IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali Area Funzionale di Terapia con Radionuclidi Università degli Studi di Napoli Federico II Prof. Michele Klain CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Fattori di Rischio Fattori di Prognosi Epidemiologia • Incidenza 1.2-2.6/100.000/anno nell’uomo 2.0-3.8/100.000/anno nella donna 0.02-0.3/100.000/anno < 16 anni raro < 10 anni • Età media alla diagnosi 45-50 anni • Mortalità 0.2-1.2/100.000 nell’uomo 0.4-2.8/100.000 nella donna Fattori di Rischio • Precedente storia di esposizione a radiazioni • Familiarità • Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi) • Fattori ormonali • Peso Corporeo •Assunzione di iodio nella dieta • Altri fattori ambientali e alimentari Fattori Prognostici • Età • Sesso • Fattori socio-economici • Istologia ed istotipo • Caratteristiche biologiche • Estensione della neoplasia • Trattamenti eseguiti Fattori Prognostici Età Più importante • intervallo libero da malattia • sopravvivenza libera da progressione • sopravvivenza Rischio lineare sopra 40-50 anni Fattori Prognostici Età Sopravvivenza a 10 anni (14.442 pts) (Gilliland, Cancer, 1997) Età < 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Papillare 99% 99% 99% 98% 99% 96% 86% Follicolare 99% 97% 98% 97% 91% 78% 70% Fattori Prognostici Istotipo Carcinoma Follicolare • forme ampiamente angioinvasive • carcinoma insulare • carcinoma a cellule ossifile Carcinoma Papillare • forme sclerosante diffusa • variante a cellule alte • variante a cellule colonnari • carcinoma a cellule ossifile Fattori Prognostici Estensione • Dimensioni del primitivo • Multifocalità • Invasione extra tiroidea • Metastasi linfonodali • Metastasi a distanza Fattori Prognostici Terapia • Estensione della chirurgia sul primitivo • Estensione della chirurgia sulle linfoadenopatie • Ablazione del residuo con 131I • Soppressione stimolo tireotropinico Sistemi di stadiazione e prognosi Diversi sistemi proposti • Institute Gustave-Roussy (IGR) • TNM Sistemi di stadiazione e prognosi Institute Gustave-Roussy (IGR) Buona Prognosi (85% dei pts) • < 45 anni • ben differenziato • mortalità a 25 anni : 2% Cattiva Prognosi (15% dei pts) • > 45 anni • poco differenziato, angioinvasivo • mortalità a 25 anni: 30% Sistemi di stadiazione e prognosi Sistema TNM Stadio Mortalita a 11 anni I 1.7 % II 15.8 % III 30.0 % IV 60.9 % Sistemi di stadiazione e prognosi Conclusioni • Età, istotipo, estensione sono fattori prognostici accertati • Hanno tra prevedibili loro relazioni complesse non sempre • I sistemi di stadiazione hanno un margine di incertezza CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica • Neoplasia endocrina più comune • Prognosi favorevole • Stadiazione TNM CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Vantaggi • Semplice - Sistemica - Elettiva • Breve ospedalizzazione • Costi/benefici • Efficacia in rapporto alla iodofissazione • Dose > a quella erogabile da esterno • Ablazione: facilita il follow-up (Tg) • Ablazione: riduce recidive CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Svantaggi • Tiroidecomia preventiva • Ospedalizzazione Protetta • Calcolo dosimetrico • Dose al corpo intero • Danni da radiazioni CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia • dose rilasciata da b (media 190 keV, max 606 keV) • 90% dell’energia è a 0.8 mm dalla sorgente • g solo il 10% della dose, la maggior parte fuoriesce CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia La dose rilasciata dipende da: • Concentrazione (rapporto captazione/volume) • Emivita effettiva legata alla emivita fisica (8.02 giorni) e a quella biologica 1/T1/2E = 1/T1/2F + 1/T1/2B CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo normale a 24 ore 1% della attività per grammo emivita effettiva 8 giorni Somministrando 3.7 GBq la dose è 500 Gy CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo neoplastico a 24 ore < 0.5% della attività per grammo emivita effettiva 3 giorni La dose è inferiore CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Dosi raccomandate Ablazione 300 Gy Metastasi 100 Gy Esiste una correlazione positiva tra la dose e la prognosi CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Ablazione Distruzione del tessuto tiroideo residuo, macroscopicamente normale, dopo tiroidectomia chirurgica CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo • 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia ormonale) • TSH > 25-30 mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2 giorni) • Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) - 3.7 GBq (100 mCi) • Total body scan post-terapia • Terapia con L-tiroxina CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo • Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) • Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide < 2% • TBS diagnostico solo se captazione > 5% CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) 131 I pre-terapia 131 I Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002 post-terapia CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) 123 I pre-terapia 131 I Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002 post-terapia CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica (74-185 MBq) Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Assenza di captazione extratiroidea sul TBS postterapia • TBS (75-185 MBq) a 6-12 mesi • se lieve (non quantizzabile) captazione tiroidea Successo dell’ablazione CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni • riduzione recidive • TBS post terapia • elimina sorgenti di Tg CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni • Tumori intratiroidei < 1.5 cm NO • Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, extracapsulari, linfonodi SI CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni Mai deve essere usata per ovviare alla necessità di una tiroidectomia totale o quasi-totale CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali • foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24% • foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80% Ogni volta che è possibile le recidive locali (linfonodi) vanno trattate chirurgicamente CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali: Protocollo IGR • 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione terapia) • TBS a 3 giorni • Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS (50 mSv al chirurgo) • TBS 3 giorni dopo chirurgia Successo in > 90% CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza • TSH > 25-30 mU/ml • 3.7 - 5.5 GBq (37MBq/kg in bambini e adolescenti) • TBS post • eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi per 1-2 anni • TBS diagnostico inutile (dannoso per stunning) CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza • Risposta favorevole riduzione della captazione, della Tg e del volume • Risposta sfavorevole Remissione completa in 33%-50% se c’è captazione CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza • 131I non indicato in assenza di captazione • rischio di inefficacia in metastasi di grandi dimensioni • rischio di inefficacia in metastasi ossee • potenziale uso dell’ac. retinoico per ridurre la crescita e indure re-differenziazione • ruolo del symporter CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ac. retinoico (Redifferenziazione) Pre Boerner et al Eur J Nucl Med 29: 321, 2002 Post CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali ACUTI (minimi e transitori) • Nausea e dolore gastrico • Scialoadeniti (liquidi e caramelle) • Perdita del gusto • Non si osservano sequele polmonari • In caso di metastasi vertebrali o cerebrali: corticosteroidi CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Infertilità e effetti genetici • Controindicata in gravidanza ed allattamento • Nel maschio riduzione della spermatogenesi • Nella donna talora menopausa precoce • Eventuali successive gravidanze a > 1 anno CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Cancerogenesi Incremento significativo di tumori solidi e leucemie con alte dosi cumulative CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up •In genere buona prognosi • Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di recidive e/o metastasi •Il follow-up è rivolto alla identificazione precoce CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up • Chirurgia conservativa US, CT, MRI • Chirurgia radicale + ablazione Tg, TBS CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up all’ablazione • TBS post indispensabile • US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo (sospetto solo se livelli molto alti) • AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente basso) Queste procedure definiscono accuratamente lo stato del paziente CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione • A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con L-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normali • In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: sospetto e quindi trattamento (solo il 15% ha TBS diagnostico positivo) • Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo (TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo) CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione La Tg in ipotiroidsmo (con AbTg negativi) è il più sensibile predittore Solo 0.6% - 0.9% dei pazienti con Tg negativa hanno metastasi linfonodali Con Tg negativa il paziente può essere considerato in remissione stabile, se AbTg e US collo negativi CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione • Pazienti con Tg elevata • Trattati con dose cieca: 3.7 GBq 131I • TBS post postivo in 59% • Riduzione a 1 anno della Tg in 88% De Keirer et al Eur J Nucl Med 28: 198, 2001 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione Con Tg elevata (sia in eu che in ipotiroidismo) il paziente ha recidiva e/o metastasi: IM AGING ? 60% - 80% dei casi permane la capacità di captare lo iodio: DOSE TERAPEUTICA (3.7 - 7,4 GBq) TBS post Se TBS post negativo: IMAGING (PET) CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up Altre Modalità • CT • MRI • PET