Commissione Etica
l’organo a cui i donatori potranno chiedere spiegazioni circa l’utilizzo dei loro tessuti, di conseguenza
questa sarà chiamata a rispondere, nei confronti dei
donatori, per l’eventuale utilizzo dei tessuti in modalità non conformi al consenso prestato.
Se da un lato tale modello parrebbe rappresentare
l’opzione preferibile, non può essere sottaciuto che
una scelta del genere ponga problemi di ordine
economico, soprattutto per le biobank di piccole
dimensioni, in quanto il mantenimento di una Commissione Etica necessita della disponibilità di risorse
appropriate per far sì che i componenti dell’organo
esercitano realmente, nella quotidianità della prassi,
i compiti di tutela affidati loro.
Nel “modello 2” la responsabilità per il corretto utilizzo dei tessuti è invece posta in capo direttamente
ai gestori della biobanca. Saranno questi ultimi a
dover garantire l’applicazione del Codice Etico e a
dover rispondere dell’eventuale utilizzo del tessuto
in modo non conforme al consenso prestato.
2) COSA FARE DEI PREZIOSISSIMI CAMPIONI DI TESSUTO
ARCHIVIATI NEI REPARTI DI ANATOMIA PATOLOGICA,
RACCOLTI IN PASSATO SENZA AVER OTTENUTO IL
CONSENSO, E PER I QUALI È IMPOSSIBILE OGGI
RICONTATTARE IL PAZIENTE?
Questi tessuti possono essere utilizzati a scopo di
ricerca solo in forma assolutamente anonima. Come disposto dall’Autorizzazione del Garante per la
Protezione dei dati personali sul trattamento dei dati
genetici.
PATHOLOGICA 2008;100:102-115
Legal aspects of biobanks
M. MACILOTTI, U. IZZO, G. PASCUZZI, M. BARBARESCHI*
Dipartimento di Scienze Giuridiche, Università di Trento; * U.O. Anatomia Patologica, Ospedale “S. Chiara”, Trento, Italy
Key words
Tissue banks • Biobanking • Biological tissue conservation • Tissue cryopreservation • Legal aspects
A body in safekeeping: a valuable
resource or dangerous material?
When something is of particular value, it is generally
kept in a protected area, perhaps in a safe or safety deposit box, isolating it from theft or other danger. For obvious but different reasons, even dangerous but valuable
materials that can cause damage to users or third parties
are kept in secure areas, inaccessible to unauthorised
personnel. In one case the security measures are justified by the value of the object, while in the other they
have intrinsic damage to the object itself.
Considering point 4.3 of the Authorisation of the Guarantor of privacy for genetic data a, it is reasonable to ask
oneself to which of the two categories human biological
samples belong. In fact, strict security measures are in
place in areas where biomaterials and their accompanying data are housed: access may be controlled by either
security guards or electronic means, even biometric,
and access after closing hours must be identified and
registered.
Due to advances in knowledge and technology, human
tissues have become the subject of increasing numbers
of investigations, with applications in research, diagnosis and therapy, and provide an important source
of genetic and biological information. What was once
discarded after surgery, together with tissues archived in
pathology departments, are now considered highly valuable materials. In fact, biomaterials contain information
a
b
c
that is highly useful for medical research, allowing for
researchers to understand pathological processes, with
consequent advances in drug development and new diagnostic techniques.
The potential value of biological materials has led to
an increase in the number of banks for the collection of
human tissues both in large centres and small hospitals;
private initiatives have also been initiated that offer
banking services for biological materials. Moreover,
large biobanks for population studies are also being
created that collect and study the biological materials
of entire nations, in addition to DNA banks for military
and forensic uses. Embryonic stem cells, which may
hold significant health benefits for the future, are also
being stored b.
The term “biobank” appeared for the first time in the
scientific literature in the mid 1990s c. This term refers
to the storage of biological materials (organs, tissues,
blood, cells and fluids that may contain DNA and/or
RNA that allow genetic analyses) carried out within
hospital-based structures and private/public foundations. Tissues housed in biobanks, in addition to being
an important tool for research, are also a source of
privileged genetic data about the individuals from which
they were taken. Such data can permit the acquisition of
information about the individual’s health status, biological characteristics, predisposition to certain diseases,
paternity, and perhaps in the future, even the dominant qualities of donors. It is easy to understand that
Guarantee for the protection of personal data, Autorizzazione al trattamento dei dati genetici, in the Gazz. Uff. n. 65, 19 March 2007. The
authorisation was given by article 90 of legislative decree 196 of 2003, which states that the treatment of genetic data is allowed only in cases
permitted by the authorisation of the Guarantor appointed by the Health Ministry.
By decree of the Health Ministry on 4 May 2007, in the Gazz. Uff. n. 110 of 14 May 2007. The decree recognised the possibility to donate
and conserve stem cells for allogenic use, but only in particular cases for autologous use. Successive, more complete legislative intervention
defines stem cells obtained from umbilical cords for autologous use.
The use of the term biobank is relatively recent in international medical literature. Its first occurrence dates to 1996 [Loft S, Poulsen HE.
Cancer Risk and Oxidative DNA Damage in Man. J Mol Med 1996;74:297-312.
Correspondence
Dott. Matteo Macilotti, Dipartimento di Scienze Giuridiche,
Università di Trento, via Giuseppe Verdi 53, 38100 Trento, Italy
- Tel. +39 0461 881818/1866/3811 - Fax +39 0461 881874 - Email: [email protected]
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
such sensitive information can be the source of severe
breaches in an individual’s privacy and lead to potential
discrimination.
There are many such examples. Several tests were carried out in the United States by many companies in
order to evaluate the suitability of employees depending
on their genetic characteristics, and in 2000 President
Clinton was forced to pass an emergency Executive
Order to prohibit genetic testing as part of the hiring
process for federal employees. Another possible extension of genetic testing would be to carry out genetic
tests when applying for life insurance. Such practices,
aimed at reducing risk, would have the inherent danger
of discriminating against subjects that are genetically
predisposed to disease. Paternity tests also have the
potential to threaten the father-son relationship, and for
a mere biological question, could destroy family bonds
built over the course of years.
From a legal standpoint, it is therefore necessary to have
a series of guidelines that regulate these aspects on an
international level. One particularly difficult feature
arises from the needs of medical researchers to utilise
biological materials for experimentation, while at the
same time maintaining the privacy of individuals. To
complicate the situation, research often needs followup data, in addition to updated clinical history of donor
materials. After a brief analysis of the legal instruments
that have been developed to date at an Italian and international level, we will examine the critical points that
concern the functioning of a biobank. This includes the
inherent questions about property rights of biological
materials, the problems relative to informed consent,
and lastly, appropriate measures for ensuring privacy.
Definition of a biobank of human tissue
and guiding normatives
Before considering the legal aspects connected with
biobanks of human tissues, it is worthwhile to define the
confines of our research. The term biobank cannot be
attributed to a single concept, but in realty is descriptive
of a complex phenomenon. This feature, consequently,
does not include any type of biorepository, but only
those involved in the conservation of human tissues
for research purposes, and excludes those involved in
organs destined for transplantation, embryos, sperm or
oocytes for in vitro fertilisation. A rapid summary follows of the normatives that have been adopted on an
international, European and Italian level. For obvious
reasons, exhaustive details will not be provided for each
single aspect, but the most relevant and interesting features will be overviewed.
INTERNATIONAL REGULATIONS
At the international level, there are only a limited
number of normatives regarding biobanks. Principles
of no lesser importance can be found in the “Universal
Declaration on the Human Genome and Human Rights”
103
adopted by UNESCO in 1997. The first article affirms
that “The human genome underlies the fundamental
unity of all members of the human family, as well as the
recognition of their inherent dignity and diversity. In
a symbolic sense, it is the heritage of humanity”. This
statement indicates the recognised value of the human
genome, but obviously does not exclude the possibility
to conduct genomic research that can benefit the entire
society; biobanks are fundamental for such research.
Such benefits are explicitly indicated in article 12 of
the Declaration where it is stated that “Freedom of
research, which is necessary for the progress of knowledge, is part of freedom of thought. The applications
of research, including applications in biology, genetics
and medicine, concerning the human genome, shall seek
to offer relief from suffering and improve the health of
individuals and humankind as a whole”.
Moreover, article 2 recognises that individuals have
unique genomes, a condition that renders protection
of an individual’s prerogatives necessary, not only in
terms of possible discrimination, but especially because
this uniqueness makes it possible to identify a specific
genome among multitudes of DNA samples. It is therefore a primary objective of biobanks to adopt regulations, standards and procedures that ensure the privacy
of data.
The International Declaration on Human Genetic Data
by UNESCO dates to 2003. The aim of the declaration
was to ensure the respect of human dignity, and protect
personal data and fundamental freedoms during the
collection human genetic data and biological samples,
while respecting principals of equality, justices and
solidarity with due considerations of the freedom of
expression, including the freedom to carry out medical
research.
The Declaration establishes that genetic data and biological samples can be collected and utilised only if they
were collected after informed consent by the donor, in
the absence of economic or personal benefits. Limitations to the principal of informed consent are considered by national normatives only in exceptional cases,
according to that described by international normatives
on human rights.
At a European level, an important step forward in this
regard was taken by the European Convention for the
Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being, considering the applications of biology and
medicine at Oviedo in 1997. The Convention had the
goal of protecting the integrity and dignity of human
beings, and adhering nations must guarantee the respect
of physical integrity to all individuals, without discrimination, and other fundamental rights and liberties in
scientific and medical research.
In addition to a statement of principal, this underlines
how the Convention in article 4 stresses that all interventions in healthcare, including research, must be carried out in full respect of normatives and professional
obligations. Every intervention, according to article 5,
can be carried out only after the donor has given his/her
104
unobstructed and informed consent; the donor must be
provided with the appropriate information about the
aims and nature of the use of biomaterials, any eventual
risks and consequences, and on the possibility to withdraw his/her consent at any moment.
Article 10 of the Convention details the fundamental
right of each person to respect of privacy, as far as
information relative to personal health is concerned.
In addition, every individual also has the right to know
what information is being collected, although the desire
of an individual to not be informed is also recognised.
The above needs are part of more widespread rights to
informed self-determination of the citizen-patient.
Lastly, article 11 of the Convention prohibits discrimination based on the genetic patrimony of an individual.
The collection, storage and utilisation of human tissue
for research must be preceded by informed consent of
the tissue donor. Along these lines, the Convention of
Oviedo – referring explicitly to the activities of a biobank – stabilised the principals for which the use and
conservation of biomaterials is permitted: that adequate
information is provided to the patient, that data are
collected in an anonymous manner and that written informed consent is obtained. A cardinal principle recognised at the international level, and mentioned in article
21 of the convention, is that the human body and all its
parts cannot give rise to profit. It is certainly beyond
the scope of the present manuscript to reflect on the
concept of gratuity. However, for the purposes of this
discussion it appears evident that there are two possible
interpretations. A radical interpretation would exclude
any possibility of constituting patrimonial rights to the
human body and its tissues even after their removal. In
a less rigid interpretation, the concept of gratuity would
permit profits to be gained from human tissues as long
as the donation is spontaneous. It is evident that only
the second hypothesis allows the possibility to configure
property rights for human tissues.
A central European normative is Recommendation
R(2006)4 of the Committee of European Ministers,
which oversees research conducted on biological materials of human origin. The Recommendation, anticipating the necessity to obtain informed consent from the
donor for use of biomaterials for research purposes,
approved an ad hoc regime for consent, without waiting for article 3 of the Recommendation, which divides
tissues in two categories: identifiable and non-identifiable.
Non-identifiable biomaterials, defined as “unlinked
anonymous materials”, are those that, by themselves or
when combined with associated data, do not permit the
identification of the donor. Identifiable biological materials are those that by themselves or in combination with
associated data permit the identification of the donor either directly or through the use of a code. In the case that
tissues are coded, there are two hypotheses foreseen by
d
e
Directive 2004/23/CE.
Directive 2006/17/CE.
M. MACILOTTI ET AL.
the Recommendation. If the user has access to the code,
then they are considered “coded materials”; when users
do not however have access to the code that is under
the control of third parties, the materials are considered
“linked anonymous materials”.
With that premise, article 21 of the Recommendation
stabilises that research using biological materials can be
undertaken only if it complies with the consent obtained
from the donor. The donor can also place restriction on
the use of his/her tissues. Article 22 details the possibility in which the research has exceeded the limits stabilised by the donor for identifiable materials, and states
that reasonable efforts must be made to contact the
donor in order to obtain consent. In the case that it is not
possible to contact the donor after reasonable attempts
have been made, the biological materials can be used for
research only if the following criteria are met:
a) the research has important scientific goals;
b) the results of the research cannot be obtained using
biological materials for which informed consent has
already been obtained;
c) there is no reason to believe that the donor would be
expressly opposed to the research.
The Recommendation stabilises that the donor can freely
deny his/her consent to the use of identifiable biological
material, or disallow consent at any time. The refusal to
give or withdraw consent cannot be used to discriminate
against the patient, especially with regards to medical
assistance. In the case of unlinked anonymous material,
it can be used for future research only if its use does not
violate any restrictions imposed by the donor prior to its
anonoymisation.
Considerable importance has been given to the recent
“Best Practice Guidelines for BRCs” of the OCSE. This
document follows the “Guidance for the Operation of
Biological Research Centres (BRCs)”, issued by the
OCSE in 2001. These guidelines provide the operative rules for collection and conservation of biological
materials, and establish qualitative standards for biorepositaries. Undoubtedly, these guidelines represent a
shared core of information for the international community, and as such have been used as a model by
several countries for establishing qualitative standards
for biobanking.
REGULATION IN EUROPE
With the aim of ensuring the security and privacy of donations, European directive 2004/23 of 31 March 2004 has
defined the standards for quality and security of donations,
their use, control, manipulation, conservation, storage and
distribution of tissue and human cells d. The successive
directive, 2006/17, updating directive 2004/23/CE, states
that each country must ensure that appropriate measures
have been taken to guarantee the traceability of donated
tissues and cells by assigning a specific code to the donation and associated materials e.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
105
Directive 98/44/CE plays an important role in legal protection of biotechnological inventions, which approaches the limits of patentability of biological materials f.
Article 5 states that “the human body, at the various
stages of its formation and development, and the simple
discovery of one of its elements, including the sequence
or partial sequence of a gene, cannot constitute patentable inventions”.
However, the following point affirms that “an element
isolated from the human body or otherwise produced by
means of a technical process, including the sequence or
partial sequence of a gene, may constitute a patentable
invention, even if the structure of that element is identical to that of a natural element”.
In Italy, the directive was recognised in January 2006,
even though for the actual applicability the required
legislation has not yet been passed. At present, no laws
have been passed that definitively regulate the collection and storage of human tissues.
are tailored to the individual country have been adopted
for the regulation of biobanking activities. The existence
of such varied and complicated legislation, accompanied by a large amount of documentation that has little
or no legal value, has attempted to fill the legal void by
establishing guidelines.
One of the most widely recognised documents in Italy
was published by the Italian Society of Genetics in June
2003 h.
The text defines a biobank as a non-profit service unit,
which has the goal of collecting and conserving human
biomaterials for biomolecular research and diagnosis.
The characteristics of a biobank, as defined above, require that samples are: 1) collected in accordance with
appropriate bioethical and biolegal requirements; 2)
collected and conserved according to procedures that
guarantee the best preservation of structural components
(histological and biochemical); 3) associated with clinical and patient data, including follow-up.
ITALIAN REGULATIONS
The recent authorisation of the guarantor of privacy,
concerning the storage of genetic data g, also regulates
biobanks and the use of tissues as they involve the archiving of patient data. Given the important nature of
this authorisation, this will be dealt with in more detail
below.
An additional regulatory tool for biobanks is the Guidelines for the Institution and Accreditation of Biobanks
issued by a workgroup in collaboration with the National Council for Biosecurity and Biotechnology, coordinated by Prof. Leonardo Santi. The workgroup used
the recommendations of European Council R(2006)4 as
a guide, also considering the fact that there is still no
Italian legislation in this regard.
A decree approved in June 2006 established the procedures for certification of biobanks as biological resource centres (BRC). Article 2 provides a definition of
biobanks as centres that provide a service of conservation, control and analysis of living cells, genomes, and
information relative to heredity and functioning of biological systems including organisms that can be cultivated (microorganisms, plant, animal and human cells),
replicable parts (genomes, plasmids, virus, DNA), cells
and tissues, in addition to databases that contain relative
molecular, physiological and structural information.
The article also defines BRCs as biobanks that have
requested and obtained appropriate certification. However, the decree does not directly define the criteria for
certification of BRCs defined by the study groups of the
OCSE. Nonetheless the adoption of the ministerial decree is questionable, given its relevance in these issues.
In the majority of European countries regulations that
AUTHORISATION FOR STORAGE OF GENETIC DATA
As already mentioned, the guarantor of privacy finally
adopted an authorisation for the storage of genetic data i.
This authorisation does not distinguish between tissues and
genetic data contained within, and considers both equally.
Biological samples are therefore considered as objects that
house information.
Point 3 of the authorisation allows the use of genetic
data for research purposes, finalised towards benefiting
human health in biomedical, medical and epidemiological sectors, as long as the data is kept in an anonymous
fashion. The use of such data requires that informed
consent of the patient be obtained, unless the data are
used entirely for statistical or research purposes foreseen by law.
Regarding collection and conservation, the authorisation allows that when the end goals and storage of genetic data cannot take place without the identification,
even temporary, of the patient, then specific measures
must be adopted to separately maintain data separately
at the time of collection, except when such measures are
not possible or require a disproportionate effort.
The storage of genetic data and biological samples for
research purposes can be carried out as long as it conforms to the relevant standards. This same holds true
for the storage of data and use of biological samples.
The research project should indicate the measures taken
for ensuring that personal data are archived according to the normatives required by the authorisation,
together with those overseeing the security of data and
biological samples. The persons responsible for these
measures must also be indicated. The research project
must specify the origin of the sample, in addition to the
g
h
i
j
Directive 98/44/CE, in the Gazz. Uff. L. 213/13 of 30 July 1998, recognised in Italy by the legislative decree of 19 January 2006.
See note 1.
Made available by the S.I.G.U. in collaboration with Telethon. Published in Analysis, on 5/6 2003.
Authorisation of treatment of genetic data in the Gazz. Uff. n. 65 on 19 March 2007.
106
measures taken to guarantee that the donor has given
his/her consent. As previously indicated, strict normatives must be adapted with regards to security of genetic
data and biological samples. Access to safe areas must
be guarded and/or electronic/biometric identification
should be used. Moreover, after closing hours, persons
entering the facility must be identified and registered.
The transfer of genetic data in an electronic format must
be carried out in an encrypted manner using digital
signatures.
Genetic data and biological samples should be identified
using codes or other means that render them temporarily unidentifiable even to those that have authorisation.
They should be decoded only in case of necessity in
order to reduce the risk of unauthorised access. In the
case that the database also contains information regarding genealogy or the health status of the individual, appropriate technical measures must be taken to consent
the separation of this information from genetic and other
personal data. The issue of informed consent will be
discussed later.
Who owns the tissues that have been
removed from our bodies?
The above normatives do not provide an unequivocal
answer to above question. It is evident that donor of the
biological materials is the rightful owner, and not the
researcher or collection centre. However, before providing a definitive answer to the question it would seem
useful to analyse a recent legal case in the US, which
20 years after the Moore case j, has shown the need of
defining the legal relationships of biological materials
after removal from their donor.
THE CASE OF DR. CATALONA
Briefly, William Catalona k, noted urologist and researcher at the University of Washington, had established a collection of more than 250,000 tissue samples
from 3600 patients for study of specific therapies for
prostate cancer. The samples were housed in the University Biorepository which also stored all the biological
materials collected by other urologists at the University.
The biorepository conserved samples from over 30,000
individuals.
These samples, in addition to forming an important
scientific resource, were also a potential source of significant economic capital considering that they were
claimed to be indispensable. This fact arose from the
fact the University had on several occasions reprimanded Dr. Catalona for having transferred biological materials without charge to external research structures.
In 2003, following a series of litigations, the urologist
left Washington University and transferred to Northj
k
M. MACILOTTI ET AL.
western University in Chicago, Ill. Having the necessity
to use the samples stored at the Washington University
Biorepository, before leaving he sent a letter to his patients in which he wrote “You have entrusted your tissue
samples to me, and I have used them for research that
will improve therapies for many others in the future”,
but “in order to continue my work I need your help and
your consent”. A module was attached to the letter in
which the patient could provide his consent, by sending it to Washington University in Saint Louis, that
contained the following declaration “I request that you
give back my samples to Prof. Catalona at Northwestern
University in Chicago. I entrusted my samples to him
for use at his discretion, and with the explicit consent
that they be used for research”. A large proportion of patients sent the letter, but Washington University did not
respect their request, and claimed to be the sole owner
of the donated human tissues.
Nonetheless, in a provisional fashion, the University
posed the question to the District Court for The Eastern
District of Missouri, in order to obtain property rights
on the biological materials. Washington University sustained that by providing informed consent and willingness to the conservation of biological materials, patients
had transferred the property rights to the biorepository,
which could then do as it pleased. The biorepository also sustained all the costs necessary for the conservation
of tissues and their distribution. Dr. Catalona affirmed
that the biological materials belonged to the patients,
and that many had requested transfer of the material via
a letter to Northwestern University. Therefore, Washington University had no right to hold the material.
Dr. Catalona also claimed that the informed consent
module signed by the patients gave the patients the right
to withdraw the material at any moment. According to
the urologist, it was clear that the patients could decide
the fate of the biological material. Moreover, he stressed
that the donation of materials to the biorepository was
not a gift of property, with the simultaneous transfer
of property rights, but actually constituted a bailment
agreement in which the bailee acquires only the right to
possess the material, but not the ownership.
The case was closed on 31 March 2006 when the District Court of Missouri stabilised that:
1) Washington University is the owner of all the biological materials, including blood, tissue and DNA
samples housed in the biorepository;
2) Neither Dr. Catalona nor any other researcher that
carries out studies for Washington University has
any rights to materials conserved within the biorepository;
3) The “Medical Consent Authorization” sent by Dr.
Catalona to patients is not a valid means for transfer
of the property rights of biological materials contained in the biorepository.
Moore vs. Regents of the University of California. 249 Cal. Rptr. p 494.
Washington University vs. Catalona WJ, et al. 2006 U.S. Dist. LEXIS 22969. For a comment on the sentence see: Andrews L. Two perspectives: rights of donors: who owns your body? A patient’s perspective on Washington University vs. Catalona. J L Med Ethics 2006;34:398.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
The court underlined that medical research can progress
only if access to biological materials to the scientific
community is not hampered by private individuals. If
the use of these materials is not regulated, and was left
to private organisations, then these precious tools would
become nothing more than objects for the highest bidder. They would have the potential to shift the emphasis
from public health to economic issues. The sale of human tissues or DNA on e-bay could become as normal
as selling a television.
Moreover, the integrity and utility of biorepositories
could be seriously threatened if the donors could
transfer their samples from one institution to another
whenever they desire. If individual samples could freely
‘enter and exit’ from biorepositories, then research protocols could no longer count on the possibility to have
adequate numbers of samples for research.
OWNERSHIP OF BIOLOGICAL MATERIALS
The definition of the legal relationships that bind an
individual with his/her biological materials is still an
unanswered matter. There is no unequivocal vision
regarding the rights of individuals for their excised
tissues or of those that conserve these materials for
research purposes; in particular, it is difficult, as was
seen in the case of Dr. Catalona, to attribute property
rights.
Some biological materials can undoubtedly be defined
as property of the individual, such as hair and maternal
milk, that can also be considered to have commercial
value. The particular regime connected with these body
components stems form their reproducibility and the
fact that they have no impact on permanent physical
integrity. Other biological materials can maintain an autonomous function when removed from the body, such
as bone marrow and blood, and can be transplanted. At
present, according to consensus when extracting materials for transplantation, the donor loses the right to
manage his tissues as they are incorporated into another
individual.
Regarding surgical specimens and other biological
materials collected for diagnostic purposes, the situation is different. These tissues cannot reproduce and
are not functionally autonomous, but have biological
identity. The vast majority are affected with pathologies
and genetic alterations, and are of substantial interest
for medical research. At the moment of excision, their
fate can be two-fold: after diagnostic histopathological
procedures, they can be destroyed as dangerous hospital
waste l, or they can be conserved and studied. As in the
case of Dr. Catalona, in such a situation the model that
the Italian system has traditionally used is the property
model.
As stressed by De Cupis m, tissues that have been excised, even if they do not directly cause a permanent
l
m
107
decrease in physical integrity (i.e. tissues removed during surgical intervention or routine diagnosis), are the
object of diagnostic or therapeutic interventions that
imply their destruction, thereby acquiring the separation
of wealth within the limits of article 5.
The vexata quaestio consists of the means of acquisition
of the property and the rights of the owner. Following
is the hypothesis of separation. According to this interpretation, at the moment that tissue is removed from the
donor, the individual from which the material is taken is
still considered the immediate owner.
Another recurrent doctrine is the hypothesis of occupation, according to which tissues removed from the human
body, once separated, would be comparable to the res
nullius, or goods that are the property of no one. According to this theory, it is presumed that they are abandoned
at the moment of their removal with the consequence that
whoever possesses them becomes their owner.
A third hypothesis identifies parallelism between
the rights of removed tissues and researchers. In the
same way in which an individual is the owner of
their own ideas, they should also be considered the
owner of their own biological tissues, according to
one legislative interpretation (article 2576). According to this legal premise, removed tissues are still the
property of the patient, even if they were removed
with the help of a surgeon. There are also those that
consider removed tissues as “natural fruits”, or those
fruits that originate directly from the owner’s body,
eventually with the help of someone else, in this case
a surgeon.
There are several difficulties that arise in stabilising
property rights for biological materials, both from a
legal and economic standpoint, that stem from their
unique value in terms of the molecules and genetic data
contained within.
1. The term property is used commonly to describe a
“thing”, which indicates the relationship between
an individual and the object. This relationship implies a series of rights and faculties that act as if to
have all the elements necessary to demonstrate that
an individual is the owner of an object: the right to
enjoy and dispose, the right to exclude third parties,
the enjoyment of that object, the right to transfer the
object, the right to sell the object, etc.
In order for the right of property right to exist, the
individual indicated as the owner must have the
possibility, even if abstract, to exercise property
rights. In the impossibility to exercise these rights,
the owner relationship cannot be considered to exist.
Regarding human tissues, the rights that the donorowner can exercise is severely limited by the nature
of the object.
At both an Italian and European level, human tissues are considered extra commercium, and as such
See Article 45 of the Legislative decree of 15 February 1997 concerning the managament of healthcare waste.
De Cupis A. I diritti della personalità. In: Cicu A, Messineo F, eds. Trattato di diritto civile e commerciale. Milano: 1985, p. 159 and following.
108
cannot be exchanged for wealth. It is believed in
fact that to subject human tissue to the laws of supply and demand, and thus a process of reification,
damages human liberty. However, it is doubtful that
one can speak of “property” outside the bounds of a
market system, and that it would be correct to define
“property” as wealth to which ownership cannot be
assigned. According to legal economists, the impossibility of using market incentives thus displaces
their importance.
2. The last reason that renders the application of a
property system difficult lies in the fact that it is difficult to clearly identify with the subject of property.
If at first it seems taken for granted that the faculties deriving from ownership should be exercised
by the individual that donated the material, doubts
arise in the moment in which the material has been
analysed. The “informational” dimension, in fact, is
a collective dimension that does not pertain only to
the subject, but to the entire biological entourage.
Thus the management of the tissue cannot be carried out in a completely autonomous manner by
the donor, which would have the subsequent risk of
excluding and discriminating against those that share
in the same biological patrimony. The bond between
the donor and the tissue is therefore an additional
obstacle.
3. With respect to human tissues, the distribution of
personal data and identifiable tissues, meaning their
physical-biological expression, can intersect. The
tissue is the physical “support” in which data are
contained, namely the material expression of data.
Biological materials and data cannot be separated.
Historically, when the potential, characteristics and
informational/predictive capacity of the human genome was still unknown, human tissues were considered as an aggregate of molecules. At the legal level,
the emphasis was placed on the material nature of
the tissue. This is the reason why even the best Italian doctrine has never doubted that the relationship
between the donor and the removed tissues should
consider ownership rights. Removed tissues were in
fact considered in the same way as any other material wealth.
Scientific and medical knowledge has revolutionised
future perspectives, demonstrating the enormous informational capacity contained within tissues. Thus,
from a physical dimension the emphasis has now
been shifted to an informational dimension. From
simple aggregates of molecules, tissues are now
considered a primary source of genetic data.
Such a “dematerialised” vision of human tissues
makes legal protection of removed tissues essential
not only in terms of property rights, but also, and
perhaps most importantly, in terms of the protection of personality and the right to privacy and
self-determination. As just one example, the recent
authorisation of the Guarantor of Privacy concerning the management and use of genetic data, has
M. MACILOTTI ET AL.
considered both the “physical” aspects as well as the
genetic data contained within. From property rights,
the rights of individuals are now considered a fundamental aspect.
4. From a legal-economic standpoint, there are several
reasons that render transfer of property rights from
the donor to the researcher inadequate for both parties. Donors do not have the possibility to reap the
benefits provided by tissues removed from their
bodies. How could a normal citizen benefit from the
ownership of a portion of skin or spleen? It is reasonable to assume that there would be no benefits,
considering that they do not have either the technical
knowledge or instruments to gain knowledge about
the biological characteristics, or to extract any useful
information. Additionally, it is difficult to imagine
the possible applications of biological materials in
areas that are not related to healthcare. Even in the
hypothesis that such applications did exist, given
the particular nature of the wealth, ethical problems
would undoubtedly arise.
Assigning property rights of tissues to the donor
means that they would be given to individuals that
do not have the capacity to extract any useful information, which is certainly inefficient. Moreover, as
revealed by the Court of Missouri for the case of Dr.
Catalona, attributing property rights to biological
materials within biobanks to donors would produce
deleterious effects on the integrity of biobanks, and
would have disastrous consequences for medical
research. Researchers, in contrast to patients, have
the possibility to extract useful information from
tissues, and have the technical know-how to obtain
valuable data, which however are relative to genetic
character, health and lifestyle.
If on one hand biological materials are fundamental
for the advancement of medical science, on the other
hand they can be seen as “containers” of personal information that in the wrong hands have the potential
for discrimination of the donor. The recognition of
full property rights of donated tissues to researchers
could lead to economic temptations for those who
want to use this information for motives other than
medical research. There is also a distinct conflict in
the case that the researchers themselves reveal the
information contained within anonymous tissues to
third parties. Confusion can easily arise between the
controller and the controlled.
Moreover, a research entity, as the owner of tissues,
could impede the use of biological materials to external researchers, although the potential of biological
materials would be severely reduced. Rivalries could
also be created between research entities for ownership rights to biological materials. The case of Dr.
Catalona is a clear example. Additionally, given the
importance of the study of human tissues in biomedical science, it is easy to imagine that the availability
of tissue banks could become an essential precondition in order to obtain research funding. Such a
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
hypothesis has the risk of fuelling a disastrous path
to the disadvantage of others.
Lastly, the assignment of property rights exclusively
to researchers would inevitably exclude donors from
participating in the guidance of research projects and
their related profits, with the risk of creating an irreversible fracture between researchers and donors.
Human tissues as “commons”
The motivations outlined in the preceding paragraphs
suggest that an alternative model should be adopted that
fulfils the contradictions generated by the dual nature of
biological materials. One needs to ensure that the maximal scientific value can be obtained while respecting the
privacy rights and informed consent of donors.
Considering this, it would seem useful, in a legal context, to separate the legal, informational and material aspects of tissues without rendering tissues anonymous.
In fact, the majority of guidelines concerning biobanks
have resolved these issues by rendering tissues anonymous, which allows for the division of the tissue from
the data contained within. For all biological materials,
there are limitations on the circulation of genetic data,
as the tissue is seen as a physical support containing
data. In this light, biological materials are treated as objects. The possibility to identify tissues means that legal
rights should be applied to their subjectivity, while their
anonymity silences any legal requirements. Creating
anonymity of biological materials, or personal data, thus
allows unrestricted utilisation.
There is however the possibility that by creating anonymity of tissues, the donor can raise no further objections regarding the use of their biological materials, and
thus if this condition is met, informed consent need not
be obtained. Once tissues have been rendered anonymous, researchers would thus become the rightful owners of biological materials. However, such a situation
would create a dangerous distinction between individual
privacy and tissue management.
In order to enduse that this does not occur, it would
seem useful to consider that tissues donated for research
purposes, once rendered anonymous, fall under the
economic category of “commons”. Once their use has
been granted by the donor, biological materials would
no longer belong to either the patient or the researcher,
but would become a patrimony of the entire community.
Under such a plan, citizens would manage tissues.
The biotrust model
If tissues are considered as “commons”, then the difficulty of determining who manages the tissues arises.
There would thus be the risk that their inappropriate use
could lead to what legal-economic experts call the “tragedy” of commons, or the over- or underutilisation of resources. Therefore a legal structure needs to be present
109
which can guarantee that biological samples are used
for the common good, while favouring their efficient
use. Such a structure could be an integral part of public
biobanks, which is not managed by either patients or
researchers, but which is part of a larger network that
manages tissues for the common good, and distributes
biological samples to researchers that request their use.
Biobanks could become responsible for the complete
management of biological materials, from updating
follow-up information to guaranteeing the privacy of
donors. They could serve as filters between donors and
researchers, respecting the privacy of the former while
ensuring the latter have the necessary materials to carry
out medical research. Biobanks could thus themselves
guarantee the separation between the physical ns informational dimensions. In such a system, researchers
would only have a sort of licence for utilization, and not
property rights, of biological materials, which would
remain patrimony of the entire community. At the same
time, biobanks would not be the owners of biological
materials, but rather could be considered as custodians
of this enormous source of wealth for the community.
The idea of biobanks organised in this manner is not
new. In a document from 1997, the US National Research Council proposed the creation of a worldwide
biobank that would act as both trustee and fund holder
for all biological samples housed within that could guarantee both the needs of the individual and the interests
of science.
Acting upon this suggestion, this doctrine led to the
creation of a trust model, or a biotrust model based on
a charitable trust that can regulate the entire functioning
of biobanking activities. This type of trust is a complex
structure that can guarantee both the obligation of researchers while promoting the participation of donors in
research decisions. A series of individual trusts can be
organised, through which donors confer their property
interests to the trustees. Such a Biotrust Foundation,
or a public non-profit organisation, has the potential to
administer the according to predetermined tenets.
With the institution of a trust, the tissue donor, through
informed consent, formally expresses the desire to
transfer his/her property rights to the trust, which then
nominates a trustee, a Biotrust Foundation, which has
the rights to manage the property for the collective
good. The trustee has the duty of distributing tissues to
researchers, housing the identification and relative data,
making sure that privacy is respected and ensuring that
tissues are utilised in full respect of ethical normatives
that regulate their use.
With respect to a charitable trust, a biotrust can provide
additional tools for the utilisation of tissues, which has
the added benefit of involving donors. The prerogative
property of materials by the trust is in fact governed
by the revision and approval by two committees: the
Ethical Review Committee (ERC) and the Donor Advisory Committee (DAC). The ERC manages the ethical
profiles of research projects that require the use of biological materials housed in biobanks. This committee
110
represents the equivalent of the Institutional Review
Board, but is different in that it also contains representatives that are donors.
The DAC is composed of direct representatives that are
donors, who have the job of ensuring that the maximum
public utility is obtained from tissue donations. This
committee approves research protocols, but also acts
as a communication channel between the donors, trustees and researchers. The DAC should be, according to
this model, an important element of democracy in the
management of the trust, in addition to representing a
flexible mechanism through which communication between the various parties involved in the functioning of
a biobank can take place.
Informed consent and the use of human
biological materials
The problem of informed consent is an important problem in the regulation of biobanks, and thus it is important to understand if the traditional concept of informed
consent also applies in this context. Regarding human
tissues, the question of informed consent takes place in
two phases which are best left distinct as they characterise different problems.
There is: i) informed consent to the removal of tissue,
and ii) consent to conservation of tissues for research
purposes in a biobank. Regarding the collection phase,
it should be noted that in the vast majority of cases tissues are removed during surgical intervention or for
diagnostic purposes. Consent, therefore, is not limited to
the removal of tissues in itself, but concerns the entire
procedure. Even in the case that an ad hoc operation is
carried out with the sole intention of obtaining tissue,
the consent would still be the object of surgical intervention, which would be subject to traditional limits. In
both cases, the fundamental right that the mechanism of
informed consent protects is the self-determination of
the individual for his/her own health.
On the other hand, the consent to the conservation of
biological materials does not have the same medical
intent, but is the transfer of wealth that occurs after surgical intervention, and thus acquires an autonomy with
respect to the body from which the tissue originated.
The conservation of tissues and research conducts with
these materials do not have any direct influence on the
patient’s health. In this second phase, the act of conservation must guarantee the privacy of the patient, the
tissues involved and the genetic data contained within.
Thus the legal issues pertaining to wealth and consent
are different, and do not justify the simplifications that
have often been reported in various guidelines and international documents.
An additional characteristic that distinguishes the majority of tissues conserved in biobanks is that they are
almost never collected as part of a single research project, but with the idea that they be used as part of many
research projects in the future. Therefore, only in a small
M. MACILOTTI ET AL.
number of cases can patients receive detailed information about the research that will be carried out with the
donated tissues at the moment that informed consent is
signed. Many experiments cannot be foreseen and also
depend on the development of scientific and technical
knowledge, while others are planned only in successive
research phases.
With this premise, it is reasonable to ask if the patient
should be contacted each time that his/her biological
material will be used for which specific consent was
not obtained (in accordance with traditional modes of
informed consent that require precise and detailed information concerning the intervention). In alternative,
a simple consent to carry out medical research could be
obtained without providing specific details.
The authorisation to store genetic data by the guarantor
for the protection of personal data has determined that
informed written consent by the patient is necessary to
store and genetic and other data. Article 8 states that the
conservation and use of biological materials and genetic
data collected for research projects and statistical analyses, in contrast to the informed consent originally obtained, is entirely limited to scientific purposes directly
related to those originally intended.
Thus, if informed consent is obtained anew, or if biological samples and genetic data, either at the time of
collection or following treatment, do not allow the identification of the individual donor, or in cases for which
it is not possible to inform the patient despite every reasonable effort, and if the research program is appropriately authorised by the ethical committee), authorisation
for use of the tissues is granted by article 90.
The consent given by the patient can be freely withdrawn in any moment. In this case, the sample must also
be destroyed (under the condition that it was conserved
for research purposes), except if the sample, either in its
origin or following treatment, can no longer be associated with a specific individual.
This latter possibility is in apparent conflict with the
indications provided on 19 December 1986 and the
successive opinion of the Italian Health Ministry on
14 October 1987 which stated that biological samples
should be conserved for no less than 20 years. It should
be stressed that the Authorisation of the Privacy Guarantor, as foreseen by article 90 of Legislative Decree
196 of 2003, is a normative tool with a more important
role with respect to the opinion of the Ministry. Therefore, for tissues originally collected exclusively for
research purposes, the Authorisation of the Guarantor
must be applied. However, these recommendations do
not apply to tissues collected for diagnostic purposes or
during surgical intervention and that will be used only
for research purposes at a later date without informed
consent.
NATURE OF INFORMED CONSENT
The consent given by patients for the conservation and
use of their biological materials for research purposes
should be given on the basis of abundant and detailed
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
information. This latter aspect is essential in order to
stabilise a correct relationship with the patient and to
favour his/her participation in the utilisation of his/her
biological samples. Thus, it is important that specific
information be provided regarding the type of data to
be stored, along with the risks, benefits and options that
will be provided to the donor.
The authorisation states that informed consent should
contain the following information: a) information about
the finalities of the research, b) the results that can be
obtained in relation to the storage of genetic data, c)
the rights of the patient to oppose the storage of genetic
data for legitimate motivations, d) the possibility for the
patient to limit the communication of genetic data and
the transfer of biological materials, in addition to the use
of these samples for additional purposes.
Moreover, it must be indicated that: a) consent is given
freely and can be revoked in any moment without any
disadvantages for the patient, with the exception that
the data and biological materials, either at the time of
collection or following treatment, no longer permit
the identification of the patient, b) the measures taken
to allow identification of the patient only for the time
necessary during collections or successive treatment, c)
the possibility that data and/biological samples are conserved and utilised for other research/statistical studies,
which should be specific as possible and, to the best of
available knowledge, adequately specify the categories
of individuals that can be eventually communicated
regarding data or transfer of samples, d) the means that
patients have to obtain information about the research
project.
Lastly, it is also necessary to inform individuals regarding the possibility of future uses of the biological
materials collected, including commercial use, the results of the research, data obtained and the biological
samples themselves. It is also necessary to specify that
the patient will not have any right to participate, on an
individual basis, in eventual profits that derive from
the study of their samples n. However, this information
alone is not sufficient to ensure the correct relationship
between the patient and the physician/researcher if it is
not accompanied, wherever possible, by adequate consultation by the physician. This latter individual has the
legal and deontological obligation to answer any questions that the patient might have.
CONSIDERATIONS REGARDING INFORMED CONSENT
The mechanism chosen by the guarantor of privacy
for the protection of personal data concerning the use
of biological sample and genetic data collected for research projects not specified by the original informed
consent is therefore that of re-contacting the patient,
even if a few exceptions are allowed. One of these is
the possibility to indicate that the tissue may be used for
research purposes different from those indicated without
obtaining a new informed consent by simply indicating
n
111
that the tissue can be utilised for additional research
purposes.
The system of re-contact appears to be difficult to carry
out, and has substantial economic disadvantages. Many
patients would be difficult to contact, while other may
be deceased. In addition, new contact could also have
negative psychological consequences as the patient
would be forced to reconsider past moments which were
best forgotten. Moreover, there is the risk of transforming the administrators of the biobank into detectives
with the constant risk of losing biological materials
that could be important for medical science. Lastly,
even in the case that donors could be easily contacted,
the question should be asked if they have the ability to
fully understand the details of a research project so that
a knowledgeable evaluation could be made. This latter
aspect would appear unlikely considering the average
individual does not possess the technical knowledge
needed for adequate understanding. Given these considerations, the obligation to contact the donor would
appear to be part of a more formal logical system rather
that effectively protecting the individuals involved. A
detailed informed consent sheet is not always the best
means of normalising the natural asymmetry between
the candidate donor and the researcher/physician.
In practice, the obligation to obtain informed consent involves the distribution of a number of forms (informed
consent form, information on financial risks, acceptance
on storage of genetic and personal data, etc.) that is
often quite complex. It contains complicated language
that can be incomprehensible for the patient. At times
the only aim appears to be that of removing all responsibility from the physician/researcher by rendering it
difficult if not impossible for the donor/patient to say
that he/she had not been informed. This bureaucracy in
obtaining consent has the risk of producing the opposite
effect with respect to that for which it was created, as
the patient may be neither informed nor protected.
Given the excessive expenses and partially uselessness
of contacting the patient, in the event that new research
is carried out that was previously unforeseen, the question arises as to whether or not to adopt a more ample
consent that would permit one to carry out new research
without contacting the donors while maintaining the
donors’ rights. The solution that seems to conform best
with the recommendation of the R(2006)4, in order to
remediate the problems already discussed, lies in the
general or broad consent that renders it necessary to
provide an immediate goal, should not be confused with
blanket consent.
The Draft Explanatory memorandum to the draft recommendation on research on biological materials of human
origin, submitted by Steering committee on bioetchics
(CDBI), commenting on article 10 of the recommendation (which states: Information and consent or authorisation to obtain such materials should be as specific
as possible with regard to any foreseen research uses
See Greenberg vs. Miami Children’s Research Institute. 264 F. Supp. 2d 1064 (S.D.Fla. 2003).
112
and the choices available in that respect) specifies that
when biological materials of human origin or personal
data associated with biological samples is collected, it
is good practice to obtain consent for future utilisation,
even in cases in which specific research projects are not
planned. In the case that future research cannot provide
detailed information to the donors involved, the consent
should not however be formulated in such a way that it
is unconditional (blanket consent). In fact the request
for consent to the use of biological material for future
research should be as specific as possible given present knowledge for which the informed consent is being
obtained o.
Broad consent, characterised by ample and more specific
information, and by external control mechanisms p that
can protect the donor. The recommendations are based
on a dual mechanism: first, the research project must
be tentatively approved by an independent authority q.
Research involving biological can be undertaken only
if the research project is subjected to examination by an
independent authority that is capable of assessing the
scientific merit, the importance of the research aims and
deciding the ethical issues. In Italy, this role is carried out
mainly by the Ethics Commission of the research institution and, successively, by the biobank. This latter can
decide if tissues can be utilised for the research.
Moreover, the donor has the possibility to freely withdraw his/her consent at any moment (opting-out). In
this regard, it is worthwhile asking if the withdrawal
of consent has deleterious consequences only for the
present, or for the future as well. The question is quite
relevant considering that substantial economic resources
are dedicated to research activities, which also entail
years of effort; the withdrawal of consent would mean
significant losses in terms of both money and time. Thus
it seems reasonable to maintain an equilibrium between
the collective interest and that of the individual, and it
is likely the interests of the former would prevail in this
case.
o
p
q
r
s
t
M. MACILOTTI ET AL.
The solution adopted by the recommendation, even if
understandable in principle, has the flaw that it does not
provide any mechanism for involving the donors in the
governance of the biobank.
An alternative solution can be found in the ethical code
of the biobank, in which the conditions for use of tissues
conserved in the biobank and the ethical prerequisites that
should guide research are outlined. At the moment of donation, the patient will be asked to provide informed consent
after having read and accepted the ethical code. The biobank will have the task of guaranteeing that the tissues are
utilised according to the ethical code r.
The provisions of broad consent concerning the use of human tissues for future research, the details of which were
not provided at the moment consent was given, is one of
the major characteristics that distinguish the European and
US regulations. The acceptance of broad consent is in fact
evident in the German Nationaler Ethikrat of 2004 s, as well
as in the Code of Practice from the UK Human Tissue Authority in 2006 and in Swedish t, Icelandic and Estonian laws
in which ample use is permitted for research purposes. The
same principals also emerge from the Japanese guidelines,
which include the idea of “comprehensive consent”.
The US regulations have taken a different approach, which
tend to conserve the classic standards of informed consent
characterised by the need for detailed information on
both present and future research. In the US and Canada,
the most common model is that of multi-layered consent,
which is characterised by the obtaining a limited consent
for a particular pathology or research project.
However, this type of consent is a substantial impediment for research, and alternative solutions are desirable.
In 1999, for example, the guidelines of the US National
Bioethics Advisory Commission (NBAC) allow a strategy
to forsake consent. According to this proposal, informed
consent is not required if:
a) the research involves no more than minimal risk to
the subjects;
b) the waiver or alteration will not affect adversely the
rights and welfare of the subjects;
See comment on the Draft Explanatoy Memorandum to the Draft Recommendation on Research on Biological Materials of Human Origin
dello Steering Committee on Bioethics, article 12 (point 48) which states “When biological materials of human origin and personal data are
collected it is best practice to ask the sources for their consent to future use, even in cases where the specifics of the future research projects
are unknown. If future research use of biological materials of human origin and personal data cannot be specifically”.
Even if referred to the US system see Greely, Breaking the Stalemate: a Prospective Regulatory Framework for Unforseen Research Uses
of Human Tissue Samples and Health Information, op cit. 737. Greely sustains that the request by the biobank for general permission can be
conceded only if appropriate measures are in plase, and in particular, approval by the IRB (Institutional Review Board) should be obtained.
The temporal limits of the project should be clearly established, and the right of donors to withdraw infromed consent at any time should be
guaranteed. The donor should be made aware of any commercial projects related to the research.
See article 24 of the Recommendation.
It should be mentioend that many researchers hope that in the future, even for tissues donated for rewsaerch purposes, a form of “presumed”
informed consent can be added such as those used for organ donation for transplantation. However, this would not give researchers any
distinct advantage, as presumed consent would only render tissues ananomous. It is in fact difficult to imagine that if consent is presumed it
is thus possible to use tissue in an identificable form.
Nationaler Ethikrat, Biobanken fur die Forshung. Stellunghame., 2004, Berlin, www.ethikrat.org/_english/publications/Opinion_Biobanksfor-research.pdf
More than others, the document that has influenced recommendation R(2006)4 of the EC Consiglio d’Europa is the English Human Tissue
Act of 2004 and the subsequentt Code of practice from the Human Tissue Authority in January 2006. In particular, paragraph 106 of the Code
of Practice Consent states that the “consent can be general, i.e. if someone consents to the use of tissue for research, it need not be limited
to a particular project”. The same principal is also repeated in paragraph 90: “consent should be generic where appropriate”.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
c) the research could not be practicably carried out
without the waiver or alteration;
d) whenever appropriate, the subjects will be provided
with additional pertinent information following their
participation.
In 2004, the US Office for Human Research Protection
(OHRP) u took a different approach to overcome the rigid
regulations regarding informed consent based essentially
on the extension of the concept of non-identifiable biological materials. For these samples, in fact, there would
no longer be the necessity to obtain informed consent, the
approval of the IRB or the ethical commission.
Until the guidelines of the OHRP were issued, the principal
North American and European regulations agreed on one
important point: samples must be coded and made anonymous, but were classified as identifiable materials since
there was still a link between the samples and donors. If
the link between the samples and donors no longer existed,
samples could be classified as non-identifiable, and for research purposes were no longer subject to the Declaration
of Helsinki regulating human subject research.
In 2004, the guidelines of the OHRP stated the following:
“OHRP considers private information or specimens not to
be individually identifiable when they cannot be linked to
specific individuals by the investigator(s) either directly or
indirectly through coding system”. Thus tissues considered
as non-identifiable must also be missing a link between
them and the investigator, in addition to the donor. The
distinction between identifiable and non-identifiable thus
includes the possibility for the researcher to identify the
individual from which they were taken. It is therefore evident that in this situation, linked anonymous materials can
be considered non-identifiable biological materials, and as
such do not require the donors’ consent for their use.
In practice, several strategies have developed that can
confer the status of linked anonymous material. The most
typical mechanism consists in the agreement between the
investigator and the individual that possesses a ‘key enter’
that stabilises predetermined conditions. The investigator
cannot obtain the key until the individual to which it belongs is deceased. The policies and normatives issued by
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Andrews L, Nelkin D. Homo economicus. The commercialization
of body tissue in the age of biotechnology. Hastings Cent Rep
1998;30.
u
v
113
the IRB for repositories and data storage centres have the
same rationale, which allow the release of materials only
when the researcher has the access key.
The advantages of the expansion of the non-identifiable
category are clear: it is possible to maintain an elevated standard for informed consent, while retaining the possibility to
adhere to regulations by stipulating an agreement with the
biorepository that allows access to tissues without elimination of the link between the tissue and its donor. Using this
system, almost all types of future research can be carried out
without the need for the approval of the IRB v.
Conclusions
Biobanking is a preliminary and fundamental phase for
medical research in the post-genomic era. The importance
of biobanking, and the subsequent involvement of pathology departments from both regulatory and technical standpoints, requires careful attention by the scientific community. Whether or not the definition of regulations that
govern these activities will respect the rights of patients
and the needs of the medical community depends on us. In
addition, the legal considerations in the present manuscript
have stressed the use of trust, which is fundamental for the
correct functioning of biobanks.
Indeed, a relationship based on trust between donors, biobank managers and researchers is essential. While legal
aspects are undoubtedly important, trust is still a priority in biobanking. Legal regulations must be in place,
but medical science must cultivate the trust between the
various parties involved through optimal communication
with the patient. The ability to correctly communicate
science is a fundamental aspect in this relationship since
citizens must choose to donate their biological materials,
and offer their genetic data for research purposes. Helping the patient make this decision requires adequate and
transparent terminology together with the ability to listen
and respecting the patient’s right to self-determination. It
is these abilities that will be the drivers for the expansion
of biobanks.
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The major criticisms involve the following: a) biomedical research thatbiobanks have risk for the possibility to identify groups, since the
anonymous nature of the individual does not imply that the group is anonymous; b) if researchers utilise coded materials even without access to the code, it still means that a link exists. Through use of the code it is possible to contact the donor in any moment. Those that have
access to the code could be in difficulty in the case that it is necessary to contact the donor in order to provide additional information on the
possible health risks revealed by the analysis of his/her samples; c) the approval of research by the IRB or an Ethics committee is needed to
guarantee the efficient utilisation of biological resources.
114
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LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
115
FAQ
1) HOW ARE BIOBANKS ORGANISED?
Considering current legislation, for indicative purposes two possible models are given for the organisation of a biobank. The two schemes show how
materials and tissues are circulated. The first gives
the Ethical Commission of the biobank the responsibility of ensuring that ethical regulations are met.
The second model considers the possibility that a
specific ethics commission is not available, and thus
the manager of the biobank has the responsibility of
ensuring that ethical regulations are met.
In model 1, the Ethics Commission has the job of
controlling the appropriate management of tissues,
which as a third party, also guarantees that the
donors requests are satisfied. Donors can request
specific information regarding the use of tissues
from the Ethics Commission and ask for additional
clarification on the utilisation of tissues in the case
that tissues have been used in a manner that does not
conform to the consent provided.
If on one hand, this model might seem optimal, it
might not be preferable in some situations for economic reasons, especially for smaller biobanks, since
an Ethics Commission requires the availability of additional resources in order to ensure that all requirements have actually been met.
In model 2, the responsibility for the correct use
of tissue is placed directly on the manager of the
biobank. The biobank manager must also guarantee
that the appropriate ethical regulations have been
followed and respond to any indications that tissues
have been utilised in an inappropriate manner that
does not adhere to the consent given.
2) WHAT CAN BE DONE WITH VALUABLE TISSUE SAMPLES
ARCHIVED IN PATHOLOGY DEPARTMENTS THAT WERE
COLLECTED WITHOUT OBTAINING INFORMED CONSENT,
AND FOR WHICH IT IS IMPOSSIBLE TO CONTACT THE
PATIENT?
These tissues can be utilised for research purposes
only in an anonymous manner as established by the
Guarantor of Privacy for the storage of personal and
genetic data.
PATHOLOGICA 2008;100:116-127
Biobanche: aspetti informatici
M. GALVAGNI, S. COTRUPI*, M. BARBARESCHI*
MTT-pro, Trento; * U.O. Anatomia Patologia, Ospedale “S. Chiara”, Trento
Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale • Informatica
Una biobanca è essenzialmente una raccolta di biomateriali e di dati clinico-patologici e biomolecolari 1. La corretta e ordinata raccolta, conservazione ed integrazione
di tali elementi è fondamentale per la funzionalità di un
biobanca, ed è ciò che distingue una semplice raccolta di
biomateriali da una biobanca propriamente detta. La natura dei dati da raccogliere ed associare ai biomateriali è
tale da richiedere un apposito sistema informatico, sviluppato per rispondere alle varie esigenze della gestione
di una biobanca.
Individuazione architettura di
riferimento della biobanca
Come per tutti i sistemi informatici e informativi di
ultima generazione e per le applicazioni distribuite,
anche per i sistemi che si occupano della gestione della
biobanca non ci si può esimere dal considerare valida
un’architettura software basata su di una struttura a n
livelli di tipo web-based (n-tier web oriented). Questo
tipo di architettura (in Figura 1 è rappresentata l’architettura generale a 3 livelli) trova il suo punto di forza nei
seguenti elementi:
• scalabilità: i sistemi sviluppati su architettura n-tier
permettono facilmente di crescere in funzioni delle
necessità e delle possibilità;
• gestione delle le risorse, che vengono indirizzate;
• gestione ottimale dei risultati;
• complessità delle funzionalità che possono essere
implementate;
• integrazione con qualsiasi altro sistema informativo.
L’architettura ad n-livelli prevede che il sistema venga
scomposto in n livelli (nel caso 3 livelli: livello di pre-
Fig. 1. Architettura generale a 3 livelli.
Il presente contributo è stato possibile grazie al finanziamento
della Fondazione Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto per
il progetto “Studio di fattibilità per la creazione di una banca di
tessuti e sangue umani presso la Azienda Provinciale per i Servizi
Sanitari - Trentino Biobank”
Corrispondenza
dott. Mattia Barbareschi, U.O. Anatomia Patologica, Ospedale “S.
Chiara”, largo Medaglie d’Oro, 38100 Trento - E-mail: mattia.
[email protected]
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
sentazione, livello di applicazione e livello dati) ognuno
indipendente dagli altri e con specifiche interfacce di
comunicazione che consentono ai vari livelli di interagire fra di loro. In questo modo si rendono più agevoli
tutte le operazioni come le variazioni in sede di presentazione, l’aggiunta di nuovi servizi oppure la modifica e
la sostituzione del database.
Un sistema strutturato a livelli richiede per operare in
modo performante e funzionale una piattaforma applicativa composta da diversi componenti quali:
• web server;
• application server;
• database server;
• authentication e authorization server, middleware, e
adattatori.
Grazie all’architettura a n livelli, il sistema informativo
per la gestione della biobanca permette di interagire in
modo agevole con tutti gli altri sistemi che solitamente
sono presenti all’interno delle strutture ospedaliere. Un
sistema informativo per la gestione della biobanca deve
però essere strutturato in modo da essere completamente
autonomo per poter essere utilizzato anche in scenari
esterni alle strutture ospedaliere. Si propone, per il sistema informativo della biobanca un’implementazione con
tecnologia a 3 livelli (Fig. 2).
Il sistema per la biobanca implementato con tecnologia ad n livelli web-oriented prevede la presenza di un
browser (presentation layer) per la consultazione della
biobanca, di un livello di applicazione (business layer)
in cui vengono elaborate tutte le informazioni e preparate per la visualizzazione e di un livello di dati (data
layer). Particolare attenzione va riservata ai livelli data
e business. Nel livello di applicazione risiedono tutte le
logiche, le interfacce e gli applicativi che si occupano di
elaborare l’informazione per consentire poi al sistema di
visualizzarla oppure di immagazzinarla in modo corretFig. 2. Architettura a 3 livelli. per un prototipo di biobanca.
117
to. Il livello data è il livello in cui risiedono fisicamente
i dati, che si distinguono in:
• dati clinici: sono i dati clinici del paziente che descrivono la storia clinica del paziente;
• dati personale: rappresentano i dati anagrafici del
paziente;
• dati bio: sono i dati propri del tessuto analizzato,
contengono sia dati biologici, molecolari o di stoccaggio (cioè dove vengono archiviati i tessuti).
Questo risulta essere il livello che maggiormente può variare a seconda del contesto in cui viene inserito il sistema
biobanca; cioè se il sistema è o meno inserito in una struttura clinica sanitaria. Nel caso in cui la biobanca sia interna ad una struttura ospedaliera il sistema non necessita di
avere al suo interno i dati personali e i dati clinici, ma è
sufficiente che questi siano collegati agli altri sistemi che
normalmente detengono queste informazioni.
Gli archivi Personal data e clinical data sono necessariamente interni al sistema nel caso in cui la biobanca non
risieda all’interno di una struttura clinica. In questo ultimo
caso la gestione dei dati clinici e personali richiedono
particolare attenzione; l’architettura del sistema deve soddisfare la normativa che regolamenta il trattamento dei dati
personali (DL n. 196 del 30.6.2003 – Codice in materia di
protezione dei dati personali) che prevede che nessuno accidentalmente possa collegare i dati clinici ad una persona
fisica. A tale scopo si è previsto di separare i 3 tipi di dati
in diversi archivi fisici. La procedura che in automatico
collega i dati di diverso tipo fra di loro esclusivamente per
le persone autorizzate viene chiamato binding.
Moduli di riferimento della biobanca
Il sistema informativo per la gestione di una biobanca
prevede la presenza di un applicativo centrale per la me-
M. GALVAGNI ET AL.
118
Fig. 3. Architettura ad alto livello.
morizzazione delle informazioni relative ai biomateriali
e al loro stoccaggio. Vi è poi la necessità di correlare
tali informazioni alle informazioni cliniche, patologiche
e genetiche del paziente, gestite prevalentemente da
sistemi legacy nella stessa Unità Operativa di Anatomia
Patologica o in altre Unità Operative.
La banca dei tessuti dovrà essere vista all’occorrenza
come l’unitarietà di tali informazioni.
Gli standard a disposizione dal punto di vista informatico
sono sicuramente HL7 come protocollo di interscambio di
informazioni cliniche fra applicativi legacy (dati patologici, clinici, ecc.) e database dei biomateriali stoccati. XML
dovrà essere preferibilmente lo standard per lo scambio di
informazioni e documenti in particolar modo per la pubblicazione di dati riassuntivi ed anonimizzati via web.
Accessibilità, protezione e sicurezza
Il legislatore regolamenta le misure minime di sicurezza dei sistemi informativi relativamente ai seguenti
aspetti:
• sicurezza di accesso agli elaboratori;
• sicurezza di trasferimento delle informazioni;
• autenticazione e autorizzazione degli accessi.
La sicurezza di accesso agli elaboratori è intesa come
accesso fisico agli elaboratori adibiti alle applicazioni
lato server ed è strettamente correlato ovviamente alla
loro locazione. Per quanto riguarda i server della biobanca, questi dovranno soggiacere alle stesse politiche.
Le informazioni possono essere accedute in ambiente
controllato, all’interno della lan ospedaliera, ma deve
essere necessario garantire un accesso al mondo esterno
usufruendo della rete Internet, per poter consultare, ad
esempio, le informazioni da postazioni o istituzioni remote. Nel caso di accesso al mondo esterno devono essere adottate misure forti di controllo del trasferimento
delle informazioni, di autenticazione degli accessi e di
successivo rilascio dell’autorizzazione.
Una soluzione informatica a garanzia della sicurezza a
livello di trasferimento dei dati dall’elaboratore centrale
(Server Web) all’applicativo utente (Web Browser) potrebbe prevedere, per l’implementazione del canale di
trasmissione, il protocollo SSL (Secure Socket Layer)
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
Fig. 4. Protocollo SSL.
implementato dalla Microsoft per la crittografia a 128
bit, basata su certificato server e chiave asimmetrica. I
certificati sono emessi da un’infrastruttura di PKI (Public Key Infrastructure) composta dalla Certification
Authority (CA) Microsoft Certificate Server con CSP
(Criptographic Service Provider) su Token PRO Aladdin.
Fig. 5. Framework di sicurezza.
119
Il protocollo SSL (ora TLS) è stato originariamente progettato da Netscape Communications Corporation per
realizzare comunicazioni cifrate su Internet. Come mostrato nella Figura 4, il protocollo SSL è inserito tra i protocolli di comunicazione (HTTP, SMTP, FTP, Gopher e
NNTP) e il protocollo di connessione TCP/IP.
Utilizzato dalla connessione in protocollo HTTPS per
cifrare i messaggi in protocollo HTTP, SSL è basato su
un meccanismo a coppia di chiavi asimmetriche e certificato rilasciato da una CA ad un Web Server, mediante
il quale il client genera e cifra con la chiave pubblica dal
server una chiave di sessione da utilizzare per cifrare la
comunicazione.
L’autenticazione dell’utente esterno si baserà su firma
digitale apposta dall’utente su dispositivi di autenticazione, quali possono essere token o smart card, in possesso dell’utente stesso. In questa ipotesi la procedura
di autenticazione non inizia fino a quando l’utente non
inserisce il dispositivo di sicurezza nell’apposito slot
(lettore di smart card o porta USB del pc). Se il dispositivo è estratto dal proprio alloggiamento prima che la
sessione sia terminata, questa verrà chiusa immediatamente dall’applicazione (Fig. 5).
L’autorizzazione all’accesso dovrà essere effettuata
lato server il quale controllerà credenziale, validità del
certification e permessi dell’utente in relazione alle informazioni che sta richiedendo.
M. GALVAGNI ET AL.
120
Formalizzazione dei flussi informativi
Lo schema di Figura 6 mostra quali tipologie di informazioni, relative ad un paziente, vengono coinvolte
nella gestione di una biobanca.
Nello schema sono mostrate le seguenti tipologie di
informazioni:
• informazioni direttamente correlate al biomateriale
(classi prelievo, campione, aliquota e dati di utilizzo).
Tali informazioni sono gestite nel sistema di raccolta
e stoccaggio. Descrivono le informazioni minimali
sull’origine del materiale (data e ora di arrivo in laboratorio, tipologia, organo di prelievo, quantità, ...), le
informazioni sulla conservazione del materiale (tipo
di manipolazione, coordinate all’interno dei contenitori di conservazione, modalità di stoccaggio, ...) e registrano i dati di utilizzo (identificativi dell’istituzione
e del progetto di studio che ne ha richiesto l’utilizzo,
modalità di stoccaggio, richiesta, ...);
• dati patologici relativi al biomateriale: sono informazioni contenute nei sistemi gestionali delle U.O di Anatomia Patologica (diagnosi istologica, TNM e grading,
marcatori immunoistochimici e biomarcatori, ...);
• dati anagrafici e dati sensibili: sono dati associati al
paziente che permettono i primi, in casi autorizzati e
speciali, l’identificazione della sorgente del campione e i secondi studi mirati di popolazione sui campioni (ad esempio a seconda della prevalente attività
lavorativa);
• dati clinici relativi al biomateriale: rappresentano potenzialmente qualsiasi dato raccolto nel corso della
storia clinica del paziente, associabile al biomateriale, utilizzabile ai fini della ricerca. Sono dati clinici
ad esempio le terapie e il decorso (recidivem visite
di follow-up, …).
Fig. 6. Tipologie di informazioni.
Nella Figura 7 è schematizzato il flusso informativo che
coinvolge il donatore del biomateriale dal momento del
suo ingresso nella struttura sanitaria in poi. Ovviamente
un paziente può acconsentire o meno alla raccolta dei
suoi biomateriali nella biobanca. Nel caso sia stato
rilasciato il consenso dovrà essere effettuata l’accettazione del paziente e del relativo pezzo operatorio, e
l’iter di analisi e stoccaggio proseguirà parallelo, ma
indipendente dal normale percorso di diagnosi e cura
del paziente.
Definizione dell’architettura funzionale
di un sistema per la raccolta dati
Come abbiamo già detto una biobanca è essenzialmente
una raccolta di campioni biologici connessi a un’ampia
raccolta di dati: entrambi questi elementi necessitano
di una gestione accurata e complessa che può essere
garantita solamente attraverso un sistema gestionale
informatico disegnato appositamente. Nella situazione
ideale tale sistema deve interfacciarsi con i sistemi
gestionali delle unità operative di anatomia patologica
e con eventuali altri sistemi, quali le cartelle cliniche
informatizzate dei reparti clinici. Di seguito vengono
riportati i requisiti minimi di un sistema per la gestione
della raccolta di biomateriali.
Il sistema gestionale, eventualmente integrato con il
sistema gestionale delle unità operative di anatomia
patologica deve essere in grado di:
• assegnare un identificativo univoco al materiale,
possibilmente utilizzando sistemi di codifica a barre;
l’identificativo deve essere diverso dal numero istologico dell’esame, presente nel sistema gestionale delle
unità operative di anatomia patologica; in alternativa
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
121
Fig. 7. Flussi di informazioni.
il sistema deve essere in grado di ricevere un simile
identificativo specifico, generato all’interno del sistema gestionale della U.O. di Anatomia Patologica;
• permettere, solo al responsabile della biobanca o
•
a un suo delegato, con una apposita procedura nel
rispetto delle norme giuridiche, la correlazione fra
materiale conservato e donatore;
registrare i dati relativi al consenso fornito dal pa-
M. GALVAGNI ET AL.
122
ziente all’utilizzo del materiale biologico, comprese
le varie restrizioni all’uso del materiale stesso;
• memorizzare i dettagli del materiale in termini di:
– tipologia di materiale (tessuto, materiale citologico, ...),
– topografia del prelievo, diagnosi istologica, codifica TNM (possibilmente tramite sistema codificato interfacciato con il sistema gestionale delle
unità operative di anatomia patologica),
– tipo di campione (tessuto normale, peritumorale,
tumorale, ...),
– manipolazione dei campioni (tipo di processazione, tempistica di prelievo rispetto alla exeresi
chirurgica, …);
• registrare le coordinate del materiale rispetto al luogo di conservazione: freezer, colonna, scatola, ...;
• registrare i movimenti del materiale: quantità prelevate per studio, finalità e identificativo dello studio;
• permettere la registrazione delle informazioni cliniche, possibilmente interfacciandosi con i sistemi
esistenti (cartelle cliniche informatizzate);
• permettere la registrazione dei dati molecolari che
vengono progressivamente prodotti dall’analisi dei
materiali stessi.
Il sistema di raccolta deve inoltre:
• permettere una rapida interrogazione della sua
base dati per verifiche e selezione di materiale di
studio;
• pubblicare periodicamente un report sulla consistenza della biobanca per riversare tali dati in sistemi
web pubblici, per permettere ad altre istituzioni di
venire a conoscenza e usufruire del materiale per
motivi di studio, ovvero riversare tali dati in un sistema di rete tra biobanche;
• garantire un elevato livello di sicurezza attuando
politiche di protezione sia all’interno dell’istituzione
che soprattutto all’esterno.
Analisi dei requisiti di un sistema per la
raccolta dati
Per consentire la progettazione e l’implementazione di
un sistema biobanca è necessaria una raccolta e analisi
dei requisiti, che possono essere classificati in:
• requisiti utente: cioè quei requisiti identificati direttamente dall’utente per specificare le proprie esigenze e le proprie attese dal sistema. Vengono descritti
ed esplicati con la stesura del database utilizzando il
formalismo entità-relazioni;
• requisiti funzionali: sono le funzioni identificate in
accordo con l’utente.
PROGETTAZIONE BASE DI DATI
Progettazione concettuale
Lo scopo della progettazione concettuale è quello di descrivere, con un opportuno linguaggio (nel nostro caso il
formalismo Entity-Relationship), ciò che il sistema do-
vrà trattare e quale dovrà essere il suo comportamento.
Tale descrizione coinvolge i seguenti aspetti: ontologico, epistemologico, pragmatico e linguistico.
Aspetto ontologico
L’aspetto ontologico descrive ciò che esiste nel mondo
reale osservato e che alla fine della progettazione concettuale deve generare il diagramma entity-relationship.
Nella progettazione vanno quindi descritte la conoscenza concreta, la conoscenza astratta e la conoscenza
procedurale.
Conoscenza concreta
Nella descrizione della conoscenza concreta si devono
elencare le entità rilevate nella modellazione del sistema. Le entità vengono identificate negli elementi del
mondo reale che compongono il sistema che si va a
modellare, nel nostro caso quindi le entità si possono
riassumere in:
• paziente: è l’entità che identifica il paziente “donatore”; risulta essere elemento fondamentale del
sistema;
• biomateriale (generalmente un pezzo operatorio):
identifica il campione biologico sul quale vengono
effettuate una serie di manipolazioni. Ai fini del sistema risulta essere l’entità principale senza la quale
il sistema non può funzionare;
• campione: il biomateriale (es.: pezzo operatorio)
viene diviso in campioni (frammenti o porzioni del
biomateriale) che vengono raccolti e conservati con
opportune procedure;
• aliquota: questa entità identifica una successiva suddivisione (a livello fisico) del campione per l’utilizzo
della stessa in studi di ricerca o esami particolari.
Le entità sono collegate tra di loro dalle Associazioni
con la seguente cardinalità:
paziente (1,n)
biomateriale (1,n)
campione (1,n)
_
_
_
biomateriale (1,1)
campione (1,n)
aliquota (1,n)
Conoscenza astratta
La conoscenza astratta riassume i possibili vincoli a cui
è soggetta la conoscenza concreta. Qui di seguito riportiamo i vincoli di integrità della base dati.
L’entità paziente, per essere tale deve avere un codice
fiscale, un codice paziente.
L’entità pezzo operatorio deve avere un codice pezzo
operatorio, una data ed un’ora di exeresi
Conoscenza procedurale
La conoscenza procedurale raccoglie tutti quei dati
che vengono ricavati in modo automatico dal sistema
e vengono memorizzati nella base dati; qui di seguito
riportiamo l’elenco dei vincoli procedurali con riportata
nella parentesi l’entità a cui fanno riferimento.
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
Intervallo dal prelievo (entità campione): memorizza il
periodo, espresso in minuti, che trascorre dal momento
delle exeresi al momento in cui il campione viene stoccato in freezer.
Materiale esaurito (entità campione e aliquota): memorizza lo stato di disponibilità del campione o dell’aliquota. Viene calcolato in automatico dal sistema tenendo
presente ogni singolo utilizzo o prelievo del campione
o dell’aliquota.
Fig. 8. Schema entity-relationship.
123
Schema concettuale della base dati secondo il
formalismo entity-relationship
Tutte le informazioni raccolte generano così il diagramma E/R (entity-relationship) riportato nella Figura 8.
Progettazione logica
Descriviamo qui in dettaglio le entità del modello E/R
descrivendo gli attributi principali che possono essere
previsti per queste.
Qui di seguito viene riportata la programmazione logica
delle entità di u sistema di gestione di una biobanca,
nella colonna descrizione viene fornita la descrizione
dei campi che non risultano ovvi dal nome.
M. GALVAGNI ET AL.
124
Entità paziente (se residenti in archivio i dati devono essere forzatamente criptati e protetti dagli accessi accidentali, in alternativa possono
risiedere nel sistema gestionale della unità operativa):
Nome campo
Descrizione/note
Centro
Centro da cui proviene il paziente
Progressivo paziente
Codice del paziente composto da caratteri alfanumerici
Tipo paziente
Specifica la tipologia del paziente e può assumere i valori
Paziente
Donatore sano
Non definito
Nome
Cognome
Data di nascita
Sesso
Città di nascita
Città di nascita del paziente
Città di residenza
Città di residenza del paziente
Provincia
Provincia di residenza del paziente
Occupazione
Occupazione principale del donatore
Entità pezzo operatorio:
Nome campo
Descrizione/note
Codice pezzo operatorio
Codice univoco
Consenso informato
Sono registrate le varie autorizzazioni/restrizioni decise dal paziente
Data exeresi
Data del prelievo del pezzo operatorio
Ora exeresi
Ora del prelievo del pezzo operatorio
Data arrivo
Data di arrivo del pezzo operatorio all’U.O. di Anatomia Patologica
Ora arrivo
Ora di arrivo del pezzo operatorio all’U.O. di Anatomia Patologica
Materiale
Specifica la tipologia del materiale e può assumere i valori
Tessuto
Citologico per scraping
Citologico per agoaspirato
Citologico da versamento
Sangue intero
Plasma
Urine
Siero
Organo
Riporta da che organo è stato prelevato il pezzo operatorio – possibilmente con codifica
standard (es.: Snomed)
Tipo intervento
Tipo di intervento a cui il pezzo è stato sottoposto possibilmente con codifica standard (es.:
Snomed)
Diagnosi istologica estesa
Diagnosi istologica riferita al pezzo operatorio: testo della diagnosi
Diagnosi codificata snomed-m
Diagnosi istologica riferita al pezzo operatorio: possibilmente con codifica
standard (es.: Snomed)
TNM
Grading
Immagine
Path dell’immagine (se disponibile)
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
125
Entità campione:
Nome campo
Descrizione/note
Codice campione
Codice univoco
Data campione
Data del prelievo del campione
Ora campione
Ora del prelievo del campione
Intervallo
Intervallo di tempo (espresso in minuti) trascorso tra l’exeresi e l’arrivo del pezzo operatorio
Tipo campione
Specifica la tipologia del campione e può assumere i valori
Normale
Peritumorale
Tumore primitivo
Metastasi locoregionale
Metastasi a distanza
Manipolazione
Specifica la tipologia del tipo di manipolazione subita dal campione e può assumere i valori
Cong. ai vapori di azoto
Cong. in isopentano
Cong. per immersione in azoto liquido
Cong. in OCT per immersione in azoto liquido
Cong. in OCT ai vapori di azoto
Cong. in OCT in isopentano
Fissazione in formalina tamponata
Modalità stoccaggio
Specifica la locazione dello stoccaggio specificando dove viene conservato il campione (p. es.: in quale
freezer e, all’interno di questo, in quale colonna e in che scatola – numero e tipo)
Materiale esaurito
Flag che segnala la disponibilità del materiale
Entità aliquota:
Nome campo
Descrizione/note
Codice aliquota
Codice univoco
Data aliquota
Data del prelievo dell’aliquota
Ora aliquota
Ora del prelievo dell’aliquota
Materiale ottenuto
Specifica la tipologia di materiale ottenuto dalla manipolazione e può assumere i valori
DNA da tessuto congelato
DNA da tessuto fissato in formalina
RNA da tessuto congelato
RNA da tessuto fissato in formalina
Frazione proteica
Componente subcellulare
Modalità stoccaggio
Specifica la locazione dello stoccaggio specificando dove viene conservato il campione (p. es.: in quale
freezer, e all’interno di questo in quale colonna e in che scatola – numero e tipo).
Materiale esaurito
Flag che segnala la disponibilità del materiale
M. GALVAGNI ET AL.
126
Ad ogni entità pezzo operatorio vanno collegati i seguenti dati clinici:
Nome campo
Descrizione/note
Data ultimo
aggiornamento dati
Status del paziente
Specifica lo status attuale del paziente e può assumere i valori:
Vivo senza malattia
Vivo con malattia
Deceduto per malattia
Deceduto per altre cause
Comparsa di altra neoplasia
Familiarità
Specifica la presenza di familiarità della patologia del paziente e può assumere i valori:
Sì
No
Tipo di familiarità
Tipo terapia
Specifica il tipo di terapia postchirurgica seguita e può assumere i valori:
Chemioterapia
Ormonoterapia
Radioterapia
Data ultimo follow-up
Data prima recidiva/metastasi
Tipo recidiva/metastasi
Sede recidiva/metastasi
Data morte
Data altro tumore
Ad ogni entità campione o aliquota vanno collegati i seguenti dati utilizzo.
Nome campo
Descrizione/note
Data utilizzo
Data
Istituto utilizzatore
Nome dell’istituto che utilizza il campione o l’aliquota
Numero progetto studio
Numero identificativo del progetto
Acronimo progetto studio
Acronimo del progetto
Unità operativa utilizzatore
Nome dell’unità che utilizza il campione o l’aliquota
Persona responsabile utilizzo
Recapito telefonico responsabile
BIOBANCHE: ASPETTI INFORMATICI
127
Ad ogni entità dati utilizzo vanno collegati ad esempio i seguenti
dati molecolari
Nome campo
Descrizione/note
Gene analizzato
Analisi DNA
Può assumere i valori:
SSCP
Analisi mutazionale
LOH
MSI
SNP
…
Analisi mRNA
Può assumere i valori:
Northern Blot
RT-PCR
Real Time PCR
Microarray
…
Analisi espressione proteica
Può assumere i valori:
Western blot
Espressione
immunoistochimica
Elettroforesi
bidimensionale
…
•
•
•
•
in relazione alle caratteristiche clinico-patologiche e
eventualmente biomolecolari (es.: individuare quanti
biomateriali vi sono in relazione a un dato istotipo
tumorale e di un determinato stadio, di cui si abbia
un follow-up superiore ad un dato periodo);
descrizione delle procedure di biobanking, quali
protocolli di processazione e controlli di qualità dei
biomateriali;
descrizione delle considerazioni etico-giuridiche per
la raccolta e distribuzione dei biomateriali;
descrizione delle procedure di governance della biobanca, con specifico riferimento alle procedure di richiesta di biomateriali e alla loro accettazione; saranno disponibili anche forms elettronici per la richiesta
di biomateriali, che verranno concessi sulla base di
progetti di ricerca approvati dal comitato scientifico
della biobanca; per la trasparenza della biobanca potranno essere elencati i progetti a cui la biobanca ha
aderito concedendo i propri biomateriali;
descrizione delle motivazioni che hanno portato alla
creazione della biobanca, rivolte soprattutto ad eventuali utenti non professionali, ed in modo particolare
i pazienti.
Conclusioni
Sito web
Nella progettazione di un sistema gestionale di una
biobanca, occorre anche considerare la possibilità di
rendere pubblici alcuni contenuti della biobanca stessa,
utilizzando modalità di pubblicazione dati su internet.
Fra i contenuti utili riteniamo esservi:
• descrizione aggiornata della consistenza della raccolta di biomateriali; tale obiettivo può essere raggiunto con la pubblicazione di reports periodici, ove
sia possibile consultare la tipologia dei biomateriali
Bibliografia
1
Somiari SB, Somiari RI, Hooke J, Garguilo G, Mittal V, Hu H,
et al. Establishment and management of a comprehensive biore-
Nella presente analisi abbiamo evidenziato i vari elementi necessari per la implementazione di un sistema
informatico che permetta una completa gestione di una
biobanca. Ovviamente ogni analisi simile deve essere
poi calata nei contesti in cui occorre operare. Fra gli
elementi qualificanti di ogni simile sistema riteniamo
comunque che la modularità e scalabilità dei sistemi
sia fondamentale, per potersi adeguare alle esigenze di
interfacciabilità con altri sistemi, alla implementazione
di nuove funzionalità e all’adeguamento alle crescenti e
variabili necessità di raccolta dati.
pository for integrated high throughput genomics and proteomics
research. Trans Integr Biomed Inform Enabling Technol Symp J
2004;1:131-43.
PATHOLOGICA 2008;100:102-115
Legal aspects of biobanks
M. MACILOTTI, U. IZZO, G. PASCUZZI, M. BARBARESCHI*
Dipartimento di Scienze Giuridiche, Università di Trento; * U.O. Anatomia Patologica, Ospedale “S. Chiara”, Trento, Italy
Key words
Tissue banks • Biobanking • Biological tissue conservation • Tissue cryopreservation • Legal aspects
A body in safekeeping: a valuable
resource or dangerous material?
When something is of particular value, it is generally
kept in a protected area, perhaps in a safe or safety deposit box, isolating it from theft or other danger. For obvious but different reasons, even dangerous but valuable
materials that can cause damage to users or third parties
are kept in secure areas, inaccessible to unauthorised
personnel. In one case the security measures are justified by the value of the object, while in the other they
have intrinsic damage to the object itself.
Considering point 4.3 of the Authorisation of the Guarantor of privacy for genetic data a, it is reasonable to ask
oneself to which of the two categories human biological
samples belong. In fact, strict security measures are in
place in areas where biomaterials and their accompanying data are housed: access may be controlled by either
security guards or electronic means, even biometric,
and access after closing hours must be identified and
registered.
Due to advances in knowledge and technology, human
tissues have become the subject of increasing numbers
of investigations, with applications in research, diagnosis and therapy, and provide an important source
of genetic and biological information. What was once
discarded after surgery, together with tissues archived in
pathology departments, are now considered highly valuable materials. In fact, biomaterials contain information
a
b
c
that is highly useful for medical research, allowing for
researchers to understand pathological processes, with
consequent advances in drug development and new diagnostic techniques.
The potential value of biological materials has led to
an increase in the number of banks for the collection of
human tissues both in large centres and small hospitals;
private initiatives have also been initiated that offer
banking services for biological materials. Moreover,
large biobanks for population studies are also being
created that collect and study the biological materials
of entire nations, in addition to DNA banks for military
and forensic uses. Embryonic stem cells, which may
hold significant health benefits for the future, are also
being stored b.
The term “biobank” appeared for the first time in the
scientific literature in the mid 1990s c. This term refers
to the storage of biological materials (organs, tissues,
blood, cells and fluids that may contain DNA and/or
RNA that allow genetic analyses) carried out within
hospital-based structures and private/public foundations. Tissues housed in biobanks, in addition to being
an important tool for research, are also a source of
privileged genetic data about the individuals from which
they were taken. Such data can permit the acquisition of
information about the individual’s health status, biological characteristics, predisposition to certain diseases,
paternity, and perhaps in the future, even the dominant qualities of donors. It is easy to understand that
Guarantee for the protection of personal data, Autorizzazione al trattamento dei dati genetici, in the Gazz. Uff. n. 65, 19 March 2007. The
authorisation was given by article 90 of legislative decree 196 of 2003, which states that the treatment of genetic data is allowed only in cases
permitted by the authorisation of the Guarantor appointed by the Health Ministry.
By decree of the Health Ministry on 4 May 2007, in the Gazz. Uff. n. 110 of 14 May 2007. The decree recognised the possibility to donate
and conserve stem cells for allogenic use, but only in particular cases for autologous use. Successive, more complete legislative intervention
defines stem cells obtained from umbilical cords for autologous use.
The use of the term biobank is relatively recent in international medical literature. Its first occurrence dates to 1996 [Loft S, Poulsen HE.
Cancer Risk and Oxidative DNA Damage in Man. J Mol Med 1996;74:297-312.
Correspondence
Dott. Matteo Macilotti, Dipartimento di Scienze Giuridiche,
Università di Trento, via Giuseppe Verdi 53, 38100 Trento, Italy
- Tel. +39 0461 881818/1866/3811 - Fax +39 0461 881874 - Email: [email protected]
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
such sensitive information can be the source of severe
breaches in an individual’s privacy and lead to potential
discrimination.
There are many such examples. Several tests were carried out in the United States by many companies in
order to evaluate the suitability of employees depending
on their genetic characteristics, and in 2000 President
Clinton was forced to pass an emergency Executive
Order to prohibit genetic testing as part of the hiring
process for federal employees. Another possible extension of genetic testing would be to carry out genetic
tests when applying for life insurance. Such practices,
aimed at reducing risk, would have the inherent danger
of discriminating against subjects that are genetically
predisposed to disease. Paternity tests also have the
potential to threaten the father-son relationship, and for
a mere biological question, could destroy family bonds
built over the course of years.
From a legal standpoint, it is therefore necessary to have
a series of guidelines that regulate these aspects on an
international level. One particularly difficult feature
arises from the needs of medical researchers to utilise
biological materials for experimentation, while at the
same time maintaining the privacy of individuals. To
complicate the situation, research often needs followup data, in addition to updated clinical history of donor
materials. After a brief analysis of the legal instruments
that have been developed to date at an Italian and international level, we will examine the critical points that
concern the functioning of a biobank. This includes the
inherent questions about property rights of biological
materials, the problems relative to informed consent,
and lastly, appropriate measures for ensuring privacy.
Definition of a biobank of human tissue
and guiding normatives
Before considering the legal aspects connected with
biobanks of human tissues, it is worthwhile to define the
confines of our research. The term biobank cannot be
attributed to a single concept, but in realty is descriptive
of a complex phenomenon. This feature, consequently,
does not include any type of biorepository, but only
those involved in the conservation of human tissues
for research purposes, and excludes those involved in
organs destined for transplantation, embryos, sperm or
oocytes for in vitro fertilisation. A rapid summary follows of the normatives that have been adopted on an
international, European and Italian level. For obvious
reasons, exhaustive details will not be provided for each
single aspect, but the most relevant and interesting features will be overviewed.
INTERNATIONAL REGULATIONS
At the international level, there are only a limited
number of normatives regarding biobanks. Principles
of no lesser importance can be found in the “Universal
Declaration on the Human Genome and Human Rights”
103
adopted by UNESCO in 1997. The first article affirms
that “The human genome underlies the fundamental
unity of all members of the human family, as well as the
recognition of their inherent dignity and diversity. In
a symbolic sense, it is the heritage of humanity”. This
statement indicates the recognised value of the human
genome, but obviously does not exclude the possibility
to conduct genomic research that can benefit the entire
society; biobanks are fundamental for such research.
Such benefits are explicitly indicated in article 12 of
the Declaration where it is stated that “Freedom of
research, which is necessary for the progress of knowledge, is part of freedom of thought. The applications
of research, including applications in biology, genetics
and medicine, concerning the human genome, shall seek
to offer relief from suffering and improve the health of
individuals and humankind as a whole”.
Moreover, article 2 recognises that individuals have
unique genomes, a condition that renders protection
of an individual’s prerogatives necessary, not only in
terms of possible discrimination, but especially because
this uniqueness makes it possible to identify a specific
genome among multitudes of DNA samples. It is therefore a primary objective of biobanks to adopt regulations, standards and procedures that ensure the privacy
of data.
The International Declaration on Human Genetic Data
by UNESCO dates to 2003. The aim of the declaration
was to ensure the respect of human dignity, and protect
personal data and fundamental freedoms during the
collection human genetic data and biological samples,
while respecting principals of equality, justices and
solidarity with due considerations of the freedom of
expression, including the freedom to carry out medical
research.
The Declaration establishes that genetic data and biological samples can be collected and utilised only if they
were collected after informed consent by the donor, in
the absence of economic or personal benefits. Limitations to the principal of informed consent are considered by national normatives only in exceptional cases,
according to that described by international normatives
on human rights.
At a European level, an important step forward in this
regard was taken by the European Convention for the
Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being, considering the applications of biology and
medicine at Oviedo in 1997. The Convention had the
goal of protecting the integrity and dignity of human
beings, and adhering nations must guarantee the respect
of physical integrity to all individuals, without discrimination, and other fundamental rights and liberties in
scientific and medical research.
In addition to a statement of principal, this underlines
how the Convention in article 4 stresses that all interventions in healthcare, including research, must be carried out in full respect of normatives and professional
obligations. Every intervention, according to article 5,
can be carried out only after the donor has given his/her
104
unobstructed and informed consent; the donor must be
provided with the appropriate information about the
aims and nature of the use of biomaterials, any eventual
risks and consequences, and on the possibility to withdraw his/her consent at any moment.
Article 10 of the Convention details the fundamental
right of each person to respect of privacy, as far as
information relative to personal health is concerned.
In addition, every individual also has the right to know
what information is being collected, although the desire
of an individual to not be informed is also recognised.
The above needs are part of more widespread rights to
informed self-determination of the citizen-patient.
Lastly, article 11 of the Convention prohibits discrimination based on the genetic patrimony of an individual.
The collection, storage and utilisation of human tissue
for research must be preceded by informed consent of
the tissue donor. Along these lines, the Convention of
Oviedo – referring explicitly to the activities of a biobank – stabilised the principals for which the use and
conservation of biomaterials is permitted: that adequate
information is provided to the patient, that data are
collected in an anonymous manner and that written informed consent is obtained. A cardinal principle recognised at the international level, and mentioned in article
21 of the convention, is that the human body and all its
parts cannot give rise to profit. It is certainly beyond
the scope of the present manuscript to reflect on the
concept of gratuity. However, for the purposes of this
discussion it appears evident that there are two possible
interpretations. A radical interpretation would exclude
any possibility of constituting patrimonial rights to the
human body and its tissues even after their removal. In
a less rigid interpretation, the concept of gratuity would
permit profits to be gained from human tissues as long
as the donation is spontaneous. It is evident that only
the second hypothesis allows the possibility to configure
property rights for human tissues.
A central European normative is Recommendation
R(2006)4 of the Committee of European Ministers,
which oversees research conducted on biological materials of human origin. The Recommendation, anticipating the necessity to obtain informed consent from the
donor for use of biomaterials for research purposes,
approved an ad hoc regime for consent, without waiting for article 3 of the Recommendation, which divides
tissues in two categories: identifiable and non-identifiable.
Non-identifiable biomaterials, defined as “unlinked
anonymous materials”, are those that, by themselves or
when combined with associated data, do not permit the
identification of the donor. Identifiable biological materials are those that by themselves or in combination with
associated data permit the identification of the donor either directly or through the use of a code. In the case that
tissues are coded, there are two hypotheses foreseen by
d
e
Directive 2004/23/CE.
Directive 2006/17/CE.
M. MACILOTTI ET AL.
the Recommendation. If the user has access to the code,
then they are considered “coded materials”; when users
do not however have access to the code that is under
the control of third parties, the materials are considered
“linked anonymous materials”.
With that premise, article 21 of the Recommendation
stabilises that research using biological materials can be
undertaken only if it complies with the consent obtained
from the donor. The donor can also place restriction on
the use of his/her tissues. Article 22 details the possibility in which the research has exceeded the limits stabilised by the donor for identifiable materials, and states
that reasonable efforts must be made to contact the
donor in order to obtain consent. In the case that it is not
possible to contact the donor after reasonable attempts
have been made, the biological materials can be used for
research only if the following criteria are met:
a) the research has important scientific goals;
b) the results of the research cannot be obtained using
biological materials for which informed consent has
already been obtained;
c) there is no reason to believe that the donor would be
expressly opposed to the research.
The Recommendation stabilises that the donor can freely
deny his/her consent to the use of identifiable biological
material, or disallow consent at any time. The refusal to
give or withdraw consent cannot be used to discriminate
against the patient, especially with regards to medical
assistance. In the case of unlinked anonymous material,
it can be used for future research only if its use does not
violate any restrictions imposed by the donor prior to its
anonoymisation.
Considerable importance has been given to the recent
“Best Practice Guidelines for BRCs” of the OCSE. This
document follows the “Guidance for the Operation of
Biological Research Centres (BRCs)”, issued by the
OCSE in 2001. These guidelines provide the operative rules for collection and conservation of biological
materials, and establish qualitative standards for biorepositaries. Undoubtedly, these guidelines represent a
shared core of information for the international community, and as such have been used as a model by
several countries for establishing qualitative standards
for biobanking.
REGULATION IN EUROPE
With the aim of ensuring the security and privacy of donations, European directive 2004/23 of 31 March 2004 has
defined the standards for quality and security of donations,
their use, control, manipulation, conservation, storage and
distribution of tissue and human cells d. The successive
directive, 2006/17, updating directive 2004/23/CE, states
that each country must ensure that appropriate measures
have been taken to guarantee the traceability of donated
tissues and cells by assigning a specific code to the donation and associated materials e.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
105
Directive 98/44/CE plays an important role in legal protection of biotechnological inventions, which approaches the limits of patentability of biological materials f.
Article 5 states that “the human body, at the various
stages of its formation and development, and the simple
discovery of one of its elements, including the sequence
or partial sequence of a gene, cannot constitute patentable inventions”.
However, the following point affirms that “an element
isolated from the human body or otherwise produced by
means of a technical process, including the sequence or
partial sequence of a gene, may constitute a patentable
invention, even if the structure of that element is identical to that of a natural element”.
In Italy, the directive was recognised in January 2006,
even though for the actual applicability the required
legislation has not yet been passed. At present, no laws
have been passed that definitively regulate the collection and storage of human tissues.
are tailored to the individual country have been adopted
for the regulation of biobanking activities. The existence
of such varied and complicated legislation, accompanied by a large amount of documentation that has little
or no legal value, has attempted to fill the legal void by
establishing guidelines.
One of the most widely recognised documents in Italy
was published by the Italian Society of Genetics in June
2003 h.
The text defines a biobank as a non-profit service unit,
which has the goal of collecting and conserving human
biomaterials for biomolecular research and diagnosis.
The characteristics of a biobank, as defined above, require that samples are: 1) collected in accordance with
appropriate bioethical and biolegal requirements; 2)
collected and conserved according to procedures that
guarantee the best preservation of structural components
(histological and biochemical); 3) associated with clinical and patient data, including follow-up.
ITALIAN REGULATIONS
The recent authorisation of the guarantor of privacy,
concerning the storage of genetic data g, also regulates
biobanks and the use of tissues as they involve the archiving of patient data. Given the important nature of
this authorisation, this will be dealt with in more detail
below.
An additional regulatory tool for biobanks is the Guidelines for the Institution and Accreditation of Biobanks
issued by a workgroup in collaboration with the National Council for Biosecurity and Biotechnology, coordinated by Prof. Leonardo Santi. The workgroup used
the recommendations of European Council R(2006)4 as
a guide, also considering the fact that there is still no
Italian legislation in this regard.
A decree approved in June 2006 established the procedures for certification of biobanks as biological resource centres (BRC). Article 2 provides a definition of
biobanks as centres that provide a service of conservation, control and analysis of living cells, genomes, and
information relative to heredity and functioning of biological systems including organisms that can be cultivated (microorganisms, plant, animal and human cells),
replicable parts (genomes, plasmids, virus, DNA), cells
and tissues, in addition to databases that contain relative
molecular, physiological and structural information.
The article also defines BRCs as biobanks that have
requested and obtained appropriate certification. However, the decree does not directly define the criteria for
certification of BRCs defined by the study groups of the
OCSE. Nonetheless the adoption of the ministerial decree is questionable, given its relevance in these issues.
In the majority of European countries regulations that
AUTHORISATION FOR STORAGE OF GENETIC DATA
As already mentioned, the guarantor of privacy finally
adopted an authorisation for the storage of genetic data i.
This authorisation does not distinguish between tissues and
genetic data contained within, and considers both equally.
Biological samples are therefore considered as objects that
house information.
Point 3 of the authorisation allows the use of genetic
data for research purposes, finalised towards benefiting
human health in biomedical, medical and epidemiological sectors, as long as the data is kept in an anonymous
fashion. The use of such data requires that informed
consent of the patient be obtained, unless the data are
used entirely for statistical or research purposes foreseen by law.
Regarding collection and conservation, the authorisation allows that when the end goals and storage of genetic data cannot take place without the identification,
even temporary, of the patient, then specific measures
must be adopted to separately maintain data separately
at the time of collection, except when such measures are
not possible or require a disproportionate effort.
The storage of genetic data and biological samples for
research purposes can be carried out as long as it conforms to the relevant standards. This same holds true
for the storage of data and use of biological samples.
The research project should indicate the measures taken
for ensuring that personal data are archived according to the normatives required by the authorisation,
together with those overseeing the security of data and
biological samples. The persons responsible for these
measures must also be indicated. The research project
must specify the origin of the sample, in addition to the
g
h
i
j
Directive 98/44/CE, in the Gazz. Uff. L. 213/13 of 30 July 1998, recognised in Italy by the legislative decree of 19 January 2006.
See note 1.
Made available by the S.I.G.U. in collaboration with Telethon. Published in Analysis, on 5/6 2003.
Authorisation of treatment of genetic data in the Gazz. Uff. n. 65 on 19 March 2007.
106
measures taken to guarantee that the donor has given
his/her consent. As previously indicated, strict normatives must be adapted with regards to security of genetic
data and biological samples. Access to safe areas must
be guarded and/or electronic/biometric identification
should be used. Moreover, after closing hours, persons
entering the facility must be identified and registered.
The transfer of genetic data in an electronic format must
be carried out in an encrypted manner using digital
signatures.
Genetic data and biological samples should be identified
using codes or other means that render them temporarily unidentifiable even to those that have authorisation.
They should be decoded only in case of necessity in
order to reduce the risk of unauthorised access. In the
case that the database also contains information regarding genealogy or the health status of the individual, appropriate technical measures must be taken to consent
the separation of this information from genetic and other
personal data. The issue of informed consent will be
discussed later.
Who owns the tissues that have been
removed from our bodies?
The above normatives do not provide an unequivocal
answer to above question. It is evident that donor of the
biological materials is the rightful owner, and not the
researcher or collection centre. However, before providing a definitive answer to the question it would seem
useful to analyse a recent legal case in the US, which
20 years after the Moore case j, has shown the need of
defining the legal relationships of biological materials
after removal from their donor.
THE CASE OF DR. CATALONA
Briefly, William Catalona k, noted urologist and researcher at the University of Washington, had established a collection of more than 250,000 tissue samples
from 3600 patients for study of specific therapies for
prostate cancer. The samples were housed in the University Biorepository which also stored all the biological
materials collected by other urologists at the University.
The biorepository conserved samples from over 30,000
individuals.
These samples, in addition to forming an important
scientific resource, were also a potential source of significant economic capital considering that they were
claimed to be indispensable. This fact arose from the
fact the University had on several occasions reprimanded Dr. Catalona for having transferred biological materials without charge to external research structures.
In 2003, following a series of litigations, the urologist
left Washington University and transferred to Northj
k
M. MACILOTTI ET AL.
western University in Chicago, Ill. Having the necessity
to use the samples stored at the Washington University
Biorepository, before leaving he sent a letter to his patients in which he wrote “You have entrusted your tissue
samples to me, and I have used them for research that
will improve therapies for many others in the future”,
but “in order to continue my work I need your help and
your consent”. A module was attached to the letter in
which the patient could provide his consent, by sending it to Washington University in Saint Louis, that
contained the following declaration “I request that you
give back my samples to Prof. Catalona at Northwestern
University in Chicago. I entrusted my samples to him
for use at his discretion, and with the explicit consent
that they be used for research”. A large proportion of patients sent the letter, but Washington University did not
respect their request, and claimed to be the sole owner
of the donated human tissues.
Nonetheless, in a provisional fashion, the University
posed the question to the District Court for The Eastern
District of Missouri, in order to obtain property rights
on the biological materials. Washington University sustained that by providing informed consent and willingness to the conservation of biological materials, patients
had transferred the property rights to the biorepository,
which could then do as it pleased. The biorepository also sustained all the costs necessary for the conservation
of tissues and their distribution. Dr. Catalona affirmed
that the biological materials belonged to the patients,
and that many had requested transfer of the material via
a letter to Northwestern University. Therefore, Washington University had no right to hold the material.
Dr. Catalona also claimed that the informed consent
module signed by the patients gave the patients the right
to withdraw the material at any moment. According to
the urologist, it was clear that the patients could decide
the fate of the biological material. Moreover, he stressed
that the donation of materials to the biorepository was
not a gift of property, with the simultaneous transfer
of property rights, but actually constituted a bailment
agreement in which the bailee acquires only the right to
possess the material, but not the ownership.
The case was closed on 31 March 2006 when the District Court of Missouri stabilised that:
1) Washington University is the owner of all the biological materials, including blood, tissue and DNA
samples housed in the biorepository;
2) Neither Dr. Catalona nor any other researcher that
carries out studies for Washington University has
any rights to materials conserved within the biorepository;
3) The “Medical Consent Authorization” sent by Dr.
Catalona to patients is not a valid means for transfer
of the property rights of biological materials contained in the biorepository.
Moore vs. Regents of the University of California. 249 Cal. Rptr. p 494.
Washington University vs. Catalona WJ, et al. 2006 U.S. Dist. LEXIS 22969. For a comment on the sentence see: Andrews L. Two perspectives: rights of donors: who owns your body? A patient’s perspective on Washington University vs. Catalona. J L Med Ethics 2006;34:398.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
The court underlined that medical research can progress
only if access to biological materials to the scientific
community is not hampered by private individuals. If
the use of these materials is not regulated, and was left
to private organisations, then these precious tools would
become nothing more than objects for the highest bidder. They would have the potential to shift the emphasis
from public health to economic issues. The sale of human tissues or DNA on e-bay could become as normal
as selling a television.
Moreover, the integrity and utility of biorepositories
could be seriously threatened if the donors could
transfer their samples from one institution to another
whenever they desire. If individual samples could freely
‘enter and exit’ from biorepositories, then research protocols could no longer count on the possibility to have
adequate numbers of samples for research.
OWNERSHIP OF BIOLOGICAL MATERIALS
The definition of the legal relationships that bind an
individual with his/her biological materials is still an
unanswered matter. There is no unequivocal vision
regarding the rights of individuals for their excised
tissues or of those that conserve these materials for
research purposes; in particular, it is difficult, as was
seen in the case of Dr. Catalona, to attribute property
rights.
Some biological materials can undoubtedly be defined
as property of the individual, such as hair and maternal
milk, that can also be considered to have commercial
value. The particular regime connected with these body
components stems form their reproducibility and the
fact that they have no impact on permanent physical
integrity. Other biological materials can maintain an autonomous function when removed from the body, such
as bone marrow and blood, and can be transplanted. At
present, according to consensus when extracting materials for transplantation, the donor loses the right to
manage his tissues as they are incorporated into another
individual.
Regarding surgical specimens and other biological
materials collected for diagnostic purposes, the situation is different. These tissues cannot reproduce and
are not functionally autonomous, but have biological
identity. The vast majority are affected with pathologies
and genetic alterations, and are of substantial interest
for medical research. At the moment of excision, their
fate can be two-fold: after diagnostic histopathological
procedures, they can be destroyed as dangerous hospital
waste l, or they can be conserved and studied. As in the
case of Dr. Catalona, in such a situation the model that
the Italian system has traditionally used is the property
model.
As stressed by De Cupis m, tissues that have been excised, even if they do not directly cause a permanent
l
m
107
decrease in physical integrity (i.e. tissues removed during surgical intervention or routine diagnosis), are the
object of diagnostic or therapeutic interventions that
imply their destruction, thereby acquiring the separation
of wealth within the limits of article 5.
The vexata quaestio consists of the means of acquisition
of the property and the rights of the owner. Following
is the hypothesis of separation. According to this interpretation, at the moment that tissue is removed from the
donor, the individual from which the material is taken is
still considered the immediate owner.
Another recurrent doctrine is the hypothesis of occupation, according to which tissues removed from the human
body, once separated, would be comparable to the res
nullius, or goods that are the property of no one. According to this theory, it is presumed that they are abandoned
at the moment of their removal with the consequence that
whoever possesses them becomes their owner.
A third hypothesis identifies parallelism between
the rights of removed tissues and researchers. In the
same way in which an individual is the owner of
their own ideas, they should also be considered the
owner of their own biological tissues, according to
one legislative interpretation (article 2576). According to this legal premise, removed tissues are still the
property of the patient, even if they were removed
with the help of a surgeon. There are also those that
consider removed tissues as “natural fruits”, or those
fruits that originate directly from the owner’s body,
eventually with the help of someone else, in this case
a surgeon.
There are several difficulties that arise in stabilising
property rights for biological materials, both from a
legal and economic standpoint, that stem from their
unique value in terms of the molecules and genetic data
contained within.
1. The term property is used commonly to describe a
“thing”, which indicates the relationship between
an individual and the object. This relationship implies a series of rights and faculties that act as if to
have all the elements necessary to demonstrate that
an individual is the owner of an object: the right to
enjoy and dispose, the right to exclude third parties,
the enjoyment of that object, the right to transfer the
object, the right to sell the object, etc.
In order for the right of property right to exist, the
individual indicated as the owner must have the
possibility, even if abstract, to exercise property
rights. In the impossibility to exercise these rights,
the owner relationship cannot be considered to exist.
Regarding human tissues, the rights that the donorowner can exercise is severely limited by the nature
of the object.
At both an Italian and European level, human tissues are considered extra commercium, and as such
See Article 45 of the Legislative decree of 15 February 1997 concerning the managament of healthcare waste.
De Cupis A. I diritti della personalità. In: Cicu A, Messineo F, eds. Trattato di diritto civile e commerciale. Milano: 1985, p. 159 and following.
108
cannot be exchanged for wealth. It is believed in
fact that to subject human tissue to the laws of supply and demand, and thus a process of reification,
damages human liberty. However, it is doubtful that
one can speak of “property” outside the bounds of a
market system, and that it would be correct to define
“property” as wealth to which ownership cannot be
assigned. According to legal economists, the impossibility of using market incentives thus displaces
their importance.
2. The last reason that renders the application of a
property system difficult lies in the fact that it is difficult to clearly identify with the subject of property.
If at first it seems taken for granted that the faculties deriving from ownership should be exercised
by the individual that donated the material, doubts
arise in the moment in which the material has been
analysed. The “informational” dimension, in fact, is
a collective dimension that does not pertain only to
the subject, but to the entire biological entourage.
Thus the management of the tissue cannot be carried out in a completely autonomous manner by
the donor, which would have the subsequent risk of
excluding and discriminating against those that share
in the same biological patrimony. The bond between
the donor and the tissue is therefore an additional
obstacle.
3. With respect to human tissues, the distribution of
personal data and identifiable tissues, meaning their
physical-biological expression, can intersect. The
tissue is the physical “support” in which data are
contained, namely the material expression of data.
Biological materials and data cannot be separated.
Historically, when the potential, characteristics and
informational/predictive capacity of the human genome was still unknown, human tissues were considered as an aggregate of molecules. At the legal level,
the emphasis was placed on the material nature of
the tissue. This is the reason why even the best Italian doctrine has never doubted that the relationship
between the donor and the removed tissues should
consider ownership rights. Removed tissues were in
fact considered in the same way as any other material wealth.
Scientific and medical knowledge has revolutionised
future perspectives, demonstrating the enormous informational capacity contained within tissues. Thus,
from a physical dimension the emphasis has now
been shifted to an informational dimension. From
simple aggregates of molecules, tissues are now
considered a primary source of genetic data.
Such a “dematerialised” vision of human tissues
makes legal protection of removed tissues essential
not only in terms of property rights, but also, and
perhaps most importantly, in terms of the protection of personality and the right to privacy and
self-determination. As just one example, the recent
authorisation of the Guarantor of Privacy concerning the management and use of genetic data, has
M. MACILOTTI ET AL.
considered both the “physical” aspects as well as the
genetic data contained within. From property rights,
the rights of individuals are now considered a fundamental aspect.
4. From a legal-economic standpoint, there are several
reasons that render transfer of property rights from
the donor to the researcher inadequate for both parties. Donors do not have the possibility to reap the
benefits provided by tissues removed from their
bodies. How could a normal citizen benefit from the
ownership of a portion of skin or spleen? It is reasonable to assume that there would be no benefits,
considering that they do not have either the technical
knowledge or instruments to gain knowledge about
the biological characteristics, or to extract any useful
information. Additionally, it is difficult to imagine
the possible applications of biological materials in
areas that are not related to healthcare. Even in the
hypothesis that such applications did exist, given
the particular nature of the wealth, ethical problems
would undoubtedly arise.
Assigning property rights of tissues to the donor
means that they would be given to individuals that
do not have the capacity to extract any useful information, which is certainly inefficient. Moreover, as
revealed by the Court of Missouri for the case of Dr.
Catalona, attributing property rights to biological
materials within biobanks to donors would produce
deleterious effects on the integrity of biobanks, and
would have disastrous consequences for medical
research. Researchers, in contrast to patients, have
the possibility to extract useful information from
tissues, and have the technical know-how to obtain
valuable data, which however are relative to genetic
character, health and lifestyle.
If on one hand biological materials are fundamental
for the advancement of medical science, on the other
hand they can be seen as “containers” of personal information that in the wrong hands have the potential
for discrimination of the donor. The recognition of
full property rights of donated tissues to researchers
could lead to economic temptations for those who
want to use this information for motives other than
medical research. There is also a distinct conflict in
the case that the researchers themselves reveal the
information contained within anonymous tissues to
third parties. Confusion can easily arise between the
controller and the controlled.
Moreover, a research entity, as the owner of tissues,
could impede the use of biological materials to external researchers, although the potential of biological
materials would be severely reduced. Rivalries could
also be created between research entities for ownership rights to biological materials. The case of Dr.
Catalona is a clear example. Additionally, given the
importance of the study of human tissues in biomedical science, it is easy to imagine that the availability
of tissue banks could become an essential precondition in order to obtain research funding. Such a
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
hypothesis has the risk of fuelling a disastrous path
to the disadvantage of others.
Lastly, the assignment of property rights exclusively
to researchers would inevitably exclude donors from
participating in the guidance of research projects and
their related profits, with the risk of creating an irreversible fracture between researchers and donors.
Human tissues as “commons”
The motivations outlined in the preceding paragraphs
suggest that an alternative model should be adopted that
fulfils the contradictions generated by the dual nature of
biological materials. One needs to ensure that the maximal scientific value can be obtained while respecting the
privacy rights and informed consent of donors.
Considering this, it would seem useful, in a legal context, to separate the legal, informational and material aspects of tissues without rendering tissues anonymous.
In fact, the majority of guidelines concerning biobanks
have resolved these issues by rendering tissues anonymous, which allows for the division of the tissue from
the data contained within. For all biological materials,
there are limitations on the circulation of genetic data,
as the tissue is seen as a physical support containing
data. In this light, biological materials are treated as objects. The possibility to identify tissues means that legal
rights should be applied to their subjectivity, while their
anonymity silences any legal requirements. Creating
anonymity of biological materials, or personal data, thus
allows unrestricted utilisation.
There is however the possibility that by creating anonymity of tissues, the donor can raise no further objections regarding the use of their biological materials, and
thus if this condition is met, informed consent need not
be obtained. Once tissues have been rendered anonymous, researchers would thus become the rightful owners of biological materials. However, such a situation
would create a dangerous distinction between individual
privacy and tissue management.
In order to enduse that this does not occur, it would
seem useful to consider that tissues donated for research
purposes, once rendered anonymous, fall under the
economic category of “commons”. Once their use has
been granted by the donor, biological materials would
no longer belong to either the patient or the researcher,
but would become a patrimony of the entire community.
Under such a plan, citizens would manage tissues.
The biotrust model
If tissues are considered as “commons”, then the difficulty of determining who manages the tissues arises.
There would thus be the risk that their inappropriate use
could lead to what legal-economic experts call the “tragedy” of commons, or the over- or underutilisation of resources. Therefore a legal structure needs to be present
109
which can guarantee that biological samples are used
for the common good, while favouring their efficient
use. Such a structure could be an integral part of public
biobanks, which is not managed by either patients or
researchers, but which is part of a larger network that
manages tissues for the common good, and distributes
biological samples to researchers that request their use.
Biobanks could become responsible for the complete
management of biological materials, from updating
follow-up information to guaranteeing the privacy of
donors. They could serve as filters between donors and
researchers, respecting the privacy of the former while
ensuring the latter have the necessary materials to carry
out medical research. Biobanks could thus themselves
guarantee the separation between the physical ns informational dimensions. In such a system, researchers
would only have a sort of licence for utilization, and not
property rights, of biological materials, which would
remain patrimony of the entire community. At the same
time, biobanks would not be the owners of biological
materials, but rather could be considered as custodians
of this enormous source of wealth for the community.
The idea of biobanks organised in this manner is not
new. In a document from 1997, the US National Research Council proposed the creation of a worldwide
biobank that would act as both trustee and fund holder
for all biological samples housed within that could guarantee both the needs of the individual and the interests
of science.
Acting upon this suggestion, this doctrine led to the
creation of a trust model, or a biotrust model based on
a charitable trust that can regulate the entire functioning
of biobanking activities. This type of trust is a complex
structure that can guarantee both the obligation of researchers while promoting the participation of donors in
research decisions. A series of individual trusts can be
organised, through which donors confer their property
interests to the trustees. Such a Biotrust Foundation,
or a public non-profit organisation, has the potential to
administer the according to predetermined tenets.
With the institution of a trust, the tissue donor, through
informed consent, formally expresses the desire to
transfer his/her property rights to the trust, which then
nominates a trustee, a Biotrust Foundation, which has
the rights to manage the property for the collective
good. The trustee has the duty of distributing tissues to
researchers, housing the identification and relative data,
making sure that privacy is respected and ensuring that
tissues are utilised in full respect of ethical normatives
that regulate their use.
With respect to a charitable trust, a biotrust can provide
additional tools for the utilisation of tissues, which has
the added benefit of involving donors. The prerogative
property of materials by the trust is in fact governed
by the revision and approval by two committees: the
Ethical Review Committee (ERC) and the Donor Advisory Committee (DAC). The ERC manages the ethical
profiles of research projects that require the use of biological materials housed in biobanks. This committee
110
represents the equivalent of the Institutional Review
Board, but is different in that it also contains representatives that are donors.
The DAC is composed of direct representatives that are
donors, who have the job of ensuring that the maximum
public utility is obtained from tissue donations. This
committee approves research protocols, but also acts
as a communication channel between the donors, trustees and researchers. The DAC should be, according to
this model, an important element of democracy in the
management of the trust, in addition to representing a
flexible mechanism through which communication between the various parties involved in the functioning of
a biobank can take place.
Informed consent and the use of human
biological materials
The problem of informed consent is an important problem in the regulation of biobanks, and thus it is important to understand if the traditional concept of informed
consent also applies in this context. Regarding human
tissues, the question of informed consent takes place in
two phases which are best left distinct as they characterise different problems.
There is: i) informed consent to the removal of tissue,
and ii) consent to conservation of tissues for research
purposes in a biobank. Regarding the collection phase,
it should be noted that in the vast majority of cases tissues are removed during surgical intervention or for
diagnostic purposes. Consent, therefore, is not limited to
the removal of tissues in itself, but concerns the entire
procedure. Even in the case that an ad hoc operation is
carried out with the sole intention of obtaining tissue,
the consent would still be the object of surgical intervention, which would be subject to traditional limits. In
both cases, the fundamental right that the mechanism of
informed consent protects is the self-determination of
the individual for his/her own health.
On the other hand, the consent to the conservation of
biological materials does not have the same medical
intent, but is the transfer of wealth that occurs after surgical intervention, and thus acquires an autonomy with
respect to the body from which the tissue originated.
The conservation of tissues and research conducts with
these materials do not have any direct influence on the
patient’s health. In this second phase, the act of conservation must guarantee the privacy of the patient, the
tissues involved and the genetic data contained within.
Thus the legal issues pertaining to wealth and consent
are different, and do not justify the simplifications that
have often been reported in various guidelines and international documents.
An additional characteristic that distinguishes the majority of tissues conserved in biobanks is that they are
almost never collected as part of a single research project, but with the idea that they be used as part of many
research projects in the future. Therefore, only in a small
M. MACILOTTI ET AL.
number of cases can patients receive detailed information about the research that will be carried out with the
donated tissues at the moment that informed consent is
signed. Many experiments cannot be foreseen and also
depend on the development of scientific and technical
knowledge, while others are planned only in successive
research phases.
With this premise, it is reasonable to ask if the patient
should be contacted each time that his/her biological
material will be used for which specific consent was
not obtained (in accordance with traditional modes of
informed consent that require precise and detailed information concerning the intervention). In alternative,
a simple consent to carry out medical research could be
obtained without providing specific details.
The authorisation to store genetic data by the guarantor
for the protection of personal data has determined that
informed written consent by the patient is necessary to
store and genetic and other data. Article 8 states that the
conservation and use of biological materials and genetic
data collected for research projects and statistical analyses, in contrast to the informed consent originally obtained, is entirely limited to scientific purposes directly
related to those originally intended.
Thus, if informed consent is obtained anew, or if biological samples and genetic data, either at the time of
collection or following treatment, do not allow the identification of the individual donor, or in cases for which
it is not possible to inform the patient despite every reasonable effort, and if the research program is appropriately authorised by the ethical committee), authorisation
for use of the tissues is granted by article 90.
The consent given by the patient can be freely withdrawn in any moment. In this case, the sample must also
be destroyed (under the condition that it was conserved
for research purposes), except if the sample, either in its
origin or following treatment, can no longer be associated with a specific individual.
This latter possibility is in apparent conflict with the
indications provided on 19 December 1986 and the
successive opinion of the Italian Health Ministry on
14 October 1987 which stated that biological samples
should be conserved for no less than 20 years. It should
be stressed that the Authorisation of the Privacy Guarantor, as foreseen by article 90 of Legislative Decree
196 of 2003, is a normative tool with a more important
role with respect to the opinion of the Ministry. Therefore, for tissues originally collected exclusively for
research purposes, the Authorisation of the Guarantor
must be applied. However, these recommendations do
not apply to tissues collected for diagnostic purposes or
during surgical intervention and that will be used only
for research purposes at a later date without informed
consent.
NATURE OF INFORMED CONSENT
The consent given by patients for the conservation and
use of their biological materials for research purposes
should be given on the basis of abundant and detailed
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
information. This latter aspect is essential in order to
stabilise a correct relationship with the patient and to
favour his/her participation in the utilisation of his/her
biological samples. Thus, it is important that specific
information be provided regarding the type of data to
be stored, along with the risks, benefits and options that
will be provided to the donor.
The authorisation states that informed consent should
contain the following information: a) information about
the finalities of the research, b) the results that can be
obtained in relation to the storage of genetic data, c)
the rights of the patient to oppose the storage of genetic
data for legitimate motivations, d) the possibility for the
patient to limit the communication of genetic data and
the transfer of biological materials, in addition to the use
of these samples for additional purposes.
Moreover, it must be indicated that: a) consent is given
freely and can be revoked in any moment without any
disadvantages for the patient, with the exception that
the data and biological materials, either at the time of
collection or following treatment, no longer permit
the identification of the patient, b) the measures taken
to allow identification of the patient only for the time
necessary during collections or successive treatment, c)
the possibility that data and/biological samples are conserved and utilised for other research/statistical studies,
which should be specific as possible and, to the best of
available knowledge, adequately specify the categories
of individuals that can be eventually communicated
regarding data or transfer of samples, d) the means that
patients have to obtain information about the research
project.
Lastly, it is also necessary to inform individuals regarding the possibility of future uses of the biological
materials collected, including commercial use, the results of the research, data obtained and the biological
samples themselves. It is also necessary to specify that
the patient will not have any right to participate, on an
individual basis, in eventual profits that derive from
the study of their samples n. However, this information
alone is not sufficient to ensure the correct relationship
between the patient and the physician/researcher if it is
not accompanied, wherever possible, by adequate consultation by the physician. This latter individual has the
legal and deontological obligation to answer any questions that the patient might have.
CONSIDERATIONS REGARDING INFORMED CONSENT
The mechanism chosen by the guarantor of privacy
for the protection of personal data concerning the use
of biological sample and genetic data collected for research projects not specified by the original informed
consent is therefore that of re-contacting the patient,
even if a few exceptions are allowed. One of these is
the possibility to indicate that the tissue may be used for
research purposes different from those indicated without
obtaining a new informed consent by simply indicating
n
111
that the tissue can be utilised for additional research
purposes.
The system of re-contact appears to be difficult to carry
out, and has substantial economic disadvantages. Many
patients would be difficult to contact, while other may
be deceased. In addition, new contact could also have
negative psychological consequences as the patient
would be forced to reconsider past moments which were
best forgotten. Moreover, there is the risk of transforming the administrators of the biobank into detectives
with the constant risk of losing biological materials
that could be important for medical science. Lastly,
even in the case that donors could be easily contacted,
the question should be asked if they have the ability to
fully understand the details of a research project so that
a knowledgeable evaluation could be made. This latter
aspect would appear unlikely considering the average
individual does not possess the technical knowledge
needed for adequate understanding. Given these considerations, the obligation to contact the donor would
appear to be part of a more formal logical system rather
that effectively protecting the individuals involved. A
detailed informed consent sheet is not always the best
means of normalising the natural asymmetry between
the candidate donor and the researcher/physician.
In practice, the obligation to obtain informed consent involves the distribution of a number of forms (informed
consent form, information on financial risks, acceptance
on storage of genetic and personal data, etc.) that is
often quite complex. It contains complicated language
that can be incomprehensible for the patient. At times
the only aim appears to be that of removing all responsibility from the physician/researcher by rendering it
difficult if not impossible for the donor/patient to say
that he/she had not been informed. This bureaucracy in
obtaining consent has the risk of producing the opposite
effect with respect to that for which it was created, as
the patient may be neither informed nor protected.
Given the excessive expenses and partially uselessness
of contacting the patient, in the event that new research
is carried out that was previously unforeseen, the question arises as to whether or not to adopt a more ample
consent that would permit one to carry out new research
without contacting the donors while maintaining the
donors’ rights. The solution that seems to conform best
with the recommendation of the R(2006)4, in order to
remediate the problems already discussed, lies in the
general or broad consent that renders it necessary to
provide an immediate goal, should not be confused with
blanket consent.
The Draft Explanatory memorandum to the draft recommendation on research on biological materials of human
origin, submitted by Steering committee on bioetchics
(CDBI), commenting on article 10 of the recommendation (which states: Information and consent or authorisation to obtain such materials should be as specific
as possible with regard to any foreseen research uses
See Greenberg vs. Miami Children’s Research Institute. 264 F. Supp. 2d 1064 (S.D.Fla. 2003).
112
and the choices available in that respect) specifies that
when biological materials of human origin or personal
data associated with biological samples is collected, it
is good practice to obtain consent for future utilisation,
even in cases in which specific research projects are not
planned. In the case that future research cannot provide
detailed information to the donors involved, the consent
should not however be formulated in such a way that it
is unconditional (blanket consent). In fact the request
for consent to the use of biological material for future
research should be as specific as possible given present knowledge for which the informed consent is being
obtained o.
Broad consent, characterised by ample and more specific
information, and by external control mechanisms p that
can protect the donor. The recommendations are based
on a dual mechanism: first, the research project must
be tentatively approved by an independent authority q.
Research involving biological can be undertaken only
if the research project is subjected to examination by an
independent authority that is capable of assessing the
scientific merit, the importance of the research aims and
deciding the ethical issues. In Italy, this role is carried out
mainly by the Ethics Commission of the research institution and, successively, by the biobank. This latter can
decide if tissues can be utilised for the research.
Moreover, the donor has the possibility to freely withdraw his/her consent at any moment (opting-out). In
this regard, it is worthwhile asking if the withdrawal
of consent has deleterious consequences only for the
present, or for the future as well. The question is quite
relevant considering that substantial economic resources
are dedicated to research activities, which also entail
years of effort; the withdrawal of consent would mean
significant losses in terms of both money and time. Thus
it seems reasonable to maintain an equilibrium between
the collective interest and that of the individual, and it
is likely the interests of the former would prevail in this
case.
o
p
q
r
s
t
M. MACILOTTI ET AL.
The solution adopted by the recommendation, even if
understandable in principle, has the flaw that it does not
provide any mechanism for involving the donors in the
governance of the biobank.
An alternative solution can be found in the ethical code
of the biobank, in which the conditions for use of tissues
conserved in the biobank and the ethical prerequisites that
should guide research are outlined. At the moment of donation, the patient will be asked to provide informed consent
after having read and accepted the ethical code. The biobank will have the task of guaranteeing that the tissues are
utilised according to the ethical code r.
The provisions of broad consent concerning the use of human tissues for future research, the details of which were
not provided at the moment consent was given, is one of
the major characteristics that distinguish the European and
US regulations. The acceptance of broad consent is in fact
evident in the German Nationaler Ethikrat of 2004 s, as well
as in the Code of Practice from the UK Human Tissue Authority in 2006 and in Swedish t, Icelandic and Estonian laws
in which ample use is permitted for research purposes. The
same principals also emerge from the Japanese guidelines,
which include the idea of “comprehensive consent”.
The US regulations have taken a different approach, which
tend to conserve the classic standards of informed consent
characterised by the need for detailed information on
both present and future research. In the US and Canada,
the most common model is that of multi-layered consent,
which is characterised by the obtaining a limited consent
for a particular pathology or research project.
However, this type of consent is a substantial impediment for research, and alternative solutions are desirable.
In 1999, for example, the guidelines of the US National
Bioethics Advisory Commission (NBAC) allow a strategy
to forsake consent. According to this proposal, informed
consent is not required if:
a) the research involves no more than minimal risk to
the subjects;
b) the waiver or alteration will not affect adversely the
rights and welfare of the subjects;
See comment on the Draft Explanatoy Memorandum to the Draft Recommendation on Research on Biological Materials of Human Origin
dello Steering Committee on Bioethics, article 12 (point 48) which states “When biological materials of human origin and personal data are
collected it is best practice to ask the sources for their consent to future use, even in cases where the specifics of the future research projects
are unknown. If future research use of biological materials of human origin and personal data cannot be specifically”.
Even if referred to the US system see Greely, Breaking the Stalemate: a Prospective Regulatory Framework for Unforseen Research Uses
of Human Tissue Samples and Health Information, op cit. 737. Greely sustains that the request by the biobank for general permission can be
conceded only if appropriate measures are in plase, and in particular, approval by the IRB (Institutional Review Board) should be obtained.
The temporal limits of the project should be clearly established, and the right of donors to withdraw infromed consent at any time should be
guaranteed. The donor should be made aware of any commercial projects related to the research.
See article 24 of the Recommendation.
It should be mentioend that many researchers hope that in the future, even for tissues donated for rewsaerch purposes, a form of “presumed”
informed consent can be added such as those used for organ donation for transplantation. However, this would not give researchers any
distinct advantage, as presumed consent would only render tissues ananomous. It is in fact difficult to imagine that if consent is presumed it
is thus possible to use tissue in an identificable form.
Nationaler Ethikrat, Biobanken fur die Forshung. Stellunghame., 2004, Berlin, www.ethikrat.org/_english/publications/Opinion_Biobanksfor-research.pdf
More than others, the document that has influenced recommendation R(2006)4 of the EC Consiglio d’Europa is the English Human Tissue
Act of 2004 and the subsequentt Code of practice from the Human Tissue Authority in January 2006. In particular, paragraph 106 of the Code
of Practice Consent states that the “consent can be general, i.e. if someone consents to the use of tissue for research, it need not be limited
to a particular project”. The same principal is also repeated in paragraph 90: “consent should be generic where appropriate”.
LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
c) the research could not be practicably carried out
without the waiver or alteration;
d) whenever appropriate, the subjects will be provided
with additional pertinent information following their
participation.
In 2004, the US Office for Human Research Protection
(OHRP) u took a different approach to overcome the rigid
regulations regarding informed consent based essentially
on the extension of the concept of non-identifiable biological materials. For these samples, in fact, there would
no longer be the necessity to obtain informed consent, the
approval of the IRB or the ethical commission.
Until the guidelines of the OHRP were issued, the principal
North American and European regulations agreed on one
important point: samples must be coded and made anonymous, but were classified as identifiable materials since
there was still a link between the samples and donors. If
the link between the samples and donors no longer existed,
samples could be classified as non-identifiable, and for research purposes were no longer subject to the Declaration
of Helsinki regulating human subject research.
In 2004, the guidelines of the OHRP stated the following:
“OHRP considers private information or specimens not to
be individually identifiable when they cannot be linked to
specific individuals by the investigator(s) either directly or
indirectly through coding system”. Thus tissues considered
as non-identifiable must also be missing a link between
them and the investigator, in addition to the donor. The
distinction between identifiable and non-identifiable thus
includes the possibility for the researcher to identify the
individual from which they were taken. It is therefore evident that in this situation, linked anonymous materials can
be considered non-identifiable biological materials, and as
such do not require the donors’ consent for their use.
In practice, several strategies have developed that can
confer the status of linked anonymous material. The most
typical mechanism consists in the agreement between the
investigator and the individual that possesses a ‘key enter’
that stabilises predetermined conditions. The investigator
cannot obtain the key until the individual to which it belongs is deceased. The policies and normatives issued by
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Andrews L, Nelkin D. Homo economicus. The commercialization
of body tissue in the age of biotechnology. Hastings Cent Rep
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u
v
113
the IRB for repositories and data storage centres have the
same rationale, which allow the release of materials only
when the researcher has the access key.
The advantages of the expansion of the non-identifiable
category are clear: it is possible to maintain an elevated standard for informed consent, while retaining the possibility to
adhere to regulations by stipulating an agreement with the
biorepository that allows access to tissues without elimination of the link between the tissue and its donor. Using this
system, almost all types of future research can be carried out
without the need for the approval of the IRB v.
Conclusions
Biobanking is a preliminary and fundamental phase for
medical research in the post-genomic era. The importance
of biobanking, and the subsequent involvement of pathology departments from both regulatory and technical standpoints, requires careful attention by the scientific community. Whether or not the definition of regulations that
govern these activities will respect the rights of patients
and the needs of the medical community depends on us. In
addition, the legal considerations in the present manuscript
have stressed the use of trust, which is fundamental for the
correct functioning of biobanks.
Indeed, a relationship based on trust between donors, biobank managers and researchers is essential. While legal
aspects are undoubtedly important, trust is still a priority in biobanking. Legal regulations must be in place,
but medical science must cultivate the trust between the
various parties involved through optimal communication
with the patient. The ability to correctly communicate
science is a fundamental aspect in this relationship since
citizens must choose to donate their biological materials,
and offer their genetic data for research purposes. Helping the patient make this decision requires adequate and
transparent terminology together with the ability to listen
and respecting the patient’s right to self-determination. It
is these abilities that will be the drivers for the expansion
of biobanks.
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The major criticisms involve the following: a) biomedical research thatbiobanks have risk for the possibility to identify groups, since the
anonymous nature of the individual does not imply that the group is anonymous; b) if researchers utilise coded materials even without access to the code, it still means that a link exists. Through use of the code it is possible to contact the donor in any moment. Those that have
access to the code could be in difficulty in the case that it is necessary to contact the donor in order to provide additional information on the
possible health risks revealed by the analysis of his/her samples; c) the approval of research by the IRB or an Ethics committee is needed to
guarantee the efficient utilisation of biological resources.
114
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LEGAL ASPECTS OF BIOBANKS
115
FAQ
1) HOW ARE BIOBANKS ORGANISED?
Considering current legislation, for indicative purposes two possible models are given for the organisation of a biobank. The two schemes show how
materials and tissues are circulated. The first gives
the Ethical Commission of the biobank the responsibility of ensuring that ethical regulations are met.
The second model considers the possibility that a
specific ethics commission is not available, and thus
the manager of the biobank has the responsibility of
ensuring that ethical regulations are met.
In model 1, the Ethics Commission has the job of
controlling the appropriate management of tissues,
which as a third party, also guarantees that the
donors requests are satisfied. Donors can request
specific information regarding the use of tissues
from the Ethics Commission and ask for additional
clarification on the utilisation of tissues in the case
that tissues have been used in a manner that does not
conform to the consent provided.
If on one hand, this model might seem optimal, it
might not be preferable in some situations for economic reasons, especially for smaller biobanks, since
an Ethics Commission requires the availability of additional resources in order to ensure that all requirements have actually been met.
In model 2, the responsibility for the correct use
of tissue is placed directly on the manager of the
biobank. The biobank manager must also guarantee
that the appropriate ethical regulations have been
followed and respond to any indications that tissues
have been utilised in an inappropriate manner that
does not adhere to the consent given.
2) WHAT CAN BE DONE WITH VALUABLE TISSUE SAMPLES
ARCHIVED IN PATHOLOGY DEPARTMENTS THAT WERE
COLLECTED WITHOUT OBTAINING INFORMED CONSENT,
AND FOR WHICH IT IS IMPOSSIBLE TO CONTACT THE
PATIENT?
These tissues can be utilised for research purposes
only in an anonymous manner as established by the
Guarantor of Privacy for the storage of personal and
genetic data.
PATHOLOGICA 2008;100:139-143
Biobanca: strumentazione, personale e analisi dei costi
M. BARBARESCHI, S. COTRUPI, G.M. GUARRERA*
U.O. Anatomia Patologia, Ospedale “S. Chiara”, Trento; * Direzione Cura e Riabilitazione, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari
Parole chiave
Banche tissutali • Biobanking • Conservazione tessuti biologici • Criopreservazione tissutale • Voci di costo
Una Biobanca deve essere considerata come una unità
di servizio per la ricerca, la cui funzionalità può essere
garantita appieno solo se è possibile dotarla di strumenti
e personale. Un’analisi dettagliata dei costi non è possibile in questa sede, dato che una tale analisi è funzione
di scelte e necessità legate alle varie realtà locali. Tuttavia per fornire uno strumento iniziale per definire le
proprie esigenze, riportiamo una breve descrizione delle
voci di costo prevedibili per la attivazione e gestione di
una biobanca, suddividendo tale analisi considerando
le varie tipologie di spesa. Inoltre, come un possibile di
esempio, si riporta nella parte finale la analisi dei costi
effettuata nell’ambito di uno studio di fattibilità per la
creazione di una biobanca nella nostra realtà.
Descrizione delle voci di costo
STRUMENTAZIONE
Sistemi di criogenia
Per il rapido congelamento dei campioni si può optare
per varie metodiche, quali il congelamento in isopentano pre-raffreddato o direttamente in azoto (liquido o in
fase vapore). Nel primo caso si può optate per l’uso di
isopentano conservato in un apposito contenitore posto
in freezer a -80 °C, oppure per l’uso di strumenti da banco che mantengono l’isopentano alla temperatura necessaria (per esempio: Histobath®, Shandon). Nel secondo
caso è necessario disporre di un apposito contenitore da
banco per l’azoto, nel rispetto delle norme antinfortunistiche legate alla manipolazione di tali materiali.
Etichettatrice e lettore di codice a barre
La opzione migliore per identificare i biomateriali appare essere un sistema a codici a barre mono- o bidimensionali: si può optare per contenitori con codici a barre
Il presente contributo è stato possibile grazie al finanziamento
della Fondazione Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto per
il progetto “Studio di fattibilità per la creazione di una banca di
tessuti e sangue umani presso la Azienda Provinciale per i Servizi
Sanitari – Trentino Biobank”
già predefiniti ovvero occorre disporre di un sistema
di etichettatrice con inchiostri e etichette resistenti alle
basse temperature. Occorre prevedere anche l’acquisto
di lettori per codici a barre interfacciati con il sistema
informatico di gestione della biobanca: si può prevedere
un lettore da posizionare presso il banco ove si effettua
la campionatura dei pezzi operatori ed uno da posizionare in prossimità dei siti di stoccaggio dei campioni.
Sono disponibili sistemi di lettura di provette con codici
a barre bidimensionali prestampati, che permettono di
interfacciare direttamente tale lettura con un database
con informazioni relative alla natura e allocazione dei
biomateriali (per esempio: Trackmate e Easytrack2D,
ThermoFisher).
Sistemi per criopreservazione
La scelta dei sistemi di criopreservazione dei materiali
deve essere valutata in relazione alle necessità individuali, alle strutture e locali disponibili e ai volumi di raccolta
previsti. È possibile utilizzare sia apparecchiature elettriche (freezer a -80°C) che contenitori per azoto liquido,
dotate delle opportune suddivisioni interne (racks/colonne in acciaio) in cui allocare le scatole contenenti i campioni. Il numero di apparecchiature da acquisire, oltre che
dal volume di biomateriali raccolti, dipende anche dalle
strategie di conservazione (per esempio conservazione
delle diverse aliquote di un campione in apparecchi diversi) e dalla necessità di avere a disposizione sistemi di
emergenza per sopperire ad eventuali guasti. Le capacità
di stoccaggio di un freezer o di un contenitore per azoto
sono variabili a seconda delle dimensioni degli strumenti
e del volume dei contenitori in cui sono conservati i singoli campioni: per fiale da 2 ml le capacità possono variare all’incirca da 10.000 a 35.000 fiale; se si opta per la
conservazione in cryomold la capacità è circa dimezzata.
Ipotizzando di utilizzare due strumenti di medie dimensioni e ipotizzando di poter raccogliere 500 casi all’anno,
e di ottenere 10-20 campioni per ciascun caso (tessuti
Corrispondenza
dott. Mattia Barbareschi, U.O. Anatomia Patologica, Ospedale “S.
Chiara”, largo Medaglie d’Oro, 38100 Trento - E-mail: mattia.
[email protected]
140
normale e patologico e liquidi biologici, utilizzando sia
fiale tipo cryovials che contenitori tipo cryomolds), si
può stimare che tale strumentazione possa soddisfare il
fabbisogno di circa 4-5 anni.
Gli strumenti debbono essere connessi a dispositivi di
allarme remoti, che consentano interventi di manutenzione/gestione delle emergenze in caso di avaria. Idealmente
occorre un sistema di allarme locale, uno di allarme remoto
presso una sede costantemente presidiata ed un combinatore telefonico per avvertire il responsabile della struttura.
Per l’utilizzo degli strumenti sono inoltre necessari dei
dispositivi di protezione individuale degli operatori, che
possono essere diversificati in relazione all’uso di strumenti elettrici o ad azoto liquido.
Per il continuo rifornimento delle apparecchiature in azoto liquido si può optare per soluzioni con collegamento a
stazioni fisse esterne ovvero a contenitori mobili connessi
ai tanks, che vengono riforniti periodicamente.
M. BARBARESCHI ET AL.
principali esigenze delle singole realtà e sono interfacciabili con i sistemi gestionali delle U.O. di Anatomia Patologica. Tuttavia per le esigenze di ogni singola realtà può
essere indispensabile la costruzione di sistemi ad hoc (cfr.
in questo volume, la definizione dei parametri informatici
di un sistema per la gestione completa di una biobanca).
Inoltre, i produttori dei software gestionali di reparto stanno implementando funzioni apposite per la gestione dei
dati in relazione alle esigenze di una banca di tessuti.
Per la visibilità della biobanca può essere utile creare ed
implementare costantemente un apposito sito web con
le informazioni relative alle procedure e alle tipologie
e quantità dei materiali disponibili e alle modalità di
accesso a tali materiali.
Strumenti per archivi
Poiché la biobanca può raccogliere, oltre ai campioni
congelati anche, campioni fissati ed inclusi in paraffina
occorre disporre di appositi raccoglitori sia per i blocchetti in paraffina che per i relativi i vetrini istologici.
Per la documentazione cartacea contenete dati sensibili
è necessario disporre di armadi metallici con serratura.
PERSONALE
Per la gestione ottimale della biobanca, oltre a un direttore della stessa, occorre individuare alcune figure
professionali che siano responsabili della qualità e delle
modalità tecnico-operative di raccolta e conservazione
dei consensi e dei biomateriali e implementazione del
database relativo. Il responsabile della qualità dovrebbe
essere un/a laureato/a in medicina-chirurgia/scienze
biologiche/biotecnologie ad indirizzo biomedico con
un impegno temporale pari a circa il 30%-50% della
propria attività lavorativa.
Per la informazione ai pazienti, la raccolta e conservazione dei consensi, controllo delle sale operatorie, e
raccolta dei campioni biologici non tissutali è necessario
un infermiere/a di ricerca; per le attività di raccolta dei
tessuti, la conservazione e manipolazione dei biomateriali è necessario un tecnico/a di laboratorio biomedico
a tempo pieno. Una attività segretariale part time potrà
essere necessaria mano a mano che la gestione dei dati
della biobanca diventi più gravosa per la quantità di
biomateriali raccolti nel tempo.
Nella prospettiva di una dimensione crescente di una
biobanca è opportuno considerare la possibilità di costituzione di un comitato etico/scientifico che valuti le
richieste di fornitura di biomateriali.
Per l’ottimale funzionamento della biobanca è auspicabile che essa potesse essere considerata nell’ambito
di un progetto obiettivo delle U.O. coinvolte, sia sul
lato chirurgico/clinico che su quello della anatomia
patologica. Tale ipotesi potrebbe ottenere il massimo
coinvolgimento dei sanitari che a vario livello potranno
interagire con la biobanca.
Supporti informatici: hardware, software e sito web e
loro manutenzione
Per la archiviazione dei dati e l’interfacciamento con i
sistemi gestionali dei reparti di anatomia patologica occorre una postazione di personal computer e un software
dedicato alle attività della biobanca. Tale software deve
essere in grado di gestire sostanzialmente tre aspetti: le
informazioni di immagazzinamento dei campioni, i dati
patologici (importabili dai sistemi gestionali di reparto)
e i dati clinici. Esistono sistemi software già disponibili
commercialmente, che sono generalmente adattabili alle
LOCALI
Per i sistemi di criopreservazione è necessario identificare un locale adeguato, che sia a temperatura e ventilazione controllata, con monitoraggio della pressione
parziale di ossigeno in caso di utilizzo di contenitori
per azoto liquido, facilmente accessibile per l’utilizzo
e la manutenzione degli strumenti. Le dimensioni dei
locali sono funzione del numero e tipologie di strumenti.
L’accesso agli strumenti ovvero ai locali deve essere
controllato, possibilmente mediante dispositivi di identificazione (per esempio: chiave elettronica di accesso).
Strumenti per la gestione di liquidi biologici
Qualora la gestione degli eventuali liquidi biologici sia
affidata direttamente alla biobanca è necessario disporre
di una centrifuga per la separazione delle varie componenti (per esempio: siero, plasma, …).
Strumentazione per controllo qualità dei campioni
Per controllare la qualità dei propri campioni può essere
utile disporre di strumentazione per la valutazione della
qualità dei componenti biochimici (DNA, RNA, proteine) dei campioni (per esempio: Bioanalyzer, Agilent
Biotechnologies).
Sistema di tissue microarray
Nelle attività di un biobanca può essere integrato una
stazione per allestimento di tissue microarray. In tal
caso è necessario acquisire uno strumento per la creazione degli arrays, possibilmente associato a un sistema
gestionale interfacciabile con il sistema gestionale della
biobanca.
BIOBANCA: STRUMENTAZIONE, PERSONALE E ANALISI DEI COSTI
141
CONSUMABILI
Cryovials, vacutainer, cryomolds, isopentano, provette
per prelievo sangue
In funzione della tipologia e quantità dei materiali
che si intende conservare (tessuti, da conservare sia in
cryomolds che in cryovials, e liquidi biologici) occorre
prevedere l’uso di una serie di materiali. Per la raccolta
di circa 500 casi anno, si può prevedere di utilizzare per
un periodo di 5 anni:
– 15.000 cryovials per la raccolta e lo stoccaggio dei
tessuti;
– 10.000 cryomolds per la raccolta e lo stoccaggio dei
tessuti congelati in OCT;
– 7.500 provette per il prelievo di sangue;
– 2.500 contenitori sterili per la raccolta delle urine;
– 32.500 cryovials per lo stoccaggio del sangue e sue
frazioni;
– 7.500 cryovials per lo stoccaggio delle urine;
– 7.500 biocassette;
– 20.000 vetrini;
– 50 litri di isopentano.
Se si opta per sistemi di criopreservazione in azoto
liquido occorre prevedere il costo dell’azoto, il cui
consumo giornaliero varia in funzione del volume del
contenitore.
Per il controllo della qualità dei biomateriali occorre
prevedere l’utilizzo di reattivi per estrazione delle componenti biochimiche (per esempio: estrazione di RNA).
DIVULGAZIONE, DOCUMENTAZIONE E FORMAZIONE
L’attività della biobanca può essere fatta conoscere sia
ai sanitari che alla popolazione tramite pubblicazioni e
e convegni a carattere scientifico-divulgativo. Inoltre
per mantenere elevato lo standard qualitativo occorre
prevedere l’organizzazione di alcuni eventi formativi di
aggiornamento indirizzati sia al personale medico che al
personale tecnico.
vincia Autonoma di Trento. Lo studio, finanziato dalla
Fondazione Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto, è
stato realizzato anche con il contributo del prof. Stefano
Capri, Istituto di Economia, Università “Carlo Cattaneo”-LIUC. Tale studio ha preso in considerazione le
varie voci di cui si è discusso più sopra, calandole nella
realtà locale, e si basa su una valutazione di costi riferibile al periodo 2005-2006. Inoltre si è ipotizzato che una
volta a regime, la biobanca possa avere dei ricavi, intesi
come contributo alla spesa per i servizi offerti.
VARIABILI DI COSTO E RICAVO
I locali
La sede gestionale di TB e dei sistemi di criopreservazione e dei materiali fissati ed inclusi viene individuata
all’interno dei locali della U.O. di Anatomia Patologica.
In termini di cassa, i locali non rappresentano un costo
in quanto verranno utilizzate strutture già disponibili.
Nel conto economico quindi i locali non compaiono e
tale voce va considerata pari a zero.
Il personale
La partecipazione dei sanitari all’attività di biobanking viene quantificata solo per il personale direttamente coinvolto
nella TB. Il personale direttamente operativo nella TB è
rappresentato da quattro figure il cui utilizzo nel tempo è
graduale. Nella Tabella I si vede in termini di quota lavorata
per qualifica il carico di personale nei 5 anni. L’incremento
negli anni del tempo infermieristico è dovuto all’accresciuto numero di pazienti e relative procedure.
Per il calcolo dei costi annuali del personale si sono
utilizzati i costi annuali lordi delle figure professionali,
desunti dal bilancio 2006 dell’Ospedale “S. Chiara”,
come riportato in Tabella II.
Attrezzature e beni durevoli
Le attrezzature necessarie per realizzare TB e i beni
durevoli sono riportati nella Tabella III.
Analisi dei costi nell’ambito dello studio di
fattibilità per la creazione di una biobanca
in Trentino – Trentino Biobank (TB)
Beni di consumo
I beni di consumo sono stati calcolati sui 5 anni e poi
ripartiti in proporzione al volume di casi raccolti in
Tabella IV.
Riportiamo di seguito un estratto della analisi effettuata
nel 2006 nell’ambito di uno studio di fattibilità finalizzato alla realizzazione di una biobanca all’interno
dell’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari della Pro-
Spese generali
Si calcola circa 4.300 € anno di spese generali di telefonia, viaggi materiale didattico e attività di formazione.
Tab. I. Personale coinvolto in TB.
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Anno 4
Anno 5
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
Personale (unità)
Direttore (dirigente medico)
Biologo
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Infermiere
0,5
1,0
1,0
1,0
1,0
Tecnico
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
M. BARBARESCHI ET AL.
142
Tab. II. Costi annui lordi del personale.
Figura professionale
Costo annuale (1)
Dirigente medico
131.109
Collaboratore tecnico prof.
43.896
Collab. prof. sanitario - pers. inferm.
45.501
Collab. prof. sanitario - pers. tecn. san
43.396
(1) = Bilancio Ospedale S. Chiara, anno 2006
Tab. III. Attrezzatura beni durevoli di Trentino Biobank.
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Anno 4
Anno 5
Contenitori da banco per azoto (1 L)
197
–
–
–
–
LAB PAL printer
935
–
–
–
–
Lettori per codici a barre
600
–
–
–
–
Armadio con serratura per documentazione
300
–
–
–
–
–
4.000
–
–
–
Software MTT
95.000
–
–
–
–
Freezer -80 °C
15.000
15.000
–
–
–
–
52.000
–
–
–
350
350
–
–
–
––
15.000
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Hardware informatico: server
Apparecchiatura per Tissue Microarrays
Allarmi telefonici per freezer
Byoanalyzer per CQ
Histobath
Totale
7.200
119.582
86.950
Tab. IV. Beni di consumo (in 5 anni) di Trentino Biobank.
Quantità
Costo unitario
Costo totale
78
25/m
1.950
Nastro per LAB PAL printer
Cryoracks
9
140
1.260
Scatole per cryovials
17
69/10
621
Scatole per cryomolds
168
7,53
1.265
Cryovials
110
175/500
19.250
Criomolds
15
109,14/1000
OCT
1
1.637
75/1275
Cassettiere per vetrini e blocchetti
1.450
Materiale di segreteria
1.500
Isopentano
500
Lymphoprep
30
70/500 ml
3
885/250
2.565
7500
0,84
6.300
Kit per estrazione RNA
Provette EDTA
2.100
1% spese budget per beni di consumo
dell’U.O. Anatomia Patologica (1)
20.000
Totale
60.473
(1) = biocassette, coloranti, solventi lame microtomo
Casi raccolti
Costo beni consumo (?)
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Anno 4
Anno 5
200
400
600
600
600
5.498
10.995
16.493
16.493
16.493
BIOBANCA: STRUMENTAZIONE, PERSONALE E ANALISI DEI COSTI
143
Tab. V.
Anno 1
Anno 2
Investimenti
119.582
86.950
–
–
–
Ammortamenti (5 anni)
24.041
41.431
41.431
41.431
41.431
Totale costi con ammortamenti
126.765
171.778
177.276
177.276
177.276
Conto economico
Il primo anno vede la concentrazione dell’acquisto di
gran parte delle attrezzature e dei beni durevoli, mentre
il personale operativo è al minimo. Gli investimenti
sono qui considerati finanziati interamente nel periodo
di acquisto delle attrezzature e pertanto contribuiscono
interamente ai costi totali di ciascun anno. Tuttavia si
riporta, in Tabella V, ai fini di analisi contabile, l’impatto di tali investimenti in termini di ammortamenti,
evidenziando così il ridotto costo annuale in termini di
analisi di bilancio.
Con il secondo anno il costo del personale aumenta,
mentre con il terzo anno cessa l’acquisto di beni durevoli. I costi totali comprensivi dell’intero ammontare annuo dell’acquisto di beni durevoli passano da € 231.210
del primo anno a € 226.201 del secondo per stabilizzarsi a € 144.749 partire dal terzo fino al quinto.
I ricavi
La sostenibilità economica di TB non è ritenuta indispensabile in quanto si tratta di una struttura di ricerca
inserita all’interno di un ospedale pubblico, con finalità
sia di ricerca sia di diagnosi e cura. Tuttavia appare
interessante simulare possibili attività remunerabili che
TB potrebbe svolgere nel tempo, cioè fornendo servizi
a pagamento a strutture e soggetti terzi.
È ipotizzabile infatti una domanda di servizi di biobanca
attualmente inespressa. L’offerta di biomateriali determinato da TB potrebbe nel tempo, quindi a pieno regime di
funzionamento, cioè dopo il terzo anno, attrarre richieste
di conservazione e fornitura di campioni da soggetti privati e pubblici (laboratori, ospedali, imprese farmaceutiche,
università). Applicando prezzi di mercato per le singole
prestazioni, si può immaginare un flusso di entrate in
grado di coprire parte dei costi di gestione di TB. Per
una quantificazione del contributo che potrebbe essere
richiesto per singolo campione, può essere opportuno
valutare quali sono i costi di analoghi servizi offerti da
biobanche attualmente esistenti. Il progetto TUBAFROST
a
b
c
Anno 3
Anno 4
Anno 5
ha approfondito l’argomento nel documento 6.3 a. Secondo tale analisi il costo per campione di tessuto congelato
dovrebbe essere tra i 70 e 100 €. Nello studio statunitense
descritto nel National Biospecimen Network Blueprint b si
ipotizza che il costo adeguato per compensare i costi dei
gestione dei biomateriali possa variare da 20 $ a 100 $
per campione, quando i biomateriali siano associati a dati
clinici accurati, giungendo fino a 500 $ se ai dati clinici
si aggiungono dati molecolari. Dati analoghi emergono
dallo studio del National Cancer Institute and National
Dialogue on Cancer c.
Anche i TMA prodotti con i materiali della biobanca potranno essere ceduti a soggetti terzi. Per una quantificazione del valore di tali materiali è possibile un confronto
con quanto attualmente offerto sul mercato il cui valore
varia da 20 a 350 $ per sezione, a seconda del numero e
tipologia dei campioni.
Una più approfondita considerazione relativa alle possibili entrate è tuttavia al di là degli obiettivi del presente
studio, e non è possibile attualmente una valutazione
realistica, non essendovi ancora una consolidata esperienza nazionale a riguardo.
Conclusioni
La dotazione strumentale e di personale di una biobanca
ne rende necessario un adeguato supporto finanziario.
Solo in tale prospettiva è ipotizzabile realizzare una entità funzionale che risponda a tutti i requisiti normativi e
di qualità necessari per potersi qualificare come biobanca. Data la importanza per la ricerca di avere a disposizione biomateriali provenienti da strutture qualificate
e certificate, è auspicabile che nella programmazione
economica sanitaria a livello locale e nazionale si tengano presenti tali necessità, per poter passare da una fase
di raccolta di tessuti di tipo “artigianale”, come spesso
accade nei nostri reparti, ad una fase “professionale” di
maggior qualità e ricaduta scientifica.
Deliverable D 6.3 Non-profit-making business plan for the European Human Frozen Tumor Tissue Bank project.
Biospecimen Network Blueprint, Andrew Friede, Ruth Grossman, Rachel Hunt, Rose Maria Li, and Susan Stern, eds. (Constella Group,
Inc., Durham, NC, 2003)
Human Tissue Repositories, http://www.rand.org/pubs/monographs/MG120/index.html
PATHOLOGICA 2008;100:144-148
Biobanks: instrumentation, personnel and cost analysis
M. BARBARESCHI, S. COTRUPI, G.M. GUARRERA*
U.O. Anatomia Patologia, Ospedale “S. Chiara”, Trento; * Direzione Cura e Riabilitazione, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari
Key words
Tissue banks • Biobanking • Biological tissue conservation • Tissue cryopreservation • Description of costs
Description of costs
INSTRUMENTATION
Cryogenic systems
For rapid freezing of samples various methods can be
used such as in prefreezed isopentane or immersion in
liquid nitrogen (directly or vapour cooled). In the former
case, isopentane can be kept in a dedicated container
at -80°C, or a benchtop instrument can be utilised that
maintains isopentane at the required temperature (e.g.
Histobath®, Shandon). In the latter case, a liquid nitrogen container that respects current laboratory normatives is needed.
Labelling machines and bar-code readers
The best means to identify samples is with a one-or
two-dimensional bar-code system. Pre labelled vials or
labelling machines with inks and labels that are resistant to low temperatures can be used. Barcode readers should be interfaced with a computer system for
easiest management: one reader should be positioned
near the area where sampling of surgical specimens
is performed, while another should be present where
samples are stored. Readers are available using storage
tubes with pre-printed two-dimensional barcodes, which
permits the direct interface of the reader with a database,
allowing easy tracking of samples (e.g. Trackmate and
Easytrack2D, ThermoFisher).
Systems for cryopreservation
The choice of systems for cryopreservation of biological materials must be evaluated in relation to individual needs, the available space and the number of samples to be stored. It is possible to use electric freezers
(-80°C) or liquid nitrogen storage systems that contain
racks in which it is possible to place sample boxes.
The number of freezers or liquid nitrogen tanks to
The present manuscript was made possible by funding from the
Fondazione Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto for the
project “Studio di fattibilità per la creazione di una banca di
tessuti e sangue umani presso la Azienda Provinciale per i Servizi
Sanitari – Trentino Biobank”
acquire obviously depends on the expected volume
of biomaterial, but also on the conservation strategy
(e.g. storage of multiple aliquots of the same sample
in different freezers) and the need to have emergency
backup systems available. The capacity of a freezer
or of a liquid nitrogen tank is based on the size of the
instrument and the volume of each sample: for 2 ml
vials, the capacity can vary from 10,000 to 35,000
vials; if one chooses conservation in cryomolds, then
the capacity decreases by about one-half. If one has
two medium-sized instruments and collects 500 cases
per year, with 10-20 samples per case, (normal and
pathological tissues plus biological liquids, using
cryovials or cryomolds), then it can be estimated that
the instrumentation will satisfy storage requirements
for about 4-5 years.
Instruments should be connected to remote alarms to
allow intervention in case of emergencies. Ideally, there
should be a local alarm, a remote alarm that is under
constant surveillance and an automatic dialer that can
alert the system manager.
Individual protection devices are also needed in relation
to whether freezers or liquid nitrogen tanks are utilised.
For continuous refilling of liquid nitrogen tanks, it is
best to choose a system that is connected to a fixed
external station, or mobile containers connected to the
tanks that are refilled periodically.
Instruments for the management of biological liquids
Whenever the management of biological liquids is
performed directly at the biobank, a centrifuge is necessary for the separation of the various components (e.g.
serum, plasma).
Instruments for quality control of biological samples
For quality control of samples, it is useful to have the
appropriate instrumentation for measurement of the
various biochemical components (DNA, RNA, protein)
(e.g. Bioanalyzer, Agilent Biotechnologies).
Correspondence
Dr. Mattia Barbareschi, U.O. Anatomia Patologica, Ospedale
“S. Chiara”, largo Medaglie d’Oro, 38100 Trento, Italy - E-mail:
[email protected]
BIOBANKS: INSTRUMENTATION, PERSONNEL AND COST ANALYSIS
Systems for tissue microarrays
A workstation can be integrated into the biobank for
preparation of tissue microarrays. In this case it is
necessary to acquire the appropriate instrumentation,
including a software, which can be interfaced with the
management systems of the biobank.
Instruments for archiving
Since the biobank may also collect formalin-fixed,
paraffin-embedded samples, in addition to frozen samples, racks and other equipment are needed for paraffin
blocks and histological slides. For paper documentation,
locking storage cupboards are needed.
Computerised support systems: hardware, software
and web site maintenance
For archiving data and interfacing with management system in the Pathology Department, personal computers and
software dedicated to the biobank are needed. The software must be able to manage three aspects: information
relative to sample storage, pathological information and
clinical data. Commercially available software is already
available that meets these prerequisites that can be interfaced with the Pathology Department. It may be necessary
to create an “ad hoc” system according to specific needs.
In addition, software manufacturers of general managing
systems for surgical pathology units are beginning to include a number of functions that are specific for data management for tissue banks. It may also be helpful to crate a
web site containing information relative to protocols, type
of material available and the means of access.
PERSONNEL
For the optimal management of a biobank, in addition to
the director, several key individuals are needed for quality control and technical duties such as collection and
archiving of informed consent forms, patient information, biomaterials collection and database organisation.
The quality control manager should possess a degree in
medicine or biological sciences, and it is estimated that
the individual would dedicate about 30-50% of his/her
time in activities relative to the biobank.
Concerning patient data, collection of informed consent forms, checks of operating schedules theatres, and
collection of all non-tissue samples a research nurse is
necessary; for tissue collection, storage and manipulation of biomaterials, a full-time laboratory technician
is needed. A part time secretary may be necessary to
help out in data management as the number of samples
increases. In this light, it is also worthwhile considered
the possibility of forming a ethical/scientific committee
that can evaluate requests for biomaterials.
STORAGE SYSTEMS
For cryopreservation systems an appropriate space is
required with: controlled temperature and ventilation,
and monitoring of the partial pressure of oxygen in the
case that containers for liquid nitrogen are utilised, the
145
room should be easily accessible in terms of both daily
use and maintenance. The size of the rooms needed
depend on both the number and type of instrumentation
adopted. Access to instrumentation should be controlled, preferably though electronic means.
CONSUMABLES
Cryovials, vacutainers, cryomolds, isopentane, tubes
for blood samples
Depending on the type and quantity of materials that
will be conserved (tissues to be stored in both cryomolds and cryovials, biological liquids) several types of
containers are needed. For the collection of about 500
cases per year, the following can be envisaged over a
5-year period:
– 15,000 cryovials for the collection and storage of
tissues;
– 10,000 cryomolds for collection and storage of frozen tissues in OCT;
– 7500 tubes for blood collection;
– 2500 sterile containers for urine collection;
– 32,500 cryovials for storing blood, serum, plasma;
– 7500 cryovials for urine storage;
– 7500 biocassettes;
– 20,000 microscope slides;
– 50 litres of isopentane.
If cryopreservation in liquid nitrogen is chosen, then
the cost of liquid nitrogen must be added. The daily
cost varies depending on the volume of the tank. For
quality control of samples, the costs of reagents for
extraction of biomolecules must be added (e.g. extraction of RNA).
PUBLICATIONS AND FORMATION OF PERSONNEL
The activity of the biobank can be made known through
publication in specialist journals and at scientific/medical congresses. In order to maintain a high operating
standard, regular formative events should be organised
for both medical and technical personnel.
Cost analysis and feasibility of the
creation of a biobank in the Trentino
region – Trentino Biobank (TB)
Following is a detailed analysis of a feasibility study for
the creation of a biobank in the Trentino region in Italy
within the framework of the local health system. The
study was financed by a local foundation (Fondazione
Cassa di Risparmio di Trento e Rovereto), and was
carried out in collaboration with prof. Stefano Capri,
Department of Economics, Università “Carlo Cattaneo”
LIUC. The evaluation considered all the above-mentioned aspects, and put these in local economic terms for
2005-2006. Moreover, it was also considered that once
the biobank was fully functional, it could make profit
derived from the utilisation of biomaterials in specific
research projects.
M. BARBARESCHI ET AL.
146
VARIABLE COSTS AND EARNINGS
Infrastructure
The TB will be localized within a room of the Department of Pathology. Therefore, in real terms, the
infrastructure itself does not pose any real costs as the
structure is already available, and was thus considered
as zero in economic terms.
Personnel
The participation of healthcare workers in biobanking
activities was quantified only for individuals directly
involved in the TB, those listed in Table I, which shows
the foreseen percentages of time dedicated to the project
over a 5-year period. The shift from part to full time for
the nurse is relative to the increased number of patients
and requests.
To calculate annual personnel costs, the following were
considered as are listed in the hospital’s balance sheets
in 2006 at Santa Chiara Hospital (Tabs. I, II).
Instrumentation and equipment
Data are reported in Table III.
Disposables
Disposables were calculated for a 5-year period in proportion to the number of cases collected (Tab. IV).
General expenses
It is estimated that about € 4.300/year are needed for
telephone expenses, travel, educational materials, etc.
Accounting
In the first year, the bulk of the expenses were dedicated
to the acquisition of instrumentation and equipment,
while personnel costs were minimal. Investments were
considered as entirely financed in the acquisition period, and therefore contribute to the total yearly costs.
However, as can be seen in the table, considered as a
cost analysis, with the goal of obtaining an accounting
statement, the impact of this investment in terms of
depreciation shows reduced annual costs in terms of the
balance sheet analysis.
Personnel costs begin to increase during the second
year, and in the third year there are no new acquisitions
of equipment. The total costs, including the entire annual equipment costs, go from € 231.210 in the first
year to € 226.201 in the second year, and stabilise at €
144.749 for the third to fifth years.
Earnings
Economic profitability is not considered indispensable
as the biobank is part of a research structure within a
public hospital, with both diagnostic and research activities. However, it is interesting to simulate the possibility
of profitability of the biobank over time, and receiving
payment from third parties.
It is reasonable to hypothesise that requests for material
from the biobank will increase with time. Such requests
could initiate after the third year when the biobank is
fully functioning, and could provide biological samples
to third parties upon payment (laboratories, hospitals,
pharmaceutical companies, universities). Market prices
can be established, and profits can be expected that
would cover the majority of the operating costs.
In quantifying the costs of each single request, it is useful
to evaluate how much an analogous service costs from
existing biobanks. The TuBaFrost project has considered
this aspect in detail in document 6.3 a. According to that
analysis, the cost of each frozen tissue sample should be
from € 70 to € 100. In the US study described by the National Biospecimen Network Blueprint b, adequate prices
to compensate for the costs of management of biomaterials vary from $20 to $100 per sample when associated
with accurate clinical data, and can increase up to $500
if molecular data is also included. Analogous data have
been cited in a study by the National Cancer Institute
and National Dialogue on Cancer c. Tissue microarrays
produced from material in biobanks can also be sold to
third parties. Similar tissue sections already on the market
are priced from $20 to $350 per section depending on the
number of samples contained within.
A more in-depth consideration of potential earnings is
beyond the scope of the present study, and it is not possible at present to obtain a realistic evaluation as there is
still insufficient experience in Italy in this regard.
Tab. I. Personnel of “Trentino Biobank”.
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Medical director
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
Research biologist
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
Nurse
0,5
1,0
1,0
1,0
1,0
Technician
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
Personnel
a
b
c
Deliverable D 6.3 Non-profit-making business plan for the European Human Frozen Tumor Tissue Bank project.
Friede A, Grossman R, Hunt R, Li RM, Stern S, eds. Biospecimen Network Blueprint. Durham, NC: Constella Group, Inc. 2003.
Human Tissue Repositories, http://www.rand.org/pubs/monographs/MG120/index.html
BIOBANKS: INSTRUMENTATION, PERSONNEL AND COST ANALYSIS
147
Tab. II. Annual personnel costs.
Role
Annual costs (1)
Medical director
131.109
Technician
43.896
Nurse.
45.501
Healthcare technician
43.396
(1) = relative to 2006
Tab. III. Instrumentation and equipment for “Trentino Biobank”.
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Containers for liquid nitrogen (1L)
197
–
–
–
–
LABPAL printer
935
–
–
–
–
Barcode reader
600
–
–
–
–
Cabinet for documentation
300
–
–
–
–
–
4.000
–
–
–
Software MTT
95.000
–
–
–
–
-80 °C freezer
15.000
15.000
–
–
–
–
52.000
–
–
–
350
350
–
–
–
––
15.000
Server
Equipment for tissue microarrays
Telephone alarms for freezer
Bioanalyzer for quality control
Histobath
Total
7.200
119.582
86.950
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Tab. IV. Consumables in 5 years.
Quantity
Unit cost
Total cost
Tape for LABPAL printer
78
25/m
1.950
Cryoracks
9
140
1.260
Boxes for cryoracks
17
69/10
621
Boxes for cryomolds
168
7,53
1.265
Cryovials
110
175/500
19.250
Cryomolds
15
109,14/1000
OCT
1
1.637
75/1275
Cassettes for slide and blocks
1.450
Secretarial expenses
1.500
Isopentane
500
Lymphoprep
RNA extraction kits
EDTA vacutainers
30
70/500 ml
2.100
3
885/250
2.565
7500
0,84
6.300
1% budget of consumables for Pathology Department (1)
20.000
Total
60.473
(1) = biocassettes, reagents, solvents, microtome blades, etc.
Year 1
Cases collected
Costs of consumables (€)
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
200
400
600
600
600
5.498
10.995
16.493
16.493
16.493
M. BARBARESCHI ET AL.
148
Tab. V.
Year 1
Year 2
Investments
119.582
86.950
–
–
–
5-year depreciation
24.041
41.431
41.431
41.431
41.431
Total costs with depreciation
126.765
171.778
177.276
177.276
177.276
Conclusions
The costs of instrumentation and personnel of a tissue
bank require adequate financial support. Only in this
light is it possible to create a functional entity that can
respond to the needs, normatives and high quality of
biomaterials. Given the importance of the availability of
Year 3
Year 4
Year 5
biological materials for research purposes, originating
from qualified and certified sources, healthcare budgets
on a national and local levels should consider this fact.
In this way, we should move ahead from a “do-it-yourself” tissue collection, as is most frequent at present, to a
more professional service providing high quality material with potentially greater scientific impact.