PROBLEMI, DUBBI E CONTROVERSIE
QUANDO INIZIARE E QUANDO
SOSPENDERE I FARMACI ANTIASMATICI:
per un razionale oltre le linee guida
Giorgio Longo
Ospedale Infantile Burlo Garofolo
TRIESTE
QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE I FARMACI ANTIASMATICI?
• CORTISONICI INALATORI
• BETA 2 LONG ACTING
• ANTILEUCOTRIENI
CORTISONICI INALATORI
LINEE GUIDA: QUANDO INIZIARE
ASMA INTERMITTENTE
NO
ASMA PERSISTENTE
SI
ASMA
LIEVE PERSISTENTE
Linee guida
n° b2
Internazionali (GINA 2003)
>1/sett
Nord Americane (NAEPP 2002)
>2/sett
Canadesi (2001)
>3/sett
Pediatriche (Warner 1998)
>3/sett
Britanniche (BTS 2003)
>1/die
ASMA DA SFORZO
QUANDO SOSPENDERE
?
CORTISONICI INALATORI
LINEE GUIDA GINA
STEP DOWN OF MAINTENANCE THERAPY:
“Once control of asthma is achieved and maintenance
for at least 3 months, a gradual reduction
(25 % every 3 months) of maintenance therapy
should be tried in order to identify the minimum
therapy required to maintain control”
CORTISONICI INALATORI: QUANDO SOSPENDERE?
What are we trying to control?
Symptoms
short periods
low dose
PEF values
Hyperresponsiveness
long periods
high dose
Bronchial inflammation
T. Holgate, Allergy 1999;54:74-81
ASMA: TRATTAMENTO DI FONDO
QUANDO INIZIARE?
QUANDO SOSPENDERE?
CON QUALI FARMACI?
A QUALI DOSI?
PERCHÉ ?
PER IL TRATTAMENTO CON GCSi DOBBIAMO
FARCI GUIDARE ?
DALLA FLOGOSI
DAL PAZIENTE
(e i danni che può dare)
•
•
•
•
•
•
spirometria
monitoraggio PEFR
BHR
NO
ECP
espettorato indotto
Terapie precoci, per tempi lunghi,
a dosi più elevate, misurate sui
parametri strumentali (controlli
frequenti)
• sintomi
• qualità di vita
Terapie “al bisogno”, per i tempi
necessari per controllare
stabilmente i sintomi, con
massima attenzione agli effetti
secondari del trattamento
INGHILTERRA: Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness
from early childhood to age 33 in a national British cohort.
Strachan DP,
BMJ. 1996 May 11;312(7040):1195-9.
TASMANIA: Factors in childhood as predictors of asthma in adult life.
Jenkins MA,
BMJ. 1994 Jul 9;309(6947):90-3.
MELBOURNE: Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and
asthma: outcome at age 42.
Horak E.
BMJ. 2003 Feb 22;326(7386):422-3.
NUOVA ZELANDA: A longitudinal, population-based, cohort study of
childhood asthma followed to adulthood.
Sears MR.
N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1414-22.
Long-term outcome of early childhood wheezing: population data
D. Strachan, J. Gerritsen (Eur Respir J 1996;9 Suppl. 21, 42s)
= ogni simbolo rappresenta 9 (1%) bambini
= soggetti che hanno lamentato asma nell’ultimo anno
Nota: la storia naturale di ogni sottocampione di bambini (1%) può essere tracciata
verticalmente nel diagramma
Persistenza dell’asma in età adulta
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
(misurati a 7-9 anni)
•
•
•
•
•
•
•
Spirometria intercritica alterata
Allergia agli acari
Prick + latte e/o uovo nel 1° anno
Storia di eczema
Sesso femminile
Fumo a 21 anni
Genitori con asma
Longitudinal study of childhood wheezy bronchitis and asthma:
outcome at age 42 (BMJ 2003;326:422-423)
EVOLUZIONE FAVOREVOLE
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
a 7 anni
a 42 anni
77%
17
48%
20
60
LIEVE
viral wheezing
24%
28
13
11
MEDIA
asthma
GRAVE
persistent asthma
episodi rari (non episodi negli ultimi 3 mesi
guariti (non episodi negli ultimi 3 anni)
Long-term survival of a cohort of community resident with asthma
MD Silverstein New Engl J Med 1994;331:1537
Conclusions: Survival
among patients with
asthma but no other lung
disease was not
significantly different
from expected survival
These results provide
assurance that
community-based
patients with asthma
have a good prognosis
“TRAKING PHENOMENON”
Horak E. BMJ 2003;326:422-423
Sears M. N Engl J Med 2003;349:1414
EFFETTO DELLA TERAPIA SULLA STORIA NATURALE DELL’ASMA
CORTISONICI INALATORI E REMODELLING
J Allergy Clin Immunol 2000;105:S540
1041 bambini da 5 a 12 anni
con asma da medio a moderato
311 BUDESONIDE
200 mg/die
312 NEOCROMILE
8 mg x 2
4-6 anni
418
PLACEBO
Original Article
Progression of Asthma Measured by Lung Function
in the Childhood Asthma Management Program
Ronina A. Covar, Joseph D. Spahn, James R. Murphy and Stanley J. Szefler
Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-241
Alla fine dei 4 anni di
terapia:
la % di SRP e il grado di
riduzione del pbFEV%
sono risultati esattamente
uguali nei tre gruppi di
trattamento (budesonide
26%, nedocromil 26%,
placebo 24%)
• SRP: significative reduction in the post
broncidilatator FEV 1% predicted
• NSRP: non significative
START study
(inhaled steroid treatment or regular therapy in early asthma)
7241FEVpaz.
1 dopo broncodilatatore
da 5 a 66 anni, con asma lieve persistente iniziata da < 2 anni
1
3568 placebo
% predetto
-1
-2
-3
2
3 anni
budesonide
D = 1.48
3
3597 budesonide
x 1/die 400 mg > 11 a
200 mg < 11 a
D = 0.88
placebo
FEV 1 dopo broncodilatatore
altezza bambini budesonide vs placebo: -1.34 cm
EFFECTS OF REDUCING OR DISCONTINUING INHALED BUDESONIDE IN
PATIENTS WITH MILD ASTHMA
Haahtela, New England J Med 1994;331:700-705
OBIETTIVO TERAPEUTICO
“Nessun trattamento farmacologico e’ in grado di
modificare stabilmente l’asma”
“L’asma e’ curabile ma non guaribile”
“L’obiettivo della terapia e’ dunque quello di migliorare
al massimo livello possibile lo stile di vita del
paziente asmatico con il minimo di effetti negativi”
Third international Pediatric Consensus Statement on the Management of Childhood Asthma.
Pedatric Pneumology 25:1-17 (1998)
Pharmacological management
• “It is not appropriate to define a fixed level
of lung function or symptom control which
must be achieved, as individual patients
will have differet goals and may also wish
to balance these aims against the potential
side-effects or inconvenience of taking the
medication necessary to achieve “perfect”
control”
Thorax 2003; 58 (suppl I). i17
Martinez F. N Engl J Med 1995;332:133
Horak E. BMJ 2003;326:422-423
OBIETTIVO TERAPEUTICO
PREVENTIVO
CORTISONICI INALATORI
QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ?
OBIETTIVO
TERAPEUTICO
asma consolidato
- nel bambino più grande
- per contrastare l’accessualità
OBIETTIVO
PREVENTIVO
asma all’esordio
- nel età prescolare
- per modificare la
storia naturale
Supplement to
The Journal of Allergy and Clinical Immunology
Nov 2002;110(5)
NATIONAL ASTHMA EDUCATION AND PREVENTION PROGRAM
EXPERT PANEL REPORT: GUIDELINES FOR THE
DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA
UPDATE ON SELECTED TOPICS-2002
IN INFANT AND YOUNG CHILDREN:
… un trattamento di fondo con s.i. va fortemente considerato (evidence D) se:
più di tre episodi/ultimo anno di wheezing (>1 gg e disturbante il sonno) (viral
wheezing)
+
UN FATTORE MAGGIORE DI RISCHIO
- dermatite atopica
- un genitore con asma
oppure DUE FATTORI MINORI DI RISCHIO
- eosinofilia >4%
- fischio fuori infezione
- rinite allergica
Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403
Long-term outcome of early childhood wheezing: population data
D. Strachan, J. Gerritsen (Eur Respir J 1996;9 Suppl. 21, 42s)
= ogni simbolo rappresenta 9 (1%) bambini
= soggetti che hanno lamentato asma nell’ultimo anno
Nota: la storia naturale di ogni sottocampione di bambini (1%) può essere tracciata
verticalmente nel diagramma
MA QUANDO UN INIZIO PRECOCE E’
SUFFICIENTEMENTE PRECOCE?
Stevenson et al, Clin Exp Allergy 1997;27:1027
QUANDO SOSPENDERE ?
QUANDO SOSPENDERE ?
…dopo sei anni?!
IN INFANT AND YOUNG CHILDREN
EFFETTI NEGATIVI NON VALUTATI
Non ci sono studi di lunga durata nei b. più piccoli
• La dose che arriva al polmone (e che quindi viene
assorbita) è nel bambino più piccolo estremamente
variabile (J Pediatr. 1996;128:479-84)
• Gli steroidi potrebbero inibire lo sviluppo del polmone
nel bambino dei primi anni di vita (Eur J Pediatr 2002;161:26)
• La riduzione del Ca nelle ossa come pure il rischio di
cataratta legata agli steroidi inalatori è dose-totale/vita
dipendente (Lancet 2000;355:1399. NEJM 1997;337:8)
QUANDO SOSPENDERE ?????
Expert panel of NAEPP (National asthma education and prevention program
J. Allergy Clin Immunol 2002;110:5)
IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN:
sperare
in una of
buona
aderenza
(compliance)
nel trattamento
a
• once control
asthma
symptoms
is established
and sustained
lunghissimo
termine
con down
steroide
inalatorioshould
in un be
bambino
for 2 to 4 months
a step
in therapy
attempted
asintomatico è pura illusione
• INHALED
if clear benefit
is not
observed
within
4 to
6 weeks,
alternative
STEROIDS
FOR
EPISODIC
VIRAL
WHEEZE
OF CHILDHOOD
Theshould
Cochrane
2002;(3)
therapies or diagnosis
beLibrary
considered
(evidence D)
Conclusions: there is no current evidence to favour maintenance low dose
inhaled corticosteroids in the prevention and management of episodic viral
induced wheeze (RR=0.82; 95% CI 0.23,2.90).
expert panel
Presto trovate
un dottore!!
MA SE ANCHE GLI S.I. FOSSERO UTILI (E A MENO CHE NON SI
PENSI DI MANTENERLI A VITA) E’ MOLTO IMPROBABILE CHE IL
RISULTATO SI MANTENGA NEL TEMPO
environmental factors
- Allergen sensitization
- Having few siblings
- Excessive hygiene
- Receipt of antibiotics in first
2 years of life
- vaccination and prevention
of disease
genetic factors
- Specific HLA alleles
- Polymorphism of FCeRI-b
- Polymorphism of the IL-4
family of cytokine genes
- Polymorphism of CD 14
- Polymorphism at other loci
atopy
defects in target organs
- Bronchial epithlium
- Skin
- gut
triggers
- Viral infections
- Exposure to allergens
-Tobacco smoke
- indoor and outdoor pollutants
Th-2 mediated allergic inflammation
MA POI FORSE BASTA QUELLO CHE
GIA’ FACCIAMO
OBIETTIVO PREVENTIVO
NON CI SONO EVIDENZE CHE UN
TRATTAMENTO PRECOCE POSSA
MODIFICARE IL DECORSO DELL’ASMA
NIH/NHLBI
CAMP (the Childhood
Asthma Management Program research group)
“Prevention of Early Asthma in kids”
(PEAK study)
ASMA NON E’ SOLO ALLERGIA
(FLOGOSI ALLERGICA)
Roth M. New Engl J Med 2004;351;560-74
QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ?
• CORTISONICI INALATORI
• BETA 2 LONG ACTING
• ANTILEUCOTRIENI
BETA 2 AGONISTI LONG ACTING
QUANDO INIZIARE?
STEP 3 MODERATE PERSISTENT ASTHMA:
Criteria
for parte
introduction
of add-on
therapy:da subito
La
gran
di noi
li utilizza
•in
Seassociazione
non raggiunto un “adeguate
control” nel “mild
ai C.I. anche
• Se la dose di S.I. necessaria è eccessivamente alta
persistent asthma”(step 2)
BETA 2 AGONISTI LONG ACTING
QUANDO SOSPENDERE ?
“Once the dose of the
glucocorticoids is less than
800µg of budesonide per day
or equivalent, then the add on
therapy should be stopped”
(Evidence D)
QUANDO INIZIARE E QUANDO SOSPENDERE ?
• CORTISONICI INALATORI
• BETA 2 LONG ACTING
• ANTILEUCOTRIENI
ANTILEUCOTRIENI
QUANDO INIZIARE?
Role in therapy: the role of leukotriene modifiers in
asthma management remains under investigation.
STEP 2: MILD PERSISTENT ASTHMA
…” may be an alternative for monotherapy”
(EVIDENCE D)
STEP 3: MODERATE PERSISTENT ASTHMA
... “may be used as add-on treatment”
…”this option is less effective than
inhaled β2 agonists”
PROBLEMI, DUBBI E CONTROVERSIE
ANTILEUCOTRIENI
QUANDO SOSPENDERE?
… è il paziente che
si dimentica di prenderli!
QUANDO INIZIARE E QUANDO CESSARE ?
“IL TRATTAMENTO DI BASE VA
FATTO SE (E FINTANTO CHE)
CHI LO FA SE NE ACCORGE
(ED E’ D’ACCORDO)”
G. Longo
LA QUALITA’ DELLA VITA
NON E’ UN CONCETTO
ASSOLUTO
GRAZIE!
Anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled
glucocorticoids in patients with asthma:
systematic review of current evidence
• May modestly improve asthma compared
with inhaled glucocorticoids alone
• There are non-significant reduction in the
risk of exacerbations requiring systemic
steroids
• This strategy cannot be recommended as a
substitute for increasing the dose of inhaled
glucocorticoids
QUANDO INIZIARE
-
un’infiammazione bronchiale è presente anche nell’asma di recente insorgenza e
anche nelle forme più lievi (Am J Respir Crit Care Med 1993;147:697)
-
più passa il tempo dall’insorgenza dei primi sintomi asmatici, più aumenta
l’ipereattività bronchiale, la sintomatologia asmatica e la possibilità di una ridotta
funzionalità polmonare (J Allergy Clin Immunol 1999;103:376. NEJM 1994;331:700)
- un uso precoce dei cortisonici inalatori produce un risultato clinico migliore (J Allergy
Clin Immunol 1996;98:1103) e con una dose di steroide inferiore (Chest 1995;108:1228)
- un uso tardivo pregiudica il normale
sviluppo della funzionalità polmonare
(Agertoft L. Respir Med 1994;88:373)
PER IL TRATTAMENTO CON GCSi DOBBIAMO
FARCI GUIDARE ?
DALLA FLOGOSI
DAL PAZIENTE
(e i danni che può dare)
•
•
•
•
•
•
spirometria
monitoraggio PEFR
BHR
NO
ECP
espettorato indotto
Terapie precoci, per tempi lunghi,
a dosi più elevate, misurate sui
parametri strumentali (controlli
frequenti)
• sintomi
• qualità di vita
Terapie “al bisogno”, per i tempi
necessari per controllare
stabilmente i sintomi, con
massima attenzione agli effetti
secondari del trattamento
1041 bambini da 5 a 12 anni
con asma da medio a moderato
311 BUDESONIDE
200 mg/die
312 NEOCROMILE
8 mg x 2
4-6 anni
418
PLACEBO
START study
(inhaled steroid treatment or regular therapy in early asthma)
7241FEVpaz.
1 dopo broncodilatatore
da 5 a 66 anni, con asma lieve persistente iniziata da < 2 anni
1
3568 placebo
% predetto
-1
-2
-3
2
3 anni
budesonide
D = 1.48
placebo
3
3597 budesonide
x 1/die 400 mg > 11 a
200 mg < 11 a
D = 0.88
FEV 1 dopo broncodilatatore
EFFECTS OF REDUCING OR DISCONTINUING INHALED BUDESONIDE IN
PATIENTS WITH MILD ASTHMA
Haahtela, New England J Med 1994;331:700-705