LA TERAPIA ORMONALE
A LUNGO TERMINE
Prof. A. Cianci
Clinica Ostetrica e Ginecologica
“Policlinico - Vittorio Emanuele” – Catania
L’ENDOMETRIOSI è una patologia ESTROGENODIPENDENTE associata a
- Aumentata produzione locale di ESTROGENI
- Aumentata resistenza al PROGESTERONE
- Aumentata espressione dell’AROMATASI
- Aumentata RISPOSTA INFIAMMATORI LOCALE
_
Presenza fibre nervose sensitive
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PATOGENESI
MESTRUAZIONE
RETROGRADA
1° STEP
Elevata capacità invasiva:
MMP e PA degradano membrana
cell e matrice extracell favorendo
l’impianto di endometrio ectopico
IMPIANTI
2° STEP
Una volta impiantato, l’endometrio
produce VEGF e altri fattori
angiogenetici
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PATOGENESI
Fattori
genetici/epigenetici
ambientali
Aumentata resistenza al
PROGESTERONE
Aumentata sensibilità
agli ESTROGENI
FATTORI DI
CRESCITA
CITOCHINE
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RESISTENZA AL PROGESTERONE
ERβ-promoter è
overespresso nelle cell con
endometriosi
Ciò comporta uno
sfavorevole rapporto ER
β/ERα con una riduzione
dell’espressione del gene
PR e conseguente riduzione
dei PR-B e A
“This hypothetical mechanism may
be the answer for a critically
important clinical
question regarding the etiology of
severely deficient PR-B in
endometriotic stromal cells”
(Bulun S, 2010)
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TRATTAMENTO MEDICO
DELL’ENDOMETRIOSI
QUALI SONO I GOALS DI UNA TERAPIA ORMONALE
A QUALI DONNE SOMMINISTRARE UNA TERAPIA
ORMONALE
PRIMA O DOPO LA TERAPIA CHIRURGICA?
“Treatment must be individualised”
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OBIETTIVI
• DISMENORREA SEVERA (90%)
• DOLORE PELVICO CRONICO
(70%)
• DISPAREUNIA (75%)
• INFERTILITA’ (55%)
LA TERAPIA MEDICA NON HA
EFFETTO CITORIDUTTIVO
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TRATTAMENTO MEDICO
DELL’ENDOMETRIOSI
Menopausa
iatrogena
Pseudogravidanza
• Analoghi del GnRH
• Antagonisti del GnRH
• Inibitori
dell’aromatasi
• Progestinici
• Modulatore del
recettore del
progesterone
• Estro-progestinici
Sintomatico
• FANS
Consensus on current managementof endometriosis,
Montpellier 2013: Medical management
First-line (strong good practice point)
Non-steroidal anti-inflammatory drugs and other analgesics;
Combined OCP
Progestins
Second-line (weak good practice point)
GnRH-a with add-back HRT;
LNG-IUS
Depot progestins
Opioid analgesics
- Non-oral combined hormonal contraceptives (patches /rings)
- Danazol and gestrinone (androgenic side effects)
Third- line
(Emerging medical treatment)
Aromatase inhibitors (anastrazolo, letrozole)
Selective Progesterone Receptor Modulators (mifepristone,ulipristal)
Antiangiogenic drugs (cabergolina,endostatina) acido palmintoico
PAIN RELIEF
Vercellini et al 2003
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EFFETTI BIOLOGICI DEI P E DEL CO
L’EFFICACIA DEL PROGESTERONE E’
PROBABILMENTE DOVUTA ANCHE ALLE SUE
PROPRIETA’ ANTINFIAMMATORIE
DRUG
BIOLOGICAL EFFECTS
SOURCE
MPA
Inhibition of angiogenesis via stimulation of plasminogen activator inhibitor
synthesis in vitro
Progesterone receptor-mediated down-regulation of endometrial RANTES
gene transcription in vitro
Inhibition of nuclear factor K-B transcription activity in vitro
Blei et al. (1993)
Normalization of peritoneal fluid cell number in vivo
Decrease in peritoneal macrophages interleukin-1b production in vivo
Increase in peritoneal fluid cells natural killer activity in vivo
Inhibition of rat endometrial cell protein kinase C activity in vitro
Inhibition of angiogenesis in vivo
Induction of prolactin production by human endometrial stromal cells in vitro
Inhibition of proliferation of human endometrial stromal cells in vitro
Katsuki et al.
(1998)
DNG
Zhao et al. (2002)
Nakamura et al.
(1999)
Okada et al.
(2001)
Vercellini et al 2003
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Aumentata espressione dell’AROMATASI vs controllo
Ritorno ai valori normali in donne che fanno uso
di D-MPA
mRNA
aromatasi
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MPA
• Meno efficace dell’LNG-IUD nella riduzione del dolore
• Maggior perdita di massa ossea rispetto LNG-IUD
A. Y. K. Wong et al. 2010
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GESTRINONE
Uso settimanale:
2,5 mg 2 volte a sett per 6
19-nortestosterone
derivato
Effetto antigonadotropine
Attività antiestrogenica
Attività androgenica lieve
riduzione delle dimensioni degli impianti e della flogosi VS
PLACEBO E VS DANAZOLO
M. Yusoff Dawood 1997
APPROVATO PER
ENDOMETRIOSI
ERIC J THOMAS, BMJ 1987
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EFFETTI COLLATERALI LEGATI AL CLIMA
PROGESTINICO

ECCESSIVA ATTIVITA’
PROGESTINICA
- Stanchezza
- Crampi muscolari
- Diminuzione libido
- Ipomenorrea

A
DEFICIENZA
PROGESTINICA
ATTIVITA’
ANDROGENICA
- Spotting
- Metrorragie
- Menorragie
- Cefalea
- Secchezza vaginale
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- Incremento ponderale
- Aumento appetito
- Caduta capelli
- Acne
- Seborrea
PROGESTINICI E CO NELL’ENDOMETRIOSI
PROGESTINICO
Nome commerciale
Levonorgestrel
Loette, Egogyn, Miranova, Mirena
Desogestrel
Cerazette, Dueva, Gracial, Planum
Gestodene
Milvane, Ginoden, Arianna, Minesse
Drospirenone
Yasmin, Yasminelle, Yaz
MedrossiProgesterone Acetato
Provera, Depoprovera, Farlutal
PROGESTINICO
Nome Commerciale
Gestrinone
Dimetrose
Noretisterone Acetato
Primolut Nor
Didrogesterone
Dufaston
Dienogest
Visanne
UTILIZZATI
SENZA
INDICAZIONE
APPROVATI PER
ENDOMETRIOSI
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Etinilestradiolo + noretisterone acetato 21+7
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Harada,Fertil Steril.2008
•Cinquanta donne che hanno subito un intervento chirurgico
per endometriosi con dismenorrea ricorrente nonostante
l'uso ciclico di OC
•Uso continuo di OC contenente etinilestradiolo ( 0,02 mg)
e desogestrel ( 0,15 mg ) per 2 anni .
Variazione dismenorrea durante l'uso continuo di OC ,
valutata con mediante scala VAS (A) e VRS (B) nonchè il grado di
soddisfazionedelle utilizzatrici .
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J Sex Med, 2013
20 µg EE / 3 mg DRSP
continuous regimen of 72 days with a 4-day
hormone-free interval, for two cycles
Cyclic
disorders
At
enrollment
I follow-up
Improvement
Day 72
II follow-up
Improvement
Day 144
PMS
17/50
34%
7/17
41.1%
16/17
94.1%
Dysmenorrhea
19/50
38%
8/19
42.1%
16/19
84.2%
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SF-36 QoL score
nelle utilizzatrici
del 20 µg EE / 3 mg
DRSP in continuo
rispetto al basale
Lo score FSFI totale al
II follow-up mostra
un miglioramento
sostanziale rispetto
al valore basale e
al I follow-up
•
PER ARRESTARE LA PROGRESSIONE
DELLE LESIONI PRIMA DELLA CHIRURGIA
•
PER PREVENIRE LA RECIDIVA DOPO
CHIRURGIA
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I. Retrospective cohort study
(EE 0,035 mg/ noretisterone 1mg)
Recurrence rate
A: 2.9%
B: 14,3%
C: 43.5%
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A
B
C
A lungo termine l'utilizzo ciclico e continuo di OCP nel post-operatorio può
efficacemente ridurre e ritardare la ricorrenza dell’endometrioma.
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Riduzione globale del volume
dei noduli in 68 donne
(73.9%) in tutti i gruppi
di trattamento
Ferrero et al.
CONCLUSIONI
Le linee guida dell’ACOG e RCOG suggeriscono
che, il P da solo o l’EP possono essere
somministrati senza effettuare prima una LPS
DIAGNOSTICA,prima o dopo la chirurgia..
“Endometriosis is a chronic disease and the recurrence rate is high
after both hormonal and surgical treatment ”
ESHRE 2008
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Take home message
(Consensus on current managementof endometriosis, Montpellier 2013)
 L’ individualizzazione della terapia per ogni donna è un fattore
importante nella gestione a lungo termine della malattia endometriosica
Età/stile di
vita
Terapie
precedenti
impatto dei
sintomi
In relazione a:
Marcatori
di
malattia
Gravità della
malattia
Desiderio
di prole
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Take home message
(Consensus on current managementof endometriosis, Montpellier 2013)
Il trattamento deve essere adattato a soddisfare le
esigenze individuali e definito attraverso un approccio
decisionale condiviso tra medico e paziente
Le donne devono essere rassicurate e incoraggiate con
empatia
nell’intraprendere
questo
lungo
viaggio
terapeutico (Vercellini, P. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2014)
identificare le più idonee strategie terapeutiche a lungo
termine dando valore, in tal senso, anche alle nuove
terapie emergenti
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DMPA im 150 mg
ogni 12 w per 24 w
EE o,o3 mg /
gestodene 0.075
In continuo per 24 w
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Long-term cyclic
and continuous
oral contraceptive
therapy and
endometrioma
recurrence
monophasic combined OC for 24 months
(ethinylestradiol 0.020 mg, and gestodene, 0.075 mg daily)
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DIENOGEST
Progestinici
C-21 progesterone
Pregnani
C-19 nortestosterone
Spirolattone
Estrani
• MPA
• Norethindrone
• Megestrol acetate
• Noreth. acetate
• Cyproterone acetate
• Ethynodiol diacetate
• Trimegestone
• Lynestrenol
• Norethynodrel
Dienogest
Gonani
• Norgestrel
• drospirenone
• Levonorgestrel
• Norgestimate
• Desogestrel
• Gestodene
Il DIENOGEST appartiene al gruppo degli estrani ma possiede
attivita’ sia dei derivati del 19-nortestosterone che dei derivati
del progestrone
Schindler AE et al. Maturitas 2008;61:171–80;
Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83.
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GESTRINONE


EFFETTI AVVERSI
ANDROGENICI
•Riduzione HDL e aumento LDL
•Aumento del BMI
•ritenzione idrica
•Irsutismo, acne, seborrea
•spotting
•nervosismo
•depressione

emivita 27-30 h
Raggiunge lo steady
state con la 2° dose
Dopo 2 mesi
amenorrea nella
maggiorparte delle
donne
CONTROINDICATO
Cardiopatie
Diabete
Insufficienza renale
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Effetti degli estrogeni e del progesterone
sull’endometriosi
Estrogeni
Progesterone
Proliferazione
tessuto
endometriosico
Atrofia tessuto
endometriosico
Estrogeni +
progesterone
Quiescenza del
tessuto
endometriosico
Nap AW et al, Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. , 2004
Sayako Horie et al, Fertil Steril, 2005
Vercellini et al Fertil Steril,
2003
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TERAPIA DI LUNGA DURATA
LA TERAPIA MEDICA NON HA
EFFETTO CITORIDUTTIVO
ALLA SOSPENSIONE, RITORNO DEI SINTOMI
Il dolore può essere gestito attraverso l’inibizione
farmacologica dell’ovulazione e della mestruazione ma
le lesioni non vengono eradicate
La terapia medica deve essere concepita come un
trattamento a lungo termine
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Prentice A. Endometriosis. BMJ 2001
Uso postoperatorio dei contraccetivi orali e rischio di recidiva di endometrioma
P Vercellini, E Somigliana, R Daguati, P Vigano, F Meroni, PG Crosignani
CO per 12 mesi o più
CO
senza CO
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CO per meno di 12 mesi