Connettivi
Specializzati
Sangue
Sangue ed
Ematopoiesi
Le Cellule del Sangue e
la loro Origine
Plasma
% in Peso
(% in peso)
% in
Volume
(5 litri)
Altri fluidi e tessuti
92%
Albumine 58%
Proteine 7%
Globuline 38%
Acqua
91%
Plasma
55%
Fibrinogeno 4%
Ioni
Nutrienti
Prodotti di Rifiuto
Gas
Sostanze regolatrici
(ormoni)
Composizione del
sangue
Sangue
8%
Altri soluti 2%
Elementi Figurati
Elementi
Figurati
45%
(x mm3)
Piastrine
250-400.000
Globuli Bianchi
5-20.000
Neutrofili 60-70%
Linfociti 20-25%
Globuli Rossi
4,2-6,2 milioni
Monociti 3-8%
Eosinofili 2-4%
Basofili 0.5-1%
Sangue
Il Sangue (leggermente alcalino pH
7.4) è un tessuto formato da
diversi tipi cellulari sospesi in un
mezzo liquido chiamato Plasma. Il
Sangue assolve ad alcune importanti
funzioni:
− Trasporto attraverso l’organismo di
gas, nutrienti, cellule, ormoni, prodotti
del catabolismo.
Plasma
Il plasma costituisce il 55% del volume totale del sangue. E’
essenzialmente una soluzione acquosa di Sali Inorganici in
costante scambio con i liquidi extracellulari di tutti i tessuti
del corpo. E’ composto inoltre da sostanze come nutrienti, prodotti
di rifiuto, ormoni e gas della respirazione. Contiene anche proteine,
le Proteine Plasmatiche,
raggruppabili in cinque tipi principali:
• Albumine
• Globuline
• Fibrinogeno e Protrombina
• Proteine del complemento
• Lipoproteine
Nel loro insieme le proteine plasmatiche esercitano una
pressione colloido-osmotica nel sistema circolatorio che
contribuisce a regolare lo scambio di soluzioni acquose tra il
Plasma e i liquidi extracellulari.
Plasma
• Albumine:
− Sono prodotte dal Fegato. Costituiscono la
maggioranza delle proteine plasmatiche, veicolano
metaboliti relativamente insolubili, come gli acidi
grassi. Svolgono una funzione di trasporto.
• Globuline:
− Sono un gruppo eterogeneo di proteine che
comprendono gli Anticorpi e proteine responsabili del
trasporto di lipidi e metalli pesanti.
  e , prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, proteine
che legano lipidi e vitamine liposolubili.
 , prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa
immunitaria.
• Fibrinogeno e Protrombina:
− Proteina solubile che durante il processo coagulativo
polimerizza dando origine ad una proteina insolubile, la
Fibrina. Prodotte dal Fegato.
Plasma
• Proteine del complemento:
− C1-C9, prodotte dal Fegato, difesa microorganismi e
risposta infiammatoria.
• Lipoproteine plasmatiche:
– Chilomicromi, trigliceridi al fegato.
– Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), trigliceridi
dal fegato alle cellule.
– Lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo dal
fegato alle cellule.
Sangue
Oltre alla parte liquida (Plasma) vi è una parte Corpuscolata 45%
costituita da:
• Globuli Rossi (Eritrociti): 99% delle cellule. Coinvolti
soprattutto nel trasporto di ossigeno e anidride carbonica e
svolgono le loro funzioni esclusivamente all’interno del circolo
sanguigno.
• Globuli Bianchi (Leucociti): svolgono un ruolo importante nel
sistema di difesa e immunitario dell’organismo e pertanto sono
attivi prevalentemente nei tessuti. Proteggono dalle infezioni e
dall’insorgenza di tumori.
– Granulari
• Polimorfonucleati.
• Neutrofili, basofili, eosinofili.
– Agranulari
• Linfociti e Monociti.
• Piastrine (Trombociti): componente essenziale per il
meccanismo della coagulazione (Emostasi), tamponando le
lesioni della parete dei vasi sanguigni e contribuendo
all’attivazione del processo di coagulazione.
La formazione di queste cellule avviene nel midollo osseo, nel
corso di un processo chiamato Ematopoiesi.
Eritrociti
• Densità: 4-5 x 106/mm3.
• Non-nucleati, nucleo e
organelli persi durante la
maturazione.
• Forma di disco biconcavo.
• A maturità, oltre alla
Membrana Plasmatica sono
costituiti da:
– Emoglobina.
– ATP, Lipidi, Anidrasi
Carbonica.
• Trasportano ossigeno dai
polmoni ai tessuti ed
anidride carbonica dai
tessuti ai polmoni.
Eritrociti
• Emoglobina
Eritrociti
– Grossa proteina tetramerica, composta da due paia di catene
uguali fra loro, e ogni catena legata covalentemente ad un
gruppo Eme (composto da un anello tetrapirrolico
(protoporfirina IX) e da atomi di ferro in forma di ioni
bivalenti).
– Trasportatore dei gas respiratori:
• Ossiemoglobina, legata all’ossigeno;
• Carbaminoemoglobina, legata alla CO2;
– Trasporta anche ossido nitrico (NO).
• Le quattro catene polipeptidiche, a due a due identiche,
costituiscono la porzione proteica (globina).
• 4 tipi di globine, :
– Feto: HbF, ;
– Adulto:
• HbA1,  96% del totale;
• HbA2, , 2% del totale;
• HbF, restante 2%.
Eritrociti
• Membrana cellulare
– Molto flessibile, resistente alle forze tangenziali.
– Proteine 50% (prevalentemente integrali):
•
•
•
•
Glicoforina A
Canali ionici, potassio calcio-dipendenti e Na+-K+ adenosin trifosfatasi.
Trasportatori anioni, Banda 3 (ancoraggio anchirina).
Banda 4.1 (ancoraggio glicoforine).
– Lipidi 40%.
– Carboidrati 10%, superficie extracellulare, antigenici (A e B),
determinano gruppo sanguigno. Rh (macacus rhesus) complesso
gruppo di antigeni (C, D, E) 85% Rh+.
Eritrociti
•
•
•
Citoscheletro
Sotto la membrana plasmatica, complesso di proteine che formano il
citoscheletro, ancorato alla membrana tramite una o più proteine
transmembrana.
Reticolo esagonale di tetrameri di Spectrina (principale), Actina,
Adducina, ancorato ad Ankirina e Banda 4.1.
Contribuisce al mantenimento della forma e dell’integrità strutturale
e funzionale.
Complesso di giunzione
Actina
Adducina
Spectrina
Actina
Banda 4.1
Ankirina
Banda 4.1
Spectrina
Tropomiosina
Banda 3
Glicoforina
Anemia
• Condizione patologica in cui la
concentrazione di emoglobina e al di sotto
del normale.
– Minor numero di Eritrociti.
• Anemia aplastica.
– Depressione del midollo osseo a causa di
tumore, radiazioni o trattamento medico.
• Anemia Emorragica.
• Anemia Emolitica.
– Infezione Batterica.
Altre anemie
Associate alla dieta.
• Anemia perniciosa
– Incapacità ad assorbire
vitamina B12.
• Anemia da deficienza di
ferro
– Sanguinamento prolungato.
– Cellule sono pallide
(ipocromiche) e piccole
(microcitiche).
Eritrociti Anormali
• Cambiamenti Osmotici
– Difetto funzionalità renale.
• Difetti genetici a carico
dell'emoglobina
– Anemia falciforme.
– Talassemia.
• Elissocitosi e Sferocitosi
– Deficienza di spettrina nella
membrana cellulare.
Policitemia
• Aumento degli eritrociti
circolanti
– Aumento della viscosità del sangue
che ostacola la circolazione.
– Policitemia secondaria
• Causata dall'altitudine, bassi livelli
ossigeno.
– Policitemia vera
• Cancro al midollo provoca aumento degli
eritrociti.
• Aumento dei reticolociti
– Precursori nucleati degli eritrociti.
– Emorragia.
– Recenti ascese in alta quota.
Rimozione degli Eritrociti
• Vita media = 120 giorni.
• Intero sistema circolatorio
almeno 100.000 volte.
• Milza o fegato.
• Eritrofago
– Una forma patologica di
neutrofilo.
Leucociti
• Sono le cellule bianche del sangue.
• 5.000-20.000/mm3.
• Non svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano
per spostarsi. A destinazione escono
attraverso endotelio dei vasi e vanno nel
connettivo dove funzionano.
• Forma tonda nei vasi, mentre varie forme nel connettivo.
• Funzione di difesa dell’organismo da sostanze
estranee (microorganismi), rimozione cellule
morte e residui cellulari.
Leucociti
• I leucociti rappresentano un importante parte delle
difese dell’organismo contro gli invasori esterni.
• Si possono classificare in:
– Granulociti: granuli specifici nel citoplasma.
• Neutrofili, piccole cellule fagocitiche; 40-75%
• Basofili, rilascio istamina, aumento della risposta
infiammatoria; 1%max
• Eosinofili, diminuzione della risposta
infiammatoria. 1-6%
– Agranulociti o agranulari: non presentano granuli.
citoplasmatici.
• Linfociti, immunità; 20-50%
• Monociti, divengono Macrofagi. 2-10%
Leucociti
• Granulociti:
Sono così chiamati per la presenza di numerosi granuli secretori
citoplasmatici. Possiedono granuli tipo-specifici; la definizione
Neutrofilo, Eosinofilo, Basofilo, deriva dalle caratteristiche
tintoriali di questi granuli specifici. I Granulociti sono
caratterizzati da un unico nucleo multilobato che può assumere
aspetti morfologici differenti; da ciò il termine Leucociti
Polimorfonucleati o Polimorfi. I Granulociti sono anche denominati
Cellule Mieloidi in seguito alla loro esclusiva origine dal Midollo
Osseo.
• Agranulociti:
Linfociti e Monociti possiedono un nucleo relativamente non lobato.
Neutrofili
• Sono i leucociti più comuni, 60-70%.
• Risposta infiammatoria acuta al danno tissutale.
• Sono fagociti, distruggono i tessuti danneggiati e i
batteri che invadono il connettivo.
• Aspetto:
– Nucleo Multilobato, Leucociti Polimorfonucleati, 3-5 lobi
connessi da sottili tratti di cromatina, aumentano con l’età.
• Nelle donne cromosoma X inattivo, il Corpo di Barr forma una
piccola appendice a forma di “Bacchetta di tamburo”
(DrumStick) in uno dei lobi nucleari.
– Diametro 9-12 µm.
– Presentano Granuli citoplasmatici color Porpora detti
Azzurofili.
– Presenatano Granuli Specifici o Secondari che colorano di
rosa il citoplasma e secernono sostanze implicate nella
risposta infiammatoria acuta.
Drumstick o Corpo di Barr
Nuclei
Centriolo
Granuli
Neutrofili
• Granulazione:
– Piccoli granuli specifici o Secondari, 0.1
µm Ø.
• Collagenasi IV, fosfolipasi A2, lisozima,
fosfatasi alcalina.
– Grossi granuli azzurrofili, 0.5 µm Ø.
• Lisosomi contenenti idrolasi acide,
mieloperossidasi, lisozima, elastasi, catepsina
G e collagenasi aspecifica.
– Granuli terziari,
• Gelatinasi e catepsine, glicoproteine.
• Funzione:
Neutrofili
– Cellule molto mobili, primi ad arrivare sul
luogo di un infezione.
– Rispondono a Fattori Chemiotattici.
• Rilasciati da tessuti danneggiati in conseguenza
dell’interazione degli anticorpi del tessuto con gli
antigeni di superficie del batterio.
– Lasciano il circolo.
– Aderiscono alle Selectine delle endoteliali delle venule,
che vengono indotte (IL-1 e TNF) a produrre ICAM-1
a cui si legano le Integrine dei neutrofili.
– Smettono di migrare e si preparano ad entrare nel
connettivo.
– Producono e rilasciano Leucotrieni innescando
il processo infiammatorio.
Fagocitosi di un
batterio
• Fisiologica
– Stress, lavoro, neonati,
esercizio.
• Infezione
• Infiammazione/necrosi di
tessuti
– Necrosi da tumore, trauma,
dermatite.
• Droghe/sostanze chimiche
– Steroidi, epinefrina, digitale,
eparina.
• Metabolica
– Acidosi diabetica, gotta,
ipertiroidismo, uremia.
Neutrofilia
Neutropenia
• Il midollo osseo non produce le cellule.
• Cellule non maturano (morte intramidollare).
– Depressione del midollo osseo.
• Anemia aplastica, deficienza di vit b12, chemioterapia,
benzene, EtOH, radiazioni.
– Reazione a medicinali.
• Cloramfenicolo, PCNS, sulfonamidi, diuretici, ipoglicemici.
– Trapianto di midollo.
– Difetto ereditario.
• Anemia di Fanconi, sindrome di Kostman.
Ipersegmentazione
• Troppe cellule mature
in circolo.
• Focolai di infezione
ed infiammazione.
• Ustioni.
• Post chemio,
gravidanza.
Eosinofili
• 2-4% di tutti i globuli bianchi.
• Sono più grandi dei neutrofili e sono riconoscibili grazie alla
presenza dei suoi grossi granuli specifici che si colorano in rosso
vivo con l’eosina.
• Aspetto:
– Forma tonda nel circolo, 10-15 µm Ø. Variabile nel
connettivo.
– Nucleo bilobato a forma di occhiale.
• Granulazione:
– Granuli specifici, 1-1.5x1 µm, di forma ovoidale "rossoarancio”.
• Parte interna, cristallina, elettrondensa.
– Proteina Basica Maggiore, Proteina Cationica Eosinofila
e Neurotossina.
• Parte esterna, meno elettrondensa.
– Fosfolipasi, Fosfatasi Acida, Ribonucleasi, Catepsine,
Nerossidasi.
– Granuli Azzurrofili, aspecifici, Lisosomi.
Eosinofili
• Funzione:
– Cellule fagocitiche con affinità per i parassiti e contribuiscono
ad eliminare i complessi antigene-anticorpo.
– Istamina, Leucotrieni e Fattore Chemiotattico Eosinofilo
prodotti dai Mastociti (neutrofili e basofili), si legano ai
recettori degli Eosinofili favorendo la migrazione ai siti
dove è presente una reazione allergica, infiammatoria o
parassitaria.
– Rilascio Proteina Basica Maggiore o Cationica Eosinofila,
causano buchi nella parete e morte del parassita.
Rilascio di Inibitore derivato degli Eosinofili sostanza
che inattiva gli iniziatori della risposta infiammatoria
(Istamina e Lucotriene C) e fagocitano complessi
antigene-anticorpo. Complessi internalizzati vengono
degradati dagli endosomi.
Eosinofilia
Eosinopenia
• Neoplasia
• Reazioni allergiche
• Parassiti
• Stress acuto
• Infezioni
• Steroidi/sindrome
di Cushing
Basofili
– Sono i leucociti meno comuni, meno dell 1% di tutti
i globuli bianchi.
– Sono i precursori dei Mastociti in transito nei
tessuti periferici.
– Si originano nel Midollo Osseo da un precursore che
è comune agli altri Granulociti.
• Aspetto:
– Dimensioni intermedie tra quelle dei neutrofili e
eosinofili. 14-16 µm di Ø.
– Nucleo bilobato a forma di S, spesso mascherato
dalla presenza di numerosi granuli citoplasmatici.
• Granulazione:
– Granuli Specifici, intensamente basofili,blu scuro.
Si dispongono alla periferia del citoplasma dando
origine al “Perimetro Rugoso”. Contengono
Proteoglicani: Eparina, Istamina. Perossidasi,
Fattore Chemiotattico Eosinofilo e Neutrofilo.
– Granuli Azzurrofili, aspecifici, Lisosomi.
• Funzione:
Basofili
– Reazioni di ipersensitività immediata (allergie), iniziatori della
risposta infiammatoria.
– Basofili e Mastociti possiedono recettori di membrana
altamente specifici per le IgE, i quali sono “attivati” dal legame
con le IgE prodotte dalle plasmacellule, e a seconda
dell’incontro con antigene induce la risposta infiammatoria vera
e propria.
– Legame antigene alle IgE, induce rilascio dai Granuli
Specifici.
» Fosfolipasi agisce su membrane e forma Acido
Arachidonico, metabolizzato a Leucotrieni (sostanze
di reazione lenta anafilattica).
» Istamina provoca vasodilatazione, contrazione
muscolatura liscia del respiratorio e alterata
permeabilità vasi sanguigni.
» Leucotrieni, effetto simile ad istamina ma più lento
e duraturo. Attivano leucociti e ne inducono la
migrazione.
Basofilia
• Reazioni di
ipersensibilità.
– Allergie, asma,
eczema.
• Ipotiroidismo.
• Colite ulcerosa.
• Varicella.
Basopenia
• Stress
• Infezioni
• Steroidi/sindrome
di Cushing
Monociti
– Sono le cellule più grandi del sangue. 3-8% di tutti i globuli
bianchi. Sono estremamente mobili e dotati di intensa
attività fagocitaria.
– Rimangono in circolo solo pochi giorni, poi migrano nel
connettivo dove differenziano in Macrofagi.
• Aspetto:
– 10-20 µm di Ø.
– Nucleo grande, eccentrico, forma a ferro di cavallo o
fagiolo. Occupa circa 50% della cellula.
– Citoplasma grigio-azzurro.
– Numero variabili di Ribosomi e rER poco esteso. Golgi ben
sviluppato. Piccoli Mitocondri di forma allungata.
– Sono presenti due tipi di granuli:
• Un tipo costituisce i Lisosomi primari contenenti Fosfatasi
Acida, Arilsolfatasi e Perossidasi. (Analoghi ai Granuli
Azzurrofili)
• Non è noto quale sia il contenuto dell’altro tipo di granuli
• Funzione:
Monociti
– Dopo aver lasciato il circolo si trasformano in
Macrofagi.
– Sono Fagociti molto efficienti, vengono richiamati
dalla presenza di materiale necrotico (Necrotassi), da
microrganismi invasivi (Chemiotassi).
– Eliminano cellule morte o danneggiate (eritrociti),
antigeni e batteri.
– Secernono Citochine che attivano risposta
infiammatoria, la proliferazione e la maturazione di
altre cellule.
– Cellule che presentano l’antigene fagocitano antigeni
ed espongono epitopi maggiormente antigenici alle
cellule immunocompetenti.
– In presenza di antigeni corpuscolati molto grandi si
fondono tra loro e formano le Cellule Giganti da
Monociti
• Dove funziona il sistema MonocitiMacrofagi:
–
–
–
–
Pelle -> Cellule di Langerhans
Osso -> Osteoclasti
Fegato -> Cellule di Kuppfer
Cervello -> Microglia
Monocitosi
• Infezioni.
– TB, sifilide,
salmonella, listeria,
leprosy, brucellosi.
• Tumore di
Hodgkins.
• Disturbi
Gastrointestinali
– Colite ulcerosa.
Monocitopenia
• Steroidi
Linfociti
– 20-25% di tutti i globuli bianchi.
– Sono le i leucociti più piccoli ma sono leggermente più
grandi degli eritrociti.
• Aspetto:
– Nucleo eccentrico rotondo, denso e che occupa circa
il 90% della cellula.
– Citoplasma scarso, color blu tenue privo di granuli.
– 8-10 µm di Ø.
– Visivamente non si distinguono i Linfociti B (15%) dai
Linfociti T (80%) e dai Natural Killer (NK, 5%).
Funzione dei Linfociti
– Non svolgono attività in circolo, ma nel
connettivo. Acquisita la competenza migrando nei
linfonodi e nella milza, dove formano cloni di
cellule identiche.
– Dopo stimolazione mediante antigene proliferano e
differenziano in due popolazioni:
• Cellule con memoria, non partecipano alla risposta
immunitaria, ma rimangono nel clone e sono pronte a
rispondere a quell’antigene.
• Cellule effettrici, linfociti immunocompetenti che
possono essere classificate come Linfociti B e T.
• Linfociti B:
– si formano e divengono immunocompetenti nel
midollo osseo. Responsabili della risposta
immunitaria umorale.
– Possono differenziare in Plasmacellule e produrre
anticorpi.
• Linfociti T:
– migrano dal midollo osseo al Timo dove maturano.
– Costituiscono il sistema immunitario, risposta
cellulo-mediata. Tre tipi principali:
• T Citotossici: contatto diretto ed uccisione cellule
estranee o infette;
• T Helper: inizio e sviluppo della risposta immunitaria;
• T Suppressor: soppressione della risposta immunitaria.
• Null cells:
– Cellule Staminali, circolanti ed in grado
di differenziare in tutti gli elementi
figurati del sangue.
– Natural Killer, sono in grado di
uccidere le cellule estranee o
trasformate senza l’intervento dei
Linfociti T.
Linfocitosi
Linfocitopenia
• Il numero varia con gli • Diminuzione nella
anni
produzione
• Infezione virale
– Immunodeficienza
ereditaria
• Altre infezioni
– Sifilide, toxoplasmosi,
micoplasma
• Altro
– Autoimmunità,
ipertiroidismo,
trapianto (rigetto).
– AIDS
• Aumento
dell'eliminazione
– Steroidi/sindrome di
Cushing
– Radiazioni, chemio
Piastrine
• Sono cellule piccole, anucleate, che si
formano nel midollo dalla gemmazione del
citoplasma dei Megacariociti.
• 2-4 µm di Ø, forma discoidale biconvessa,
regione periferica chiara detta Ialomero,
regione centrale detta Granulomero.
• Membrana plasmatica numerosi recettori e
glicocalice spesso.
• 250-400.000/mm3.
• Presentano molti organelli (Mitocondri,
Microtubuli, Granuli di Glicogeno, Golgi e
Ribosomi) ma prive di nucleo.
• Fondamentali per la coagulazione.
•
Anatomia
di
una
piastrina
Sistema tubulare denso e
aperto sulla superficie.
• Granuli:
– Granuli alfa: Fattore
Piastrinico 4 (regola la
permeabilità dei vasi)
Beta Tromboglobulina,
Fibrinogeno,
Fibronectina, fattori di
coagulazione.
– Granuli delta o Densi:
Serotonina, fattori
aggregazione e
vasocostrizione.
– Granuli lambda o
Lisosomi: enzimi
idrolitici, dissoluzione
del coagulo.
Ialomero
Granulomero
Morfologia
Coagulazione
• Processo che impedisce l’emorragia in caso di
rottura dei vasi.
– Normalmente l’aggregazione delle piastrine è
impedita dalle cellule endoteliali, produzione di
Prostaciclina e NO. Presenza sulla membrana di
trombomodulina e molecole eparini-simili.
– Endotelio danneggiato rilascia Fattore di von
Willebrand e Tromboplastina Tessutale e cessa
produzione inibitori. Endotelina potente
vasocostrittore.
– Attivazione piastrinica: piastrine aderiscono al
collagene subendoteliale, rilasciano il contenuto dei
granuli ed aderiscono le une alle altre.
• Rilascio di ADP e Trombospondina rendono le piastrine
circolanti appiccicose e causano adesione a quelle già adese e
degranulazione.
– Acido Arachidonico formatosi nell’attivazione, viene
convertito in Trombossano A2, potente vasocostrittore
ed attivatore delle piastrine.
– Piastrine aggregate funzionano da tappo ed esprimono
sul plasmalemma il Fattore Piastrinico 3, superficie
fosfolipidica adatta per assemblaggio fattori di
coagulazione (Trombina).
• Attivazione dei fattori di coagulazione.
– Tromboplastina tessutale e piastrinica agiscono sulla
Protrombina Circolante e la trasformano in
Trombina.
– Trombina aumenta l’attivazione delle piastrine e in
presenza di Ca2+ trasforma il Fibrinogeno (solubile)
in Fibrina (insolubile).
– Fibrina monomerica si aggrega e polimerizza
formando un reticolo di fibrina, intrappola gli
elementi figurati del sangue. Si forma un ammasso
gelatinoso, il Coagulo Sanguigno (trombo). Eritrociti
facilitano l’attivazione delle piastrine, mentre
neutrofili ed endoteliali la limitano, delimitando le
dimensioni del trombo.
– Dopo circa 1 ora, dalla formazione del coagulo,
monomeri di actina e miosina formano dei
Filamenti sottili e spessi, che provocano la
contrazione del coagulo (1/2 del volume iniziale),
riduzione della lesione e della perdita
emorragica.
– Una volta che il vaso è stato riparato, le
endoteliali rilasciano Attivatori del plasminogeno,
convertono Plasminogeno Circolante in Plasmina.
Insieme ai granuli lambda (lisosomi) delle
piastrine lisano il coagulo.
PAUSA
SIGARETTA
Sinceramente ci sta tutta… io avrei scritto anche
PAUSA
CANNA
Midollo Osseo
• E’ costituito da una rete estremamente ramificata di
Sinusoidi Vascolari e di Fibroblasti, nei cui spazi
interstiziali sono stipate le cellule ematopoietiche.
• In un giorno il Midollo Osseo produce circa 2.5
miliardi di Eritroiciti e Piastrine, 50-100 miliardi di
Granulociti (1 miliardo per ogni kg di peso corporeo)
• Oltre alla Ematopoiesi il Midollo Osseo, insieme alla
Milza e al Fegato è uno dei principali siti in cui
avviene la distrizione dei globuli rossi danneggiati.
• Svolge inoltre un ruolo centrale nelle funzioni del
sistema immunitario, in quanto in esso avviene il
differenziamento dei Linfociti B.
Midollo Osseo
• Si trova tra le cavità midollare ossa lunghe e tra le
trabecole delle spugnose.
• Consistenza gelatinosa, altamente vascolarizzato,
separato dal tessuto osseo dall’Endostio.
• 5% del peso corporeo.
• Dal 5° mese è responsabile della produzione di tutte
le cellule del sangue (Ematopoiesi).
• Maturazione dei linfociti B e formazione dei linfociti
Immaturi T.
• Pluripotente Cellule Staminali Ematopoietiche
– Possono differenziare in tutti i tipi cellulari del
sangue in seguito a stimolo appropriato.ù
• E’ costituito da due componenti principali:
– Intelaiatura di Reticolina e Fibroblasti (Cellule
Reticolari) con funzione di supporto per le cellule
ematiche in via di sviluppo.
– Sistema di Sinusoidi Ematici interconnessi tra loro
che defluiscono verso la vena centrale.
• Midollo Rosso:
– Nel neonato, molti eritrociti.
• Midollo Giallo:
– Il midollo rosso nelle diafisi delle ossa lunghe dopo i
20 anni diviene giallo per l’accumulo di grasso che
sostituisce i tessuti ematopoietici.
• Vascolarizzazione:
– Arterie sfioccano in piccoli vasi che formano ampia
rete di sinusoidi, confluiscono in vena longitudinale
centrale e poi vasi in uscita.
– Tra le maglie di questo comparto vascolare si
trovano isole di cellule emopoietiche, collegate tra
loro a formare il comparto ematopoietico.
• Sinusoidi:
– Tapezzati da Endoteliali
– Circondati da
• Sottili fibre reticolari
• Cellule reticolari avventiziali. Prolungamenti in direzione
delle endoteliali, altri verso altre cellule reticolari in modo
da formare una rete intorno alle cellule ematopoietiche.
Accumulo di grasso nel loro citoplasma le trasforma in
cellule adipose, riduce volume del comparto ematopoietico e
trasforma midollo da rosso a giallo.
• Isole ematopoietiche:
– Cellule ematiche a diversi stadi di maturazione,
– Macrofagi, distruggono nuclei eritrociti e cellule
alterate.
Midollo Rosso
Sinusoidi
Endoteliali
Codoni ematopoietici
o Isole ematopoietiche
Adipociti
Ematopoiesi
•
•
•
E’ il processo mediante il quale le cellule ematiche mature si sviluppano
dai rispettivi precursori midollari.
Nell’uomo adulto l’Ematopoiesi ha luogo nel Midollo di alcune ossa,
soprattutto le ossa piatte del cranio, le coste, e lo sterno, la colonna
vertebrale, la pelvi e l’estremità prossimale di alcune ossa lunghe.
Prima della maturità, invece, l’Ematopoiesi avviene in altri siti, durante i
diversi stadi di sviluppo.
– Nelle prime fasi della vita embrionale, le primitive cellule del sangue
si originano dal Sacco Vitellino e, un po’ più avanti nello sviluppo, dal
Fegato.
– Dal terzo al settimo mese di vita intrauterina, la Milza rappresenta
la sede principale dell’attività Emopoietica. Durante il quarto e quinto
mese di vita intrauterina, quando si sviluppano le ossa i granulociti e
le piastrine incominciano a formarsi dal midollo osseo, mentre in
questa sede l’eritropoiesi, s stabilizza solo a partire dal settimo
mese.
– Dalla nascita, il Midollo Osseo rimane pressochè l’unica sede di
Ematopoiesi anche se la Milza e il Fegato possono riprendere la loro
attività ematopoietica in caso di necessità.
– Dalla nascita alla maturità, il numero di siti attivi di emopoiesi nel
Midollo Osseo diminuisce, anche se tutto il Midollo Osseo mantiene un
potenziale omopoietico.
Ematopoiesi
• Prenatale: divisa in 4 fasi:
– Fase mesoblastica:
• mesoderma del sacco vitellino, seconda
settimana vita intrauterina, le cellule
mesenchimali si aggregano a formare Isole
Sanguigne.
– Cellule periferiche danno origine alle pareti dei vasi,
mentre le altre divengono Eritroblasti e differenziano
in Eritrociti Nucleati.
– Fase mesoblastica:
• Sesta settimana di gestazione. Eritrociti
Nucleati, verso l’ottava settimana compaiono i
Leucociti.
Ematopoiesi
– Fase splenica:
• Secondo trimestre, prosegue fino al termine
della gravidanza, insieme a quella epatica.
– Fase mieloide:
• Emopoiesi midollare, inizia fine del secondo
trimestre, sviluppo sistema scheletrico induce
midollo ad assumere ruolo predominante nella
produzione delle cellule ematiche.
Ematopoiesi
• Postnatale
– Avviene quasi esclusivamente nel midollo
osseo.
– Produzione continua di cellule ematiche da
precursori staminali.
• Ogni giorno più di 1011 cellule ematiche prodotte
dal midollo.
– Cellule staminali vanno incontro a divisione e
differenziamento.
Ematopoiesi
Cellule staminali emopoietiche pluripotenti
– Circa 0,1% delle cellule nucleate del midollo.
– Quiescenti, per mitosi generano:
• Altre cellule pluripotenti;
• Due tipi di Staminali Multipotenti, che
origineranno le varie cellule progenitrici:
– CFU-S (Colony-Forming Unit-S), precursore della linea
mieloide (eritrociti, granulociti, monocti e piastrine).
– CFU-Ly (Colony-Forming Unit-Ly), precursore della
linea linfoide (cellule B e T).
Ematopoiesi
• Cellule progenitrici
– Cellule Unipotenti (formano una singola linea cellulare);
– Limitata capacità di autoriprodursi;
– Attività mitotica e differenziamento controllati da
fattori ematopoietici specifici.
• Cellule precursori
– Derivano dalle progenitrici;
– Perso la capacità autoriproduttiva;
– Caratteristiche morfologiche che permettono la loro
classificazione come i primi elementi di una linea
particolare;
– Si dividono e differenziano, originando un clone di
cellule mature.
Ematopoiesi
• Maturazione dei precursori è
caratterizzata da:
–
–
–
–
Riduzione delle dimensioni;
Scomparsa dei nucleoli;
Addensamento della cromatina;
Comparsa nel citoplasma delle
caratteristiche della cellula matura (granuli).
Ematopoiesi
Fattori di crescita
• Regolazione dell’ematopoiesi dipende da
numerosi fattori di crescita e citochine,
prodotti da differenti tipi cellulari.
• Azione di un fattore su una particolare
staminale, progenitrice o precursore ne
induce proliferazione, differenziazione o
ambedue.
• Molti sono glicoproteine.
• 3 vie per raggiungere la cellula bersaglio:
• Tramite il circolo sanguigno (ormoni);
• Secrezione da parte delle cellule stromali del
midollo, in vicinanza delle cellule ematopoietiche
(ormoni paracrini);
• Contatto diretto cellula-cellula (molecole segnale
della superficie).
• Interleuchine
– Stimolano la proliferazione delle staminali
pluripotenti e multipotenti, per mantenere
costante il numero (IL-1, -3, -6).
– Responsabili della mobilitazione e del
differenziamento in progenitrici unipotenti
(IL-3, -7, -8 , -11 , -12, eritropoietina, proteina
 inibente i macrofagi, etc).
• Fattori stimolanti le colonie (CSF)
– Stimolano la mitosi e la differenziazione delle
cellule unipotenti della serie granulocitica e
monocitica;
• Eritropoietina
– Attiva le cellule della serie eritrocitaria;
• Trombopoietina
– Stimola la formazione delle piastrine
• Fattore delle cellule staminali
– Prodotto dalle cellule stromali ed esposto sulla
superficie;
– Agisce sulle staminali, che devono venire a contatto
con le stromali. Confinamento nel midollo.
Eritropoiesi
• Processo tramite il quale vengono
prodotti 2,5x1011 eritrociti al giorno.
• Due tipi di progenitrici unità
eritrocitarie:
• BFU-E (blast-forming units-erithrocyte),
responsabili della maturazione;
• CFU-E (colony-forming units-erithrocyte),
formano colonie.
• Abbassamento degli eritrociti circolanti,
induce il rene a produrre Eritropoietina.
Eritropoiesi
• Eritropoietina insieme a IL-3 e -9,
fattore delle staminali e fattore
stimolante le colonie monocitarie e
granulocitarie induce differenziamento
CFU-S in BFU-E.
• “Esplosione” mitotica BFU-E produce un
elevato numero di CFU-E.
– Bassa concentrazione di eritropoietina per
sopravvivere e generare proeritroblasto
primo elemento della serie eritrocitaria.
•Proeritroblasto
• 14-19 µm, nucleo rosso,
cromatina sottile, mitosi,
aggregati citoplasmatici
grigio-blu periferici.
•Eritroblasto basofilo
• 12-17 µm, cromatina
granulare, un po’ di
emoglobina.
•Eritroblasto
policromatofilo
• 12-15 µm, nucleo denso,
cromatina molto granulare,
no nucleoli, più emoglobina.
•Eritroblasto ortocromatico
• 8-12 µm, nucleo piccolo tondo e
denso, in fase di espulsione,
molta emoglobina.
•Reticolocita
• 7-8 µm, nucleo assente,
assomiglia alla cellula matura ma
si può colorare reticolo
citoplasmatico blu, ricco di
emoglobina.
•Eritrocita
• Nucleo assente, citoplasma
rosa, solo emoglobina.
Granulocitopoiesi
• 800.000 neutrofili, 170.000 eosinofili e
60.000 basofili al giorno.
• Unico precursore staminale unipotente origina
i tre tipi di granulociti.
– Staminali pluripotenti CFU-Eo e CFU-Ba si dividono
e originano il Mieloblasto.
– CFU-GM, bipotente, origina la serie neutrofila
(CFU-G) e quella Monocitaria (CFU-M). CFU-G si
divide ed origina Mieloblasto.
• Precursore di tutte e 3 le serie, indistinguibili tra loro.
Originano i promielociti.
• Mieloblasto
• 12-14 µm, nucleo
rosso-blu, cromatina
sottile, mitosi.
Aggregati
citoplasmatici blu e
processi
citoplasmatici.
• Promielocita
• 16-24 µm, nucleo
rosso-blu, cromatina
granulare, mitosi.
Citoplasma blu, no
processi.
• Granuli azzurrofili.
• Mielocita
• 10-12 µm, nucleo
appiattito eccentrico,
cromatina granulare,
mitosi. Citoplasma blu
pallido.
• Granuli specifici ed
azzurrofili
• Matamielocita
• 10-12 µm, nucleo forma
di fagiolo, denso,
cromatina granulare, no
mitosi, no nucleoli.
Citoplasma blu pallido.
• Granuli specifici ed
azzurrofili
• Neutrofilo giovane
• Nucleo a ferro di cavallo,
cromatina molto granulare,
no mitosi. Citoplasma blu
pallido.
• Granuli specifici ed
azzurrofili.
• Neutrofilo
• Nucleo multilobato,
cromatina molto granulare,
no mitosi. Citoplasma rosabluastro pallido.
• Granuli specifici ed
azzurrofili.
Monocitopoiesi
• Monociti condividono con i neutrofili la stessa
staminale bipotente CFU-GM. Per mitosi
originano CFU-G e CFU-M (monoblasti).
– Promonociti
• derivano da CFU-M;
• Cellule grosse (16-18 µm), nucleo reniforme eccentrico;
• Citoplasma bluastro numerosi granuli azzurrofili.
• Si formano 1010 monociti al giorno, maggior
parte entrano nel circolo.
• Nel giro di un paio di giorni entrano nel
connettivo e differenziano in Macrofagi.
Formazione delle piastrine
• Progenitore unipotente CFU-Mg origina il
Megacarioblasto:
• 25-40 µm;
• Nucleo unico multilobato;
• Endomitosi, cellule non si dividono ma nuclei
polipliodi, fino 64 N;
• Citoplasma bluastro con Granuli azzurrofili
• Stimolato a proliferare e differenziarsi dalla
Trombopoietina.
• Megacarioblasto differenzia in
• Megacariocita
• 40-100 µm;
• Nucleo unico plurilobato;
• Si dispongono vicino ai sinusoidi ed inviano al loro
interno dei prolungamenti citoplasmatici.
• Si frammentano in seguito ad invaginazioni del
plasmalemma, canali di demarcazione, e danno
origine a gruppi di propiastrine.
• Propiastrine appena rilasciate si risolvono in
singole piastrine.
• Rimasugli cellulari vengono fagocitati dai
macrofagi.
Megacariocita
Linfopoiesi
• Staminali multipotenti CFU-Ly, si dividono nel
midollo osseo e formano:
• CFU-LyB, negli uccelli migrano in diverticoli intestinali
(borsa di Fabrizio), e si dividono varie volte dando origine a
Linfociti B immunocompetenti, che esprimono marker di
superfice tipici. Nei mammiferi gli stessi eventi si verificano
nel midollo osseo.
• CFU-LyT, si dividono e danno origine a Linfociti T
Immunocompetenti, che migrano al Timo dove proliferano,
maturano ed incominciano ad esprimere i marker di
superficie. Elevata selezione ad opera del timo stesso e dei
macrofagi.
• Linfociti migrano negli organi linfoidi, Milza e
Linfonodi, dove formano cloni di cellule
immunocompetenti.
Ematopoiesi
Cellula
Staminale
Proeritroblasto
Eritroblasto
basofilo
Mieloblasto
Linfoblasto
Mielocita
Basofilo
Eritroblasto
ortocromatico
Megacarioblasto
Promielocita
Eritroblasto
policromatofilo
Espulsione
del nucleo
Monoblasto
Eosinofilo
Reticolocita
Megacariocita
Neutrofilo
Metamielocita
Monocita
Rottura
Piastrine
Eritrocita
Cellule Rosse del sangue
Basofilo
Eosinofilo
Neutrofilo
Linfocita
Granulociti
Cellule Bianche del sangue
Agranulociti
Voglio
MORIRE
Voglio
MORIRE