FANS: efficacia
e sicurezza
Annamaria Staiano
Università di Napoli “Federico II”,
Dipartimento di Scienze Mediche
Traslazionali, Sezione Pediatria
FANS: efficacia e sicurezza
OUTLINE
•INDICAZIONI IN ETA’ PEDIATRICA
•MECCANISMO D’AZIONE
•CLASSIFICAZIONE DEI FANS
•EFFETTI COLLATERALI DEI FANS
•PREVENZIONE DEL DANNO GI
FANS: efficacia e sicurezza
Drug use and upper gastrointestinal complications in
children: a case-control study
• Approssimativamente il 17% dei farmaci
venivano assunti senza prescrizione medica.
Arch Dis Child. 2013;98:218-21
Clinical features and risk factors for upper gastrointestinal
bleeding in children: a case-crossover study
• Il FANS veniva combinato con un salicilato nel 36%
dei casi, dato dai genitori in automedicazione nel
6,6% dei casi e utilizzato fuori-indicazione nel 33,8%
dei casi.
Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:831–837
FANS: principali indicazioni in eta’
pediatrica
Febbre:
Numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia del
farmaco nel ridurre la febbre nel bambino.
Dolore e infiammazione:
impiegati soprattutto nel
controllo del dolore derivante da leggeri traumi muscoloscheletrici, da infiammazione dei tessuti molli e delle
articolazioni, ma possono essere utili anche nel dolore
postoperatorio.
Altro:
Artrite reumatoide giovanile, Malattia di Kawasaki,
Chiusura del dotto arterioso
FANS: efficacia e sicurezza
•
Riduzione della sintesi delle prostaglandine attraverso il blocco dell’enzima
cicloossigenasi (COX).
•
Rapidamente assorbiti per os, raggiungono un picco ematico dopo 2-3 ore.
Presentano un catabolismo epatico e vengono eliminati per via renale.
T. Gerarduzzi et all. Med e Bamb. Nov 03
FANS: efficacia e sicurezza
CONSENSUS 2013 FATA JUNIOR GASTRO: A.Staiano, C. Romano, S. Cucchiara,
L. Dall’Oglio, G.De Angelis et al. on behalf of SIGENP
FANS: efficacia e sicurezza
CONSENSUS 2013 FATA JUNIOR GASTRO: A.Staiano, C. Romano, S.
Cucchiara,
FANS IN PEDIATRIA
CONSENSUS 2013 FATA
JUNIOR GASTRO:
A.Staiano, C. Romano,
S. Cucchiara,
L. Dall’Oglio, G.De
Angelis et al. on behalf
of SIGENP
Ibuprofene: Meccanismo d’azione
•E’ un derivato dell'acido propionico ad attività analgesica,
antinfiammatoria e antipiretica.
•Il suo meccanismo di azione si esplica attraverso:
Inibizione della produzione di prostaglandine (coinvolte nella
genesi del processo infiammatorio) per blocco degli isoenzimi
della ciclossigenasi (COX-1 e COX-2)
Orientamento del metabolismo dell'acido arachidonico verso la
via della 5-lipossigenasi con conseguente aumento della
produzione e del rilascio di leucotrieni.
•Miglior profilo efficacia/tollerabilità
Katzung. Farmacologia generale e clinica. PICCIN, Padova, 2006.
QUALI ANTIPIRETICI UTILIZZARE IN
ETA’ PEDIATRICA ?
1.
PARACETAMOLO
10-15 mg/kg per dose ogni 4-6 h per os.
Effetto antipiretico in 30-60 min
Epatotossicità se ad alto dosaggio
(circa 10 volte la dose terapeutica)
2.
IBUPROFENE
10 mg/kg per dose ogni 6-8 h per os.
Effetto antipiretico in 30-60 min
NO <6 mesi di età
-Sanguinamento GI, gastrite
-Insufficienza renale
Van Esch A, ArchPediatrAdolescMed, 1995
Current evidence suggests that there is no substantial
difference in the safety and effectiveness of acetaminophen
and ibuprofen in the care of a generally healthy child with
fever.
There is evidence that combining these 2 products is more
effective than the use of a single agent alone; however, there are
concerns that combined treatment may be more complicated
and contribute to the unsafe use of these drugs.
Pediatrics. 2011;127:580-7
NICE GUIDELINES
•The use of antipyretic agents should be considered in children with fever
who appear distressed or unwell.
•Either paracetamol or ibuprofen can be used to reduce temperature in
children with fever.
•Paracetamol and ibuprofen should not be administered at the same time to
children with fever.
•Paracetamol and ibuprofen should not routinely be given alternately to
children with fever. However, use of the alternative drug may be considered
if the child does not respond to the first agent.
RACCOMANDAZIONI WORKING GROUP PEDIATRICO
DELL’AIFA IN RELAZIONE ALL’USO DEI FANS NEL BAMBINO
PREMESSA:
- IBU ( 0,7/100.000 prescr . a 1,7/100.000 nel 2010)
- reaz. avv.: cute, app. GI, emorragie, rene
- uso combinato (IBU+ PARA)
CONCLUSIONI :
- PARA ed IBU raccomandati
- non raccomandato uso combinato o alternato
- IBU sconsigliato se disidratazione e/o comorbilità
03/12/2010
FANS: efficacia e sicurezza
FARINGOTONSILLITE/OTITE
• Ibuprofen was found to be as effective as
paracetamol to treat pain and fever in children with
acute pharyngitis and acute otitis media with no
significant differences
Clin Ther. 2012; 34:1442-1458
Pediatrics 2004; 113: 1451–65.
FANS: efficacia e sicurezza
•Only randomised controlled double-blinded clinical trials
were included.
•There is high quality evidence that ibuprofen is
superior to paracetamol at doses of 200 mg to 512 mg
and 600 mg to 1000 mg respectively based on pain relief
and use of rescue medication data collected at six hours
postoperatively.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 12;12:CD004624.
DOLORE INFIAMMATORIO: ARTRITE
GIOVANILE
SINDROME DI KAWASAKI
•During the acute phase of illness, aspirin is administered at 80 to
100 mg/kg per day in 4 doses with IVIG.
•When high-dose aspirin is discontinued, clinicians begin low-dose
aspirin (3–5 mg/kg per day) and maintain it until the patient shows
no evidence of coronary changes by 6 to 8 weeks after the onset of
illness (evidence level C).
•For children who develop coronary abnormalities, aspirin may be
continued indefinitely (evidence level B).
•Of note, the concomitant use of ibuprofen antagonizes the
irreversible platelet inhibition that is induced by aspirin; thus, in
general, ibuprofen should be avoided in children with coronary
aneurysms taking aspirin for its antiplatelet effects (evidence level
B).
Pediatrics 2004;114;1708
FANS: efficacia e sicurezza
•Indomethacin is used as standard therapy to close a patent ductus
arteriosus (PDA) but is associated with reduced blood flow to
several organs.
•Ibuprofen is as effective as indomethacin in closing a PDA and
reduces the risk of NEC and transient renal insufficiency.
•Given the reduction in NEC ibuprofen currently appears to be the
drug of choice. Oro-gastric administration of ibuprofen appears at
least as effective as iv administration.
•Studies are needed to evaluate the effect of ibuprofen compared
with indomethacin treatment on longer-term outcomes in infants
with PDA.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD003481.
EFFETTI COLLATERALI
•
•
•
•
•
•
•
Sindrome di Reye
Epatotossicità
Gastrointestinali
Renali
Ematologici
Respiratori
SNC
Jones R., Am J Med 2011
FISIOPATOLOGIA DEL
DANNO GI
I FANS causano sanguinamento perché bloccano anche l'enzima COX-1, che protegge
la mucosa dello stomaco dall’ acido.
Vane J, Botting R. Inflamm Res 1995;
- Studio prospettico: 32 ospedali francesi
- Periodo di studio: 24 mesi
-Età pazienti:2 mesi/16 anni
-185 pz con sanguinamenti GI registrati di cui 177
aderivano allo studio
-83 (46%): FANS
-58 (70%): Ibuprofene
-26 (14%): Aspirina
- 9 (5%): Altro
•Casistica prospettica di circa 14 anni: 486 casi di emorragia del tratto
gastrointestinale superiore in 8 ospedali delle principali città italiane.
•Un rischio aumentato di emorragie gastrointestinali è stato correlato
all’utilizzo di FANS con un odds ratio corretto di 2.9.
•Il FANS più comunemente usato risultava essere l’ibuprofene con un
odds ratio di 3.7.
Arch Dis Child. 2013;98:218-21
•Durata media di terapia risultava essere 3
giorni
•L’associazione
paracetamolo-ibuprofene
aumentava il rischio di sanguinamento GI
(OR 3.1)
•Nel 17% dei casi il farmaco veniva
assunto senza prescrizione medica !!
Arch Dis Child. 2013;98:218-21
Guidelines for Prevention of NSAID-Related
Ulcer Complications
Fattori di rischio
• Età>65 anni
• Pregressa ulcera peptica o sanguinamento GI
• Alto dosaggio e terapia prolungata
• Uso simultaneo di 2 FANS
• Uso concomitante di corticosteroidi
• Uso concomitante di anticoagulanti
• Infezione da Helicobacter pylori
Frank L. Lanza et al. Am J Gastroenterol 2009
FISIOPATOLOGIA DEL DANNO
RENALE
•Retrospective chart review of children diagnosed with AKI through the use of
International Classification of Diseases, Ninth Revision diagnosis code 584.5 or 584.9
from January 1999 to June 2010.
• Twenty-one children had diagnosis of NSAID associated acute tubular necrosis and 6
had findings suggesting NSAID-associated acute interstitial nephritis, representing
2.7% (27 of 1015) of the total cohort with AKI and 6.6% when excluding complex
patients with multifactorial AKI.
•Fifteen of 20 children (75%) for whom dosing data were available received NSAIDs
within recommended dosing limits.
•NSAID-associated AKI accounted for 2.7% of AKI in this pediatric population. AKI
typically occurred after the administration of correctly dosed NSAIDs.
FANS: efficacia e sicurezza
Possibili strategie di prevenzione
del danno GI da FANS
1. Sostituire i FANS con altri farmaci ad azione
antinfiammatoria ma meno gastrolesivi (inibitori
selettivi della ciclo-ossigenasi
2. Associare farmaci gastroprotettori (inibitori della
pompa protonica IPP).
Gastroenterol Clin N Am 2009;38:315-332;
Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:65-73.
Strategie di Prevenzione del danno GI da FANS:
Inibitori di Pompa Protonica (IPP)
•La somministrazione combinata di FANS ed IPP in dosi adeguate riduce in
maniera significativa la comparsa di lesioni a carico del tratto GI, e nei
soggetti con recente sanguinamento da ulcera riduce il rischio di un nuovo
sanguinamento del 75-85%.
•In età pediatrica non essendoci studi a riguardo, è molto difficile
identificare una strategia per prevenire il rischio di sanguinamento
•Allo stato attuale, non c’è un razionale ad intraprendere una terapia
con IPP eccetto che nei casi in cui il ciclo di terapia con i FANS sia
superiore ai 7 giorni.
Gastroenterol Clin N Am 2009;38:315-332;
Therapeutics and Clinical Risk Management 2009;5:65-73.
Infezione da Helicobacter Pylori(Hp)
e sanguinamento da FANS
•L’interazione tra l’HP e l’uso di FANS è ancora controverso in età
pediatrica.
•Circa il 50% dei bambini con sanguinamento GI presenta un’infezione
da HP. Tuttavia, la presenza di tale infezione, in pazienti che assumono
FANS, non incrementa la severità del danno della mucosa GI .
•Alcuni autori consigliano l’eradicazione dell’HP indipendentemente
dalla presenza di sintomi, mentre altri la suggeriscono solo se è
presente dispepsia o nei pazienti ad alto rischio.
•Altri ancora sostengono sia necessario effettuare sistematicamente la
ricerca dell’HP prima di intraprendere una terapia cronica con FANS .
Pediatr Surg Int.2010;26:227-30.
FANS: efficacia e sicurezza
TAKE HOME MESSAGES
Indicazioni appropriate (dolore infiammatorio) e terapie brevi
Selezionare i pazienti a rischio
Nel trattamento della febbre e del dolore non infiammatorio:
evitare uso combinato o alternato
Nel dolore post-operatorio l’ibuprofene dovrebbe essere la prima scelta
Evitare in caso di uso di corticosteroidi e /o anticoagulanti
In caso di terapie prolungate con FANS associare IPP
In caso di febbre importante con disidratazione severa
quale farmaco dovrebbe essere somministrato?
1) Ibuprofene
2) Paracetamolo
3) Ibuprofene+Paracetamolo
Nel trattamento del dolore lieve associato ad artrite
reumatoide quale classe di farmaci dovrebbe essere
preferita?
1) FANS
2) Paracetamolo
1) Biologici
Per la prevenzione del danno GI da FANS è indicata la
terapia con PPI in quale delle seguenti circostanze?
1) Sempre
1) Per cicli di terapia superiore ai 7 gg
1) Solo nei pazienti a rischio di sanguinamento