Scuola di Specializzazione in Pediatria
Università di Napoli
Federico II
Casi clinici
Mercoledì 11 Febbraio 2015
Gestione in urgenza della organico
acidemie
TUTOR
Prof. G. Parenti
Dipartimento di Pediatria
Università degli studi di Napoli “Federico II”
AIF
Dr. M.Russo
Organico acidemie
 Errori congeniti del metabolismo, causati da deficit enzimatici,
caratterizzati dall’escrezione di acidi organici nelle urine
 L’esordio dei sintomi si può presentare in epoca neonatale o
nell’infanzia/ adolescenza (forme croniche)
 Sintomi caratteristici sono: vomito, rifiuto dell’ alimentazione,
convulsioni, letargia, coma
 La prognosi è variabile, molto dipende dalla tempestività della
diagnosi e dal trattamento nei primi giorni di vita
 Trattamento a domicilio: dieta a ridotto apporto proteine naturali
(1/3.5 g proteine naturali/Kg) e supplementi di aminoacidi
speciali, vitamine, minerali, oligoelementi, carnitina
Organico acidemie
Metilmalonico acidemia
Frequenza: 1:20000
Ereditarietà: autosomica recessiva
Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore
(B12)
Quadro clinico
Forme acute latenza
vomito, rifiuto dell’alimentazione,
crescita stentata, disidratazione,
ipotonia, acidosi, iperammoniemia,
coma, segni neurologici
Forme intermittenti o croniche
Organico acidemie
Propionico acidemia
Frequenza: 1:100000
Ereditarietà: autosomica recessiva
Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB)
Quadro clinico
Forme acute latenza
vomito, rifiuto dell’alimentazione,
crescita stentata, disidratazione,
ipotonia, acidosi, iperammoniemia,
coma, segni neurologici
Forme intermittenti o croniche
Dieta
Proteine tissutali
Isoleucina
Valina
Metionina
Treonina
Acidi grassi a catena dispari
Colesterolo
PropionilCoA
MetilmalonilCoA
Propionil-CoA
carbossilasi
SuccinilCoA
Metilmalonil-CoA
mutase
B12
biotina
Propionico acidemia
Metilmalonico acidemia
Organico acidemie
Rifiuto alimentazione
Vomito
Acidosi
Disidratazione
Neutropenia
Ipoglicemia
Chetosi
Chetosi lieve o assente
1.
Assenza di manifestazioni cutanee
Manifestazioni cutanee
2.
No odore
Odore caratteristico
Deficit multiplo
di carbossilasi
1.Metilmalonico
acidemia
2. Acidemia
propionica
3. Deficit
chetotiolasi
1.
2.
MSUD
Acidemia
isovalerica
3.
Aciduria 3-idrossi-3
metilglutarica
Deficit di acil CoA
deidrogenasi
Deficit di HMG CoA
Sintasi
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Gli episodi di stress (infezioni, febbre) aumentano la produzione e l’accumulo di
metaboliti tossici, causando lo scompenso acuto e dando luogo a complicanze
pericolose per la vita dei pazienti
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione
 Squilibri elettrolitici
 Fattori intercorrenti
 Stato catabolico
 Presenza di metaboliti tossici
 Stato neurologico compromesso
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione
 Squilibri elettrolitici
 Fattori intercorrenti
 Stato catabolico
 Presenza di metaboliti tossici
 Stato neurologico compromesso
Gestione in urgenza delle organico acidemie






LABORATORIO
Ammonio, equilibrio acido base, anion gap
Glucosio, elettroliti (Na, K, P, HCO3 , Cl), acido lattico
Creatinina, urea , acido urico, albumina, amilasi, lipasi
Emocromo con formula
Emocoltura, PCR, coagulazione
Chetoni sulle urine
Equilibrio acido base
Valori normali
pH
PaO2
PaCO2
(arterioso)
Gap anionico
7.37-7.43
70-100 mmHg
27-40 mmHg
21-28 mmHg
7-16 mmol/l
L’acidosi metabolica è caratterizzata da ridotti valori di pH, HCO3, PaCo2
L’acidosi da aumentata produzione di metaboliti tossici si presenta con il
Gap anionico > 16
Chapman A., Mol Genet Metab. 2012
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione e squilibri elettrolitici
 Reidratazione con fluidi ipotonici ( glucosata al 8%/ Glucosata al 5%+
NaCl 0.18%, glucosata al 10%) per almeno 48 h (circa 150 ml/Kg/
24h)
 Se acidosi metabolica grave (pH è <7.3 o deficit di basi inferiore a -6),
bicarbonati per os o e.v., secondo la formula:
deficit di basi x 0,3 x kg di peso corporeo
in due tempi separati fra loro di circa 30-40 minuti
 Se iponatriemia correggere deficit di Na:
(135-Na+ attuale) x 0,6 x Kg peso corporeo
(correggere max12mEqu nelle 24 h)
 Se ipokalemia correggere deficit di K:
(4,5 - kaliemia attuale) x 0,6 x kg di peso
 Ricordare che correzione aggressiva della disidratazione può causare
ipernatriemia, edema ed emorragia cerebrale
Chapman A., Mol Genet Metab. 2012
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione
 Squilibri elettroliti
 Fattori intercorrenti
 Stato catabolico
 Presenza di metaboliti tossici
 Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
 Fattori intercorrenti
 Cominciare immediatamente terapia antipiretica quando la
temperatura supera i 38 °C ( paracetamolo , ibuprofene)
 Anche il vomito può essere trattato con antiemetici
(Ondansetron )
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione
 Squilibri elettroliti
 Fattori intercorrenti
 Stato catabolico
 Presenza di metaboliti tossici
 Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Intervento nutrizionale
 Per evitare il catabolismo, cominciare al più presto possibile infusione con
glucosio al 5-8-10% o anche più concentrato in base all’età del paziente
 Durante una malattia non grave e se non presenti sintomi intestinali
mantenere nutrizione enterale.
GRADE of raccomandation D
 Nutrizione parenterale è la prima scelta nella malattia grave. Nelle prime 24-48
h formula priva di amminoacidi, ma le proteine devono essere gradualmente
reintrodotte quanto prima possibile
GRADE of raccomandation D
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Disidratazione
 Squilibri elettroliti
 Fattori intercorrenti
 Stato catabolico
 Presenza di metaboliti tossici
 Stato neurologico compromesso
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Presenza di metaboliti tossici
 L- carnitina 100 mg/ kg ogni 8 h per os o e.v
 Biotina 10-40 mg/ die
 Vitamina B12 1 mg/die ev
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Presenza di metaboliti tossici
IPERAMMONEMIA
Iniziare tempestivamente rimozione di ammonio
Nelle prime 2 ore infondere:
 Na-benzoato (fl 1gr/10 ml) 250 mg/kg
 Arginina 210 mg/Kg
 Na- fenilbutirrato 250 mg/Kg per os
I farmaci vanno diluiti in 25-35 ml/Kg di glucosata 8% e somministrati in 90
minuti
Se ammonio >300, non risposta a terapia medica dopo 2h, in caso di
acidosi grave o coma :
 Dialisi peritoneale
Per le modalità della dialisi contattare
 Dialisi extracorporea
il Centro di Nefrologia Pediatrica
 Exanguino trasfusione
 Emodialisi
Gestione in urgenza delle organico acidemie
 Presenza di metaboliti tossici


WARNING
Na fenilbutirrato potrebbe ridurre ulteriormente la biodisponibilità della
glutamina per cui si preferisce N carbamilglutamato (Carbaglu®) nella fase
acuta
Non ci sono evidenze sull’efficacia del Carbaglu® nell’ iperammonemia
cronica
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
Gestione in urgenza delle organico acidemie
In pazienti con acidosi lattica:
- reidratazione
- infusione di glucosio (in alcuni casi limitare glucosio che aggrava
acidosi)
- dieta (normale apporto di nutrienti)
- dicloroacetato
- testare risposta a vitamine
Pazienti con iperglicemia:
Considerare terapia con insulina (0.01/0.02 UI / Kg / ora)
Pazienti con ipoglicemia:
- somministrazione rapida di glucosio in boli (0.5-1 gr/kg)
- successivamente apporto standard per os o iv
Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014
I caso
Giovanna 4 anni e 6/12
Diagnosi di acidemia isovalerica in follow-up presso il Dipartimento
di Pediatria
Da 12 h rifiuto dell’alimentazione, vomito sporadico
Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento
Esame obiettivo:
Condizioni cliniche generali discrete, TC 37°C, colorito roseopallido, iperemia faringea, il resto nella norma
Refill <2 secondi
Giovanna 4 anni e 6/12
Parametri di laboratorio
pH 7,37,
pCO2 32,
HCO3 19.2
Ammonio 46
Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51
glicemia 103
ac. lattico 2.6
ALT 65 - AST 72, emocromo nella norma
PCR 14
Idratazione ev glucosata al’8% (100ml /kg / 24 h)
Dieta al 50 % dell’apporto proteico per os
Zofran se vomito
Carnitene ev 100mg/kg/die ogni 8 h
Controllo EAB ogni 4 h
EB -5.7
pazienti in stato
non grave
pH > 7.20
HCO3> 15
reidratazione con glucosata
8% o Glucosata al 5% +
NaCl 0.18%
disidratazione< 10%
Acido lattico normale
Correzione acidosi non
necessaria ( da valutare in
base al caso)
Glicemia normale
Nutrizione calorica (100
Kcal/kg/die) per os
ammoniemia< 400
Riduzione intake proteico
≥50%, con successiva
graduale reintroduzione
Terapia per il vomito
Continua terapia di fondo
per os o ev
II caso
Patrizia 2 anni
Bambina con diagnosi di Proprionico acidemia in follow-up presso il
Dipartimento di Pediatria
Da 3 giorni febbre e distress respiratorio
Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento
Esame obiettivo: TC 37.7°C, disidratazione lieve, al torace MV aspro
e rumori trasmessi dalle alte vie, Sat O2 95% in AA, polipnea. Peso
10 Kg
Condizioni cliniche generali scadute
Patrizia 2 anni
Parametri di laboratorio
pH 7,09,
pCO2 11,4,
Ammonio 98
Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51
glicemia 92
ac. lattico 2.9
ALT 23 - AST 25
PCR 7
HCO3 7,5
EB -19
Reidratazione ev con glucosata al 8% (150 ml/Kg/die)
Correzione acidosi
Carnitina ev 100 mg/kg
EAB ogni 2 h e monitoraggio glicemia ogni 3 h
Nutrizione enterale con NEC
pazienti in stato
grave
pH < 7.10 - HCO3< 10
Disidratazione > 10%
Ammoniemia > 400
Acido lattico
aumentato
ipo- iperglicemia
ipocalcemia
leucotrombopenia
Reidratazione lenta (48 ore)
(spesso presente
disidratazione intracellulare)
Evitare di causare o
aggravare edema cerebrale
pazienti in stato
grave
pH < 7.10 - HCO3< 10
Reidratazione
Disidratazione > 10%
Ammoniemia > 400
Correzione acidosi parziale
bicarbonato per os o in
vena
Acido lattico
aumentato
ipo- iperglicemia
ipocalcemia
Nutrizione parenterale
ipercalorica
Sospensione intake
proteico
leucotrombopenia
Carnitina
Vitamine
Insulina
Terapia medica
iperammonemia
Dialisi
Gestione in urgenza delle organico acidemie
Monitoraggio
Parametri clinici
 Stato di coscienza, parametri vitali (FC, pressione)
 Stato di idratazione/bilancio dei fluidi
 Sanguinamenti (in caso di piastrinopenia)
Parametri biochimici
 Elettroliti, pCO2, glucosio, ammonio, EAB ogni 4-6 h o se
necessario, emocromo e coagulazione
FARMACI DA TENERE IN REPARTO
Carnitina (per os o iv)
Tiamina
Idrossicobalamina
Vitamina B6
Sodio benzoato
Riboflavina
Sodio fenilbutirrato
Biotina
Ac. carglumico
Glicina
Arginina
Ubichinone
Citrullina
Fattori precipitanti
Febbre
Vomito
Digiuno prolungato
Interventi chirurgici
Segni clinici
Vomito
Rifiuto dell’alimentazione
Letargia
Torpore
Parametri di laboratorio
Acidosi
Diselettrolitemia
Iperammonemia
Acidosi lattica
ORGANICOACIDEMIE
Shock
Letargia, coma
Rianimazione
Airway
Breathing
Circulation
pH < 7.10 - HCO3< 10
Disidratazione > 10%
Ammoniemia >300
Acido lattico aumentato
ipo- iperglicemia
ipocalcemia
leucotrombopenia
TERAPIA
Reidratazione lenta
Correzione acidosi
Rimozione metaboliti tossici
Nutrizione parenterale
Terapia di fondo ev
pH > 7.20
HCO3 > 15
Disidratazione < 10%
Ammoniemia < 400
Acido lattico normale
Glicemia normale
TERAPIA
Reidratazione
Nutrizione per os
a ridotto apporto proteico
Terapia di fondo per os o ev
Nessun miglioramento
Take home messages
 Le organico acidemie sono malattie rare
 Il nostro Dipartimento ospita il centro di Coordinamento Regionale
delle Malattie Rare
 Le raccomandazioni dei protocolli internazionali sono spesso
basate su livelli di evidenza D (parere degli esperti) e le scelte
terapeutiche possono variare a seconda del caso clinico
 Dopo aver offerto un primo soccorso, contattare sempre il
consulente metabolico