Immunoterapia specifica
nelle allergie respiratorie
in eta’ pediatrica
Parleremo di terapia Sublinguale
Franco Frati
Clinica Pediatrica Università di Perugia
Scuola di Perfezionamento in Immuno Allergologia Pediatrica
Scuola di Perfezionamento in immunoterapia Specifica
&
Direzione Medica & Scientifica Stallergenes Italia
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Parleremo di ……..
Efficacia
Sicurezza
Meccanismo d’azione
Effetto a distanza
Il futuro
2
Quale futuro
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
CRONOLOGIA DELL’APPROCCIO ITS
INIETTIVA
SUBLINGUALE
NASALE
ORALE
BRONCHIALE
1910
1960
1980
1985
1990
2000
2007
3
GW Canonica & G Passalacqua JACI 2003 Modificata
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
L’interesse scientifico
SLIT
90
80
70
M
E
D
60
L
I
N
E
40
SCIT
50
30
20
10
0
1997 1998 1999 2000 2001 2002
4
2003 2004 2005 2006 2007 2008
sett
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
L’interesse scientifico
L’approccio pragmatico EBM
ha modificato la storia della
terapia desensibilizzante
90
SLIT
80
70
M
E
D
L
I
N
E
60
SCIT
50
40
30
OMS 98
20
10
0
1997 1998 1999 2000 2001 2002
5
2003 2004 2005 2006 2007 2008
SET
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
RAZIONALE SCIENTIFICO DELL’APPROCCIO
TERAPEUTICO ALLE ALLERGIE RESPIRATORIE
PREVENZIONE
AMBIENTALE
A
P
P
R
O
C
C
I
O
Allergene
IMMUNOTERAPIA
SPECIFICA
Linfocita Th2
IL-4
IL-13
IL-5
Linfocita B
Eosinofilo
Anti-IgE
Farmacoterapia
•antistaminici
•anti leucotrienici,
•corticosteroidi locali
A
T
T
O
R
I
IgE
Mastocito
Liberazione di mediatori SINTOMI
6
Reference
Douglass and O’Hehir. Med J Aust 2006; 185: 228-233.
MA I VACCINI ?
LA SLIT
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Efficacia e medicina
basata sulle evidenze
8
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
EBM oggi
Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with the
9 Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,
Global
United Kingdom in JACI 2007
Oltre il SMS
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
EBM & Asma & SCIT
• ITS Iniettiva
• 75 studi Randomizzati e
controllati
• L’ITS iniettiva è significativa nei
score dei sintomi nel< consumo
dei farmaci e nella iperreattività
aspecifica
10
Oltre il SMS
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
EBM & Asma & SLIT
Effect Size
Symptoms
11
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
EBM & Asma & SLIT
Effect Size
Medications
12
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Sicurezza
The safety of sublingual-swallow immunotherapy: an analysis of
published studies
G. B. Gidaro, F. Marcucci, L. Sensi, C. Incorvaia, F. Frati
and G. Ciprandi in CEA 2005
13
,
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Sicurezza nei bambini
Falagiani
Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy
in children below the age of 5 years
*
V. Di Rienzo , M. Minelli , A. Musarra , R. Sambugaro§, S. Pecora¶,
W. G. Canonica
and G. Passalacqua
Safety of Sublingual immunotherapy in children aged 3-7 years
A.Fiocchi, GB Pajno, S.La Grutta, F.Pezzuto,
C.Incorvaia,L.Sensi, F.Marcucci and F. Frati
14
Quale futuro
….da pediatri
ci interessa la
terapia
Sublinguale,
ma come
funziona ?
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
La mucosa orale un organo immunocompetente ?
Frati F et al 2007
Moingeon P. et al 2006
16
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Allergen
From
SLIT or SCIT
IMMUNODEVIATION
Allergen
Oltre il SMS
Quale futuro
IMMUNOTOLERANCE
IL 12 – IL 18
CD 8
Th3
Th1
Treg
TR1
TGF-b
NK
IL 4
IL 13
IL 10
Th2
IL 10
B cell
IL 4 – IL 13
IgE
IL 3
IL 4
IL 5
Mastcell
IL 5 – IL 13
B cell
Eosinophil
Basophil
IgG4
17
Allergic diseases
IgA
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Aspetti peculiari della ITS (SLIT)
Giovanni Passalacqua, MD,a and Stephen R. Durham, MD,b in cooperation with the
18 Allergy and Asthma European Network (GA2 LEN) Genoa, Italy, and London,
Global
United Kingdom in JACI 2007
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Effetto Long lasting
Di Rienzo et al 2003
no asthma
100
GINA 1
GINA 2
% pazienti
80
GINA 3
60
40
20
0
19
SLIT control SLIT control SLIT control
basale
10 anni
fine SLIT
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Effetto Long Lasting
Marogna et al 2007
Long-lasting effects of sublingual
immunotherapy for house dust mites
in allergic rhinitis with bronchial
hyperreactivity: A long-term (13-year)
retrospective study in real life.
CONCLUSIONS:
SLIT shorter than 4 years yields
proportionally
less
impressive
results.
20
Oltre il SMS
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Prevenzione Rinite vs Asma
Novembre 2004
21
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Il Futuro
SLIT e prevenzione primaria
Gli adiuvanti Th1 Treg
SLIT con allergeni ricombinanti
Le formulazioni in compresse
22
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
….SLIT and Primary prevention
Aetiology and pathogenesis of atopy and
asthma Immunoprophylaxis of asthma and
atopy
PG Holt
Before IgE
production
23
The trial will test a radical approach to prophylaxis
of these diseases in “high risk” children, employing
a vaccine-like approach which is conceptually
similar to that used for prevention of infectious
disease. This process has involved exhaustive
protocol development negotiations with NIH and the
US Food and Drug Administration, with final
approval being granted in March 2006.. In the trial
we will seek to intensify the tolerance process in
children at risk of allergy, by repeated exposure of
the oral mucosa for a one year period, to a
mixture of the three most important
aeroallergens………
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
T cel
24
E’ efficace ?
2006
25
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Terapia NPP
Specialità
26
Quale futuro
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
La conferma definitiva per la SLIT = gli studi registrativi
Tipo di Studio
Fase 1
Farmacologia
nell’uomo
Fase 2
Studi terapeutici
esplorativi
Fase 3
Studi
confirmatori
Fase 4
Fase terapeutica
27
Obiettivo dello studio
•
•
•
•
•
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Metabilisma
Interazioni
Prima stima attività
Esempio
• Dose Tollerabilità
• Studi di farmacocinetica /
dinamica
• Attività farmacologica sulla principale indicazione
• Dose ranging
• Approcci metodologici per studi successivi
• studi su pochi pazienti ben
selezionati
• Cicli terapeutici brevi
• Uso markers surrogati
• Studi dose risposta
•
•
•
•
• Efficacia su grandi numeri
•Sicurezza su grandi numeri
• DBPCs / Randomizzazione
• Studi di mortalità / morbilità
Efficacia clinica (conferma)
Sicurezza
Rapporto rischio benefici a fini regolatori
Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto
• valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni
• Ampi profili sicurezza
• Studio delle rare reazioni avverse
•
•
•
•
•
Efficacia a confronto
Ricerca altri end points
Studi su larga scala
Studi Mortalità Morbilità
Farmacoeconomia
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente
Fase II dose ranging
28
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficacia dose dipendente
Miglioramento rispetto al placebo %
Fase II – III dose ranging and efficacy
29
27.4
30
24.1
25
20
p 0.0001
15
10
4.3
5
0
100 IR
300 IR
500 IR
E’ sicura ?
E’ efficace ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Un messaggio chiaro dagli studi registrativi : SLIT efficace anche nei bambini
RTSS
100%
Individual Symptom Scores
***
100%
ns
*
ns
**
***
***
80%
80%
Comparisons
Placebo
N = 135
60%
60%
24 %
39 %
vs
20 %
40 %
40%
40%
55 %
300 IR
N = 131
Placebo
*p<0.05
**p<0.01
***p<0.001
55 %
20%
20%
92 %
0%
0%
RTSS
Sneezing
Runny Nose Itchy Nose
Nasal
Congestion
Itchy Eyes
Watery Eyes
Median values
30
Phase III Pediatric (VO52)
RTSS & Individual Symptom Scores
E’ efficace ?
E’ sicura ?
Come funziona ?
Oltre il SMS
Quale futuro
Riflettendoci bene
• L’immenoterapia specifica è un approccio terapeutico
internazionale, validato da risultati EBM indiscutibili,
SCIT e SLIT hanno efficacia documentata di tipo A
• La sicurezza della SLIT è stata ampiamente
dimostrata sia attraverso gli studi clinici sia attraverso
rilevamenti di Farmacovigilanza, la sicurezza della
SCIT e’ buona solo in mani esperte
• Allergeni Ricombinanti e Adiuvanti , ormai validati da
studi pilota, ne amplificheranno efficacia e sicurezza
• Un futuro innovativo (compresse) ci attende, ove l’
ITS avra’ la stessa dignità dei farmaci e occuperà
definitivamente lo spazio terapeutico che l’OMS da
tempo le ha riservato
31