Studi Sperimentali
Trial di comunità
Trial clinico
Trial di comunità
• Studio su aggiunta di fluoro nell’acqua da bere allo
scopo di prevenire l’insorgenza di carie dentali
(Lilienfeld e Lilienfeld, 1980)
• Le città di Newburg e Kingston furono usate come
campioni dello studio. Nell’acqua di Newburg fu aggiunto
fluoro. Lo studio iniziò nel 1945 e furono raccolti dati sui
bambini fino al 1955. Risultato fortissima riduzione
dell’insorgenza di carie a Newburg con una differenza tra
48% e 58% a seconda dell’età dei bambini
Trial clinico
• I trattamenti in studio (sia nuovi composti sia trattamenti di
controllo) sono assegnati individualmente ai soggetti
• Ciascun soggetto è detto unità sperimentale
• Chiamiamo:
– Fattori sperimentali: trattamenti su cui vogliamo una risposta
– Fattori sub-sperimentali: non sono direttamente oggetto di studio
ma hanno influenza sui risultati (fattori demografici e anamnestici;
trattamenti precedenti e concomitanti; centro clinico ove si effettua
la rilevazione; tipo e grado di avanzamento della patologia
• Fattori sub-sperimentali prognostici: sono i fattori sperimentali in grado
di influenzare il decorso della malattia in maniera prevedibile e
riproducibile (età e fumo, ma non il centro)
– Fattore “caso”: riunisce un insieme di fattori che influiscono
sull’esperimento e che sfuggono al controllo dello sperimentatore
END-POINT
• E’ la risposta al trattamento che vogliamo sottoporre a
verifica nello studio
• END-POINT PRIMARIO è quella risposta capace di
misurare nel singolo paziente l’efficacia del trattamento al
livello terapeutico prescelto.
• In uno studio possono esservi END-POINT multipli
END-POINT
• Per esempio:
– Prevenire attacchi asmatici gravi (livello terapeutico)
– Picco di flusso respiratorio (Peak Expiratory Flow rate- PEFR)
(Misurazione)
• Lo strumento usato per misurare PEFR è portatile, pratico ed
economico
• È una variabile molto usata per misurare l’asma e quindi sono
disponibili dati su molti pz asmatici
• Vi è chiara correlazione con la gravità della sintomatologia
clinica
• Decidiamo sulla base della letteratura che si ha attacco grave se
PEFR<60% del valore ottimale del singolo pz
• Responder/Non-responder (END-POINT). Responder= pz senza
attacchi gravi per tutto il corso dello studio
• Oppure numero medio di attacchi gravi per pz per mese o per anno
(altro END-POINT)
END-POINT BIOMARKERS
Indicatori di attività biologica (biomarcatori).
Sono caratteristiche misurate e valutate
oggettivamente che servono da indicatori di
un normale processo biologico, di un
processo patologico o di una risposta
farmacologica .
Esempio: concentrazioni plasmatiche di
alcuni enzimi
END-POINT CLINICO
E’ una caratteristica o variabile che riflette come
un pz si sente, funziona o sopravvive
Esempio: mortalità per infarto del miocardio
è un EP clinico in pz con ipertensione
arteriosa
END-POINT SURROGATI
•
Indicatori in grado di sostituire un end-point
clinico
Esempio: la pressione arteriosa è un end-point
surrogato della mortalità per accidenti cardiovascolari
Un EP surrogato perfetto:
1. È altamente correlato con il corrispondente EP
clinico
2. È in grado di catturare tutto l’effetto del trattamento
sul corrispondente EP clinico
END-POINT COMPOSITI
•
•
In uno studio cardio-vascolare, singoli
EP possono essere la morte, l’infarto, ed
altri eventi cardiaci
EP composito è l’insorgenza di uno
qualunque di questi eventi
Come controllare i fattori subsperimentali?
• Attraverso regole predefinite nel protocollo
• Attraverso la randomizzazione
• Attraverso le tecniche di stratificazione
delle unità sperimentali
• La randomizzazione è l’unica procedura che non
solo consente la distribuzione bilanciata dei
trattamenti in studio ai singoli pazienti ma fa sì
che i fattori sub-sperimentali, anche ignoti, siano
distribuiti in modo omogeneo tra i gruppi a
confronto
Due vantaggi legati al controllo
delle condizioni sperimentali
• Ridurre il bias, ovvero la distorsione che
sistematicamente favorisce o danneggia
uno solo dei trattamenti a confronto
• Ridurre il rumore di fondo della variabilità
complessiva
Cenni su
Disegni sperimentali
Il disegno sperimentale va adattato alle
caratteristiche degli end-point, della
patologia e dei trattamenti e non
viceversa
Confronto prima-dopo in un unico
gruppo di soggetti
• Esempio: efficacia anti-dolorifica di un nuovo COX2
inibitore in pz con dolore cronico da artrite reumatoide
• Il disegno confronto prima-dopo consiste nel trattare tutti
i pz con il farmaco sperimentale e confrontare l’entità
del dolore prima e dopo il trattamento
• Specialmente utilizzati per sperimentare nuovi composti
in oncologia: il composto viene sperimentato su pz gravi
non-responders ai trattamenti tradizionali. Per ragioni
etiche, viene escluso un disegno randomizzato di
confronto tra trattamento sperimentale e placebo
Confronto prima-dopo:
caratteristiche
1. L’effetto della variabilità biologica è
minimizzato e quindi sono necessari meno pz
per dimostrare l’efficacia del tratatmento.
Vantaggio: ridotta dimensione dello studio
2. Svantaggio: questo disegno non protegge
dalla distorsione
Confronto prima-dopo:
Fonti della DISTORSIONE
1. Variazioni temporali della malattia
2. Variazioni temporali del personale
addetto allo studio
3. Regressione statistica verso la media
4. Effetto apprendimento
5. Effetto psicologico
Variazioni temporali della malattia
• Molte malattie hanno un decorso
temporale noto che prescinde dal
trattamento impiegato.
• Per esempio: la rinite allergica ha il suo
apice in primavera ma, finita la stagione
dei pollini, ha un crollo a prescindere
dall’antistaminico impiegato
Variazioni temporali del personale
addetto allo studio
• Durante il follow-up cambia il medico, è
sostituito il vecchio macchinario con uno
nuovo
Regressione statistica verso la
media
• È un fenomeno per il quale una variabile che assume un
valore estremo (cioè molto più alto o più basso della
media della sua distribuzione nella popolazione ) nella
prima misurazione tenderà ad essere più vicina alla
media della distribuzione nelle misurazioni successive
• Esistono metodi per stimare l’effetto della regressione
verso la media che poi deve essere sottratto dall’effetto
complessivo.
• In alternativa, il metodo migliore è quello di introdurre un
gruppo di controllo
Studio randomizzato in cieco
• Si confronta il gruppo sperimentale con un
gruppo controllo:
– Controllo storico: gruppo di pz con la
patologia di interesse diagnosticati e trattati
nel passato con terapia standard. Questo
disegno, come il confronto prima-dopo, tende
ad esagerare l’effetto del trattamento
– Controlli concomitanti: gruppo di pz trattati
simultaneamente
Controlli concomitanti
• Disegno a gruppi paralleli
Con tre trattamenti A,B,C il campione è diviso in tre
gruppi (arms), cui vengono assegnati i tre trattamenti
e seguiti per la durata del trattamento in parallelo
• Disegno cross-over
Con tre trattamenti A,B,C vengono individuate 3!=6
sequenze di trattamenti (ABC, BAC, CBA, BCA,ACB,
CAB) e il campione diviso in 6 gruppi: il primo riceve
la prima sequenza di trattamenti da somministrare in
tre settimane successive, il secondo la seconda
sequenza e così via. Le conclusioni sull’efficacia dei
tre trattamenti si traggono confrontando questi ultimi
entro i gruppi
Mascheramento dei trattamenti
• Serve per minimizzar il bias da valutazione che
si ha quando il ricercatore sistematicamente
favorisce i pz appartenenti a un gruppo piuttosto
che a un altro
• Doppio cieco: sia i ricercatori che i pz sono
ignari del trattamento somministrato
• Singolo cieco: solo i pz sono ignari del
trattamento somministarto
• In aperto non si ha alcun mascheramento