Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia
Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010
Andamento consumi farmaceutici territoriali di classe A-SSN
Prescrizione: i farmaci “top six”
Spesa “pro capite”
DDD/1.000 abit./die
PPI (2010 vs. 2009): incremento di prescrizione + 12.5%
incremento di spesa +7%
4 PPI (Lanso-Eso-Ome-Panto) tra i primi 10 principi attivi per spesa
Euro
Consumo PPI in Italia (DDD/1000 ab/die): confronto 2003-2011
Rapporto OsMed 2011
70
60
50
40
30
20
10
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Indice medio di incremento annuale: +12.8%
Spesa per PPI nel 2011: 912 M €
Appropriatezza dell’impiego dei PPI in pazienti
ospedalizzati
Appropriato
Inappropriato
Causa inappropriatezza
Gullotta,
1997
49%
51%
Profilassi gastropatia da
farmaci
Nardino,
2000
35%
65%
Profilassi ulcera in pz a
basso rischio
Bajor,
2001
37%
63%
Profilassi gastropatia da
farmaci
Parente,
2003
32%
68%
Profilassi ulcera pz a
basso rischio
Appropriatezza dell’impiego dei PPI prima e
dopo il ricovero
n. (%)
Appropriatezza (%)
PPI prima
del ricovero
112 (13.4)
Indicato
Non ind.
59 (52.6)
40 (35.7)
PPI alla
dimissione
320 (38.4)
Indicato
Non ind.
169 (52.8)
118 (36.9)
p
0.572
Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
meccanismi di plausibilità biologica
• Ipocloridria
– Malassorbimento vitamine e minerali (B12, Fe, Ca, Mg)
– Metabolismo osseo
– Rischio infezioni (enteriche, respiratorie)
• Ipergastrinemia
– Rischio neoplastico (carcinoide, CRC)
– Rebound ipersecrezione acida
• Metabolismo CYT-P450
– Interazione farmacologiche (warfarin, clopidogrel)
Effetti collaterali potenziali dei PPI:

Screditati
?
Dubbia/Scarsa rilevanza clinica
!
Da considerare
Effetti collaterali potenziali dei PPI:

Screditati
- rischio neoplastico (carcinoide, CRC)
PPI e rischio di cancro colorettale:
Autore
Disegno studio
Yang YX et al.
U.K.
# casi
(CRC)
Tempo
esposizione a PPI
OR
(95% CI)
Caso-controllo
4.432
> 5anni
1.1
(1:10)
(1987-2002)
(0.7-1.9)
General Practice Research Database
Robertson DJ et al.
Denmark
Caso-controllo
5.589
(1:10)
(1989-2005)
> 7anni
1.1
(0.97-1.27)
Danish Civil Registration System
Yang XY et al. Gastroenterology 2007; 133: 748-54
Roberetson DJ, Gastroenterology 2007; 133: 755-60
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
?
Scarsa rilevanza clinica
- Malassorbimento Vit B12, Fe
- Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
- Interazioni farmacologiche
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
?
Malassorbimento Vit B12:
- dati contrastanti da case-series o studi caso-controllo
- non rilevanza clinica (no anemia, neuropatia), anche in ZES
- non indicazione a monitoraggio livelli plasmatici
- possibile implicazione nel metabolismo osseo (osteoporosi)
Valuck RJ al. J Clin Epidemiol 2004; 57: 422.28
den Elzen WP, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491-7.
Malassorbimento Fe++:
- ridotto assorbimento dimostrato solo in pazienti con HH
(riduzione frequenza delle flebotomie nei pazienti con HH in tx con PPI)!
- ritardo risposta marziale in pazienti sideropenici (?)
Hutchinson C, Gut 2007; 56: 1291-5.
McColl KE, Am J Gastroenterol 2009; 104: Suppl 2: S5-9
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
?
•
Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
% pazienti con SIBO (H2BT > 20 ppm)
50%
450 pazienti, Glu-H2BT
p < 0.001
– 200 = MRGE in PPI (mediana 36 mesi)
– 200 = IBS (40% diarrea) , no PPI
– 50 = controlli sani, no PPI
•
Valutazione sintomi GI
(score: dolore, bloating, stipsi, diarrea)
24%
6%
Controlli sani
IBS
MRGE, PPI
SIBO è frequente in soggetti in tx con PPI prolungata (specie >1aa)
ed associata a sintomi GI
Lombardo L et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-8
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
?
Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
% pazienti con SIBO
•
1191 pazienti
– HBT (H2 + CH4)
– Valutazione retrospettiva
L’assunzione di PPI non risulta significativamente associata alla
presenza di SIBO determinata con GHBT
Ratuapli et al, Am J Gastroenterol 2012, 107: 730-5
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
!
Da considerare
•Rischio osteoporosi/ fratture
•Rischio infezioni respiratorie/ enteriche
•Rebound ipersecrezione acida
•Interazione con clopidogrel
•Ipomagnesemia
Effetti collaterali potenziali dei PPI:
!
Da considerare (long term use)
-Rischio osteoporosi/ fratture
-Rischio infezioni respiratorie/ enteriche
-Rebound ipersecrezione acida
-Interazione con clopidogrel
- Ipomagnesemia
!
Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of
Hip Fracture
Osteoporosi - Fratture ossee
Yu-Xiao Yang, James D Lewis, Solomon Epstein, David C Metz
JAMA 2006, 296: 2947-2953
Disegno studio:
Popolazione:
Fonte dati:
Casi:
Controlli:
caso-controllo
UK, età > 50aa
General Practice Research Database (GPRD, 1987-2003)
13.556 casi incidenti di fratture di femore (primo episodio)
10:1 (sesso, età, durata follow-up)
Adjusted OR (95% CI)
➊ Rischio frattura per tx con PPI > 1yr
1.44 (1.30 - 1.59)
➋ Rischio frattura per tx con H2RA > 1yr
1.23 (1.14 - 1.39)
➌ Rischio frattura per tx PPI alte dosi
2.65 (1.80 - 3.90)
(> 1.75 dose media giornaliera)
➍ Rischio incrementale con durata trattamento: 1.22 (1.15-1.30) 1 yr
1.41 (1.28-1.56) 2 yr
1.54 (1.37-1.73) 3 yr
1.59 (1.39-1.80) 4yr
!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture:
a Systematic Review and Meta-Analysis of
Observational Studies
Osteoporosi - Fratture ossee
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011,106: 1209-1218
Disegno studio: meta-analisi studi osservazionali (6 caso-controllo, 4 coorte)
elevata eterogeneità tra gli studi
Rischio di frattura di femore:
!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture:
a Systematic Review and Meta-Analysis of
Observational Studies
Osteoporosi - Fratture ossee
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218
Rischio di frattura vertebrale:
!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture:
a Systematic Review and Meta-Analysis of
Observational Studies
Osteoporosi - Fratture ossee
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011, 106: 1209-1218
Analisi di sottogruppi :
DURATA: non confermato “effetto durata”
- uso PPI < 1yr aumenta il rischio di frattura femore
- uso PPI > 1yr (durata cumulativa 3-10yr) non aumenta il rischio in modo significativo
- non differenza significativa tra i due gruppi
!
PPI e rischio fratture ossee
Osteoporosi - Fratture ossee
Interpretazione dei risultati
• Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi
• Eterogeneità degli studi nelle metanalisi
• Associazione NON necessariamente causalità


associazione dose PPI e rischio
dubbia associazione tra durata trattamento e rischio
mancanza di evidenze sperimentali riguardo il meccanismo patogenetico
• L’aumento del rischio assoluto molto modesto
• FDA 29 maggio 2010: rischio fratture inserito in scheda tecnica
• Screening per osteoporosi NON da raccomandare in
pazienti candidati a trattamenti prolungati
!
Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk
of Community-acquired Clostridium difficile
Associated Disease
Infezioni – Clostridium difficile
Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S
JAMA 2005, 294: 2989-2995
Casi di infezione da Clostridium difficile X 100.000 pazienti
(GPRD -United Kingdom General Practice Research database)
Infezioni – Clostridium difficile
!
PPI e rischio di infezione da C difficile: metanalisi di 42 studi
Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012, 107:1011-19
Infezioni – Clostridium difficile
!
PPI e rischio di infezione Clostridium
difficile
Interpretazione dei risultati
• Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi
• Eterogeneità degli studi nelle meta-analisi
• Meccanismo causale controverso
- spore Clostridium difficile acido-resistenti
• Considerare CDAD in pazienti con diarrea in
trattamento con PPI
• Limitare uso di PPI ad indicazioni strettamente
necessarie in pazienti ospedalizzati o durante
trattamenti antibiotici
• “Wash your hands before stopping PPIs!!”
!
Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk
of community-acquired pneumonia
Polmonite “community acquired”
J Johnstone, K Nerenberg, M Loeb.
Alimenth Pharmacol Ther 2010; 31: 1165-77
Analisi di sottogruppi: durata trattamento con PPI e rischio infezione polmonare
Newly prescribed users:
Chronic users:
!
Rebound ipersecrezione gastrica
Presupposto fisiopatologico e dati sperimentali:
•
Effetto trofico della gastrina sulla cellule ECL e parietali
• PPI a lungo termine:
- iperplasia cellule ECL
- aumento massa cellule parietali
• Stop PPI
aumento secrezione acida
Gillen D et al, Gastroenterology 1999; 116: 239-47
12 soggetti Hp-vi, 9 soggetti Hp+vi
Valutazione BAO e MAO basali
Trattamento con omeprazolo 40mg/die per 8 sett
Rivalutazione BAO e MAO a +15gg da fine trattamento
In soggetti Hp –vi: BAO medio post-PPI = + 82% BAO pre-trattamento
MAO medio post-PPI = + 28% MAO pre-trattamento
In soggetti Hp +vi: risposta eterogenea
!
Rebound ipersecrezione gastrica
Implicazioni cliniche:
Reimer C, Gastroenterology 2009; 137: 80-87
RCT, 120 volontari sani
Randomizzazione: - 12 wk placebo
- 8 wk esomeprazolo 40mg/die + 4 wk placebo
GSRS (symptom score) raccolto settimanalmente
Pazienti sintomatici: GSRS > 2 (mild discomfort) in uno dei questionari (pirosi, rigurgito, dispesia)
Variazione temporale della percentuale dei soggetti con sintomi GI:
p = 0.02
p = 0.009
p = 0.001
!
PPI e rebound ipersecrezione gastrica
Interpretazione dei risultati
• Non trattare in prima battuta con PPI la dispepsia e la
MRGE
• Meglio evitare sospensione brusca di trattamento a
lungo termine (tapering con H2RA?)
• Se PPI utilizzato come test diagnostico, preferibile
utilizzo di breve durata
!
PPI ed IpoMagnesiemia
Segnalazioni da casi di ipomagnesiemia associati
a PPI pubblicati o riportati ad agenzie regolatorie
FDA-early communication -
3 Marzo 2011
Healthcare professionals should consider obtaining serum magnesium levels prior to
initiation of prescription PPI treatment in patients expected to be on these drugs for
long periods of time, as well as patients who take PPIs with medications such as
digoxin, diuretics or drugs that may cause hypomagnesemia
Eventi avversi dei PPI:
“much ado about nothing?”
• Nessuna terapia è completamente priva di rischi
• Richiamo alla appropriatezza della prescrizione e
dei dosaggi
• Valutazione rischi e benefici nel singolo paziente
• Interventi di potenziale prevenzione degli AEs