Insufficienza epatica fulminante:
eziopatogenesi e terapia
Ann. Ital. Chir., LXXI, 3, 2000
Riassunto
L. FOGLI, P. GORINI*, E. MORSIANI**
Divisione di Chirurgia Generale,
Ospedale Bellaria, Azienda U.S.L. Città di Bologna,
*Divisione di Chirurgia Generale,
Presidio Ospedaliero Cento-Bondeno,
Azienda U.S.L. di Ferrara,
**Dipartimento di Chirurgia dell’Università di Ferrara,
Sezione di Patologia Speciale Chirurgica,
Arcispedale Sant’Anna, Ferrara
Introduzione
L’insufficienza epatica fulminante (IEF) è una sindrome
clinica caratterizzata da rapido deterioramento delle funzioni epatiche, con esito spesso fatale, in assenza di preesistente danno epatico. La sindrome fu descritta da Lucke
e Mallory nel 1946 come forma particolarmente aggressiva di epatite (1). Nel 1970, Trey e Davidson (2) la
descrissero come una condizione potenzialmente reversibile, conseguenza di grave danno epatico, caratterizzata
da comparsa di encefalopatia entro 8 settimane dall’inizio dei primi sintomi, in assenza di preesistente malattia epatica. Questa definizione è tuttora in gran parte
accettata. Recentemente tuttavia, sulla base di differenze
cliniche e prognostiche, è stata proposta una diversa classificazione e nomenclatura, secondo la quale si dovrebbe impiegare il termine di insufficienza epatica acuta in
tutti i casi in cui si abbia comparsa di encefalopatia fra
8 e 28 giorni dalla comparsa dell’ittero, riservando il termine di insufficienza epatica iperacuta a quei casi in cui
l’encefalopatia compare entro 7 giorni dall’insorgenza
dell’ittero, e quello di insufficienza epatica subacuta ai casi
in cui l’encefalopatia insorga ad oltre 4 settimane dalla
comparsa dell’ittero (3). Le forme iperacute, contrariamente a quanto sarebbe prevedibile, hanno una prognosi migliore delle forme a più lenta evoluzione; in questo gruppo sono compresi tutti i casi indotti da
Paracetamolo e varie proporzioni di casi ad altra eziologia. Il gruppo più numeroso, secondo l’esperienza del
King’s College Hospital di Londra, è quello dei pazienti con la forma acuta, mentre in una minoranza di casi
si ha la forma subacuta o ad inizio tardivo, caratterizzata da una prognosi particolarmente grave, con un esiguo
L’insufficienza epatica fulminante (IEF) è una sindrome cli nica caratterizzata dalla comparsa di encefalopatia entro
otto settimane dall’insorgenza dei primi sintomi, in assen za di preesistente malattia epatica. Si tratta di una pato logia infrequente ma non rara, ad evoluzione spesso fatale
ma potenzialmente reversibile. In questo articolo vengono
passate in rassegna le diverse eziologie, le caratteristiche cli niche ed i provvedimenti terapeutici attualmente disponi bili, incluso il trapianto di fegato ortotopico, od ausiliario
ortotopico ed eterotopico, che rappresentano i provvedimen ti chirurgici più recentemente introdotti nella pratica cli nica. Infine viene riportata l’esperienza clinica preliminare
con l’uso dei sistemi di supporto epatico bio-artificiale di
due Gruppi di ricerca attivi in questo campo.
Parole chiave: Insufficienza epatica fulminante, trapianto
di fegato, sistemi di supporto epatico bio-artificiale.
Summary
FULMINANT HEPATIC FAILURE: ETIOPATHOGENESIS AND THERAPY
Fulminant hepatic failure (FHF) is a clinical syndrome
characterized by the development of encephalopathy within
eigth weeks from the onset of the first symptoms, in the
absence of previous hepatic disease. It is an uncommon but
not rare disease, often fatal but potentially reversible. This
article looks at the diverse aetiologies, clinical features, and
current medical management, including orthotopic liver
transplantation, and auxiliary orthotopic or eterotopic liver
transplantation, that are the most recently adopted surgical
procedures. Clinical experience with bio-artificial liver
support systems of two ot the most active research Groups in
this field, concludes the paper.
Key words: Fulminant hepatic failure, liver transplantation, bio-artificial liver support systems.
14% di sopravvivenza. In questa recente definizione,
l’assenza di preesistente malattia epatica non è più considerata un requisito indispensabile, in quanto vengono
incluse anche le forme dovute a malattia di Wilson od
a riattivazione di epatite B o superinfezione da virus delta, venendo quindi esclusi solamente i casi di preesistente
malattia epatica sintomatica. La ragione per l’introdu285
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L. Fogli, P. Gorini, E. Morsiani
Tab. I – STADI CLINICI DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA ACUTA
Stadio
Stato Mentale
Tremore
Alterazioni EEG
Stadio I, prodromico (spesso
diagnosticato retrospettivamente)
Euforia; occasionale depressione;
lieve confusione; lentezza di
ideazione; disordine; modo di
parlare confuso; ritmo del sonno
disordinato
Accentuazione dello stadio I;
assopito ma in grado di parlare;
comportamento inappropriato;
incontinenza
Addormentato ma risvegliabile;
discorsi incoerenti o assenti;
marcata confusione
Reazione agli stimoli dolorosi
presente (Stadio IVA)
o assente (Stadio IVB)
Leggero
Di solito assenti
Presente
(provocabile facilmente)
Anormale; rallentamento
generalizzato
In generale presente
(se cooperante)
Sempre anormale
Di solito assente
Sempre anormale
Stadio II, coma incombente
Stadio III, stupore
Stadio IV, coma
Adattato da Trey C e Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. In Popper H, Schaffner F, eds. Progress in liver disease. New York:
Grune and Stratton, 1970: 282-98.
Tab. II – CAUSE PRINCIPALI DI EPATITE ACUTA FULMINANTE, DIVISE PER CATEGORIE
Infezioni
Farmaci/Tossine/Agenti Chimici
Cardiovascolari
Metaboliche
Epatite virale
Tipo A
Tipo B
Tipo C
Tipo D
Tipo E
NonANonB
Altri virus
Febbre gialla
Febbre Q
Alotano
Acetaminofene
Isoniazide
Valproato di sodio
Tetracicline
Pirprofene
Ketoconazolo
Amanita phalloides
Fosforo giallo
Trombosi V. Porta
Sindrome di Budd-Chiari
Insufficienza ventricolare dx
Tamponamento cardiaco
Shock circolatorio
Tumori metastatici
Colpo di calore
Steatosi acuta gravidica
Malattia di Wilson
Sindrome di Reye
Galattosemia
Intolleranza ereditaria al fruttosio
Tirosinemia
zione di una diversa terminologia è dettata dal tentativo di rendere meglio confrontabili le diverse casistiche
sulla base di criteri facilmente obiettivabili, esigenza questa ampiamente condivisa. Non tutti gli Autori però
accettano questa proposta ed il termine di IEF è tuttora ampiamente impiegato, così come verrà utilizzato nella presente trattazione.
L’encefalopatia epatica è la condizione base per definire
la sindrome da IEF. Essa compare quando la funzionalità epatica residua scende sotto una soglia critica e viene classicamente distinta in quattro stadi clinici (Tab. I),
mentre la sua gravità è direttamente correlata alla mortalità.
L’IEF non è comune ma essa non è rara, con una prevalenza in Europa e negli U.S.A. di circa 17 casi per
100.000 abitanti. L’incidenza e le caratteristiche cliniche
sono ampiamente variabili in altre zone del mondo, in
genere per una diversa incidenza delle malattie causali
(4).
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Eziologia
Le cause di IEF possono essere classificate in quattro
categorie generali: infettive, tossiche, cardiovascolari e
metaboliche, come riassunto in Tabella II.
Epatite virale. L’epatite virale è di gran lunga la causa principale in tutto il mondo, fino al 72% di tutti i casi, anche
se vi sono differenze regionali importanti (5). L’epatite
virale porta ad IEF solo in una minoranza dei casi, inferiore all’1%, e per cause non chiare. La reattività dell’ospite e la quantità di inoculo virale giocano probabilmente
un ruolo importante (6). Raramente l’epatite A è causa di
IEF, con un esiguo 0,35% di casi, mentre l’epatite B rappresenta fino al 70% delle cause di IEF nella maggioranza dei Paesi occidentali (7). La coinfezione con l’agente
delta (HDV), sebbene nel complesso rappresenti meno del
10% dei casi di epatite negli U.S.A., è presente in circa
il 50% dei casi di IEF (8). Il virus dell’epatite E è respon-
Insufficienza epatica fulminante: eziopatogenesi e terapia
sabile di focolai epidemici di epatite, spesso ad evoluzione fulminante, e viene trasmesso tramite l’acqua contaminata nei Paesi in via di sviluppo. Con il termine di epatite non A non B si indicano tutte le epatiti virali di eziologia sconosciuta. Questa categoria continua a restringersi, ma rimane tuttavia la maggior causa di IEF negli Stati
Uniti ed in Europa. La malattia è caratterizzata dall’assenza di markers virali e dalla tendenza ad evolvere con una
lunga fase pre-encefalopatica, mentre la prognosi è grave.
Occasionalmente altri virus, tra cui il Cytomegalovirus, il
virus di Epstain-Barr e gli herpesvirus 1, 2 e 6, sono stati implicati come responsabili di IEF.
necessaria una rapida induzione del parto, dopo il quale si ha in genere un progressivo miglioramento. La sindrome HELLP è accompagnata da emolisi e trombocitopenia ed è più frequente. La mortalità materna varia
dall’uno al 16%, mentre la prognosi per il feto è in
genere buona (12).
Caratteristiche cliniche e trattamento
Indipendentemente dalla causa, il quadro clinico della
IEF ha una serie di caratteristiche comuni. Caratteristicamente, si ha l’insorgenza di sintomi aspecifici, come
Farmaci e tossine. Numerosi agenti chimici sono associa- nausea e malessere, in individui precedentemente sani,
ti con la IEF, o per tossicità diretta o per reazione idio- seguita dalla comparsa di ittero e alterazioni dello stato
sincrasica. Fra questi i principali sono l’Acetaminofene e mentale, che progrediscono fino al coma; quindi il
le tossine da funghi velenosi. Esempi di farmaci respon- paziente passa da uno stato di benessere ad uno preasabili di reazioni idiosincrasiche sono l’Alotano, gonico nel giro di 2-10 giorni. La condizione clinica viel’Isoniazide, l’Acido valproico e le Tetracicline. L’Aceta- ne spesso confusa con un abuso di droghe o con una
minofene (Paracetamolo) rappresenta il tossico più comu- sepsi da gram-negativi, che ha caratteristiche cliniche
nemente usato a scopo suicida in Gran Bretagna, nono- simili. I capisaldi per la diagnosi sono l’alterazione delstante la disponibilità di un antidoto: l’Acetilcisteina. La lo stato mentale e l’aumento del tempo di protrombina.
deplezione di glutatione aumenta l’effetto tossico Dati laboratoristici di supporto includono l’elevazione
dell’Acetaminofene, per cui i donatori di gruppi sulfi- delle transaminasi, l’abbassamento della glicemia e la
drilici, come l’Acetilcisteina, in grado di ripristinare il comparsa di alcalosi respiratoria.
glutatione ridotto, limitano il danno epatico (9). La tos- La prima misura importante per il trattamento è il trasicitá dell’Acetaminofene è dose-dipendente, ma essa è sferimento del paziente in una unità specializzata di teraaccentuata dalla denutrizione e da farmaci che induco- pia intensiva, possibilmente collegata ad un Centro in
no l’attività del citocromo P-450, in particolare l’alcol. cui sia attivo un programma di trapianto epatico (13).
La combinazione di Acetaminofene e alcol rappresenta Il paziente deve venire sottoposto a monitoraggio invauna delle cause attualmente più frequenti di IEF negli sivo, utile per il riconoscimento delle complicanze priStati Uniti (5). L’avvelenamento da funghi del tipo ma dell’evidenza clinica, in una fase in cui esse siano
Amanita phalloides è causa della morte di diverse centi- ancora trattabili. È necessario inserire un catetere venonaia di persone all’anno, soprattutto in Europa, ma anche so per il monitoraggio della pressione venosa centrale,
negli Stati Uniti (5). L’insufficienza epatica è preceduta una linea arteriosa per il monitoraggio della pressione
dagli effetti muscarinici, come sudorazione profusa, vomi- arteriosa, un catetere urinario per il monitoraggio della
to e diarrea. Una diagnosi precoce è utile, in quanto diuresi, ed un sondino nasogastrico. È inoltre necessario
sono disponibili antidoti, come la Penicillina e la il monitoraggio continuo della PaO2 tramite ossimetria
Silibinina.
transdermica ed una valutazione neurologica frequente,
nei pazienti vigili. Nei pazienti in coma di grado 3 o 4,
Cause vascolari. L’ischemia epatica determina necrosi cen- è necessaria l’intubazione endotracheale per prevenire
trolobulare ed IEF. Fra le cause vi sono l’infarto del mio- l’aspirazione. In caso di ipercapnia (PaCO2 > 50 mm
cardio, l’arresto cardiaco, le cardiomiopatie e l’embolia Hg) od ipossiemia (PaO2 < 60 mm Hg) è necessaria la
polmonare (10). Spesso l’ischemia epatica si associa ad ventilazione meccanica. Poiché vi è un alto rischio di
insufficienza renale acuta. Anche l’ostruzione al deflusso infezioni, con possibilità di evoluzione in sepsi, sono
venoso, come nella sindrome di Budd-Chiari, produce necessari prelievi quotidiani di sangue, urina ed escreaun quadro clinico simile.
to per esame colturale con ricerca di batteri e miceti. I
cateteri devono essere sostituiti ogni 3-5 giorni, effetMalattie metaboliche. L’IEF è una delle modalità di pre- tuando sempre un esame colturale dell’estremità. È indisentazione della malattia di Wilson, ed è quasi sempre cata inoltre la profilassi antibiotica ad ampio spettro, che
fatale senza trapianto di fegato (11). Utili per la diagnosi si è dimostrata utile a ridurre il tasso di infezioni in corsono la presenza di anemia emolitica, il basso livello di so di IEF (14). L’ipoglicemia viene trattata con infusioCeruloplasmina serica, e la caratteristica presenza degli ne continua di soluzione glucosata al 5 o al 10%, e conanelli di Kayser-Fleischer. La steatosi epatica acuta della trolli frequenti della glicemia, ripetuti ogni 2-3 ore nei
gravidanza è una malattia poco conosciuta che insorge pazienti in coma. Spesso compare ipotensione, per cui,
nel terzo trimestre di gravidanza, determinando steatosi oltre ad infusione di elettroliti e cristalloidi, può essere
microvescicolare ed IEF associata a pre-eclampsia. È necessario utilizzare Dopamina, talvolta associata a
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L. Fogli, P. Gorini, E. Morsiani
Noradrenalina. L’insufficienza renale, presente nel 75%
dei casi di intossicazione da Paracetamolo, e nel 30%
degli altri casi, richiede un controllo accurato dell’infusione di liquidi ed elettroliti, con molta attenzione al
monitoraggio dei volumi di infusione ed alla correzione
degli squilibri idro-elettrolitici ed acido-base di volta in
volta presenti. La dialisi o l’ultrafiltrazione arterovenosa
sono necessari quando la creatinina supera i 4-5 mg/dl,
oppure in presenza di acidosi metabolica grave, iperkaliemia, o sovraccarico idrico. Per l’elevato rischio di emorragia gastrointestinale è inoltre necessaria una terapia
antisecretiva gastrica, con l’obiettivo di mantenere il pH
gastrico sopra a 5. La coagulopatia generalizzata in corso di IEF è legata sia al consumo che alla mancata sintesi dei fattori della coagulazione e dei loro inibitori, così
come alla associata piastrinopenia. Per il suo trattamento si usa plasma fresco congelato, che tuttavia non è
risultato utile nella prevenzione del sanguinamento. Utile
per la correzione della coagulopatia, sebbene utilizzato in
studi clinici non controllati, si è dimostrata la tecnica
del plasma exchange.
Encefalopatia epatica
L’encefalopatia è una caratteristica costante della IEF.
Quando evolve al grado 3 o 4, c’è un alto rischio di
sviluppo di edema cerebrale e di insufficienza multiorgano (MOF). Viene considerata essenziale la eliminazione o la correzione dei fattori potenzialmente aggravanti
un’encefalopatia preesistente, come l’ipoglicemia, l’ipossia, la sepsi, la tossicità da farmaci, e gli squilibri idroelettrolitici ed acido-base. Con l’obiettivo di diminuire
l’ammoniemia, tramite riduzione dell’assorbimento di
proteine e prodotti azotati dal lume intestinale, è indicato l’uso di lattulosio per os, alla dose di 15-30 ml, 3
volte al giorno, e comunque fino all’insorgenza di diarrea. Nei pazienti in coma il lattulosio va usato sotto forma di clistere. Il meccanismo d’azione è duplice: come
lassativo osmotico, e come acidificante del lume intestinale, con conseguente riduzione dell’attività metabolica
della flora batterica intestinale, e trasformazione dell’ammoniaca in ione ammonio.
Edema cerebrale
L’edema cerebrale complica gli stadi 3 avanzato e 4
dell’encefalopatia epatica nel 50-85% dei casi, ed è la
principale causa di morte in questi pazienti (15). I segni
clinici di allarme compaiono per valori di pressione
intracranica (PIC) superiori a 30 mm Hg e sono
l’ipertensione sistolica e l’aumentato tono muscolare fino
alla rigidità da decerebrazione. Il rilevamento precoce di
aumentata PIC consente il trattamento in fase
reversibile, ed è realizzabile con la registrazione della
PIC. Il monitoraggio della PIC può essere eseguito
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tramite cateterismo intraventricolare, più accurato e
preciso ma con alta percentuale di complicanze di tipo
meningitico, cateterismo epidurale, il metodo più sicuro
ma meno accurato, o subdurale, con accuratezza e
precisione intermedi. Il monitoraggio della PIC è utile
per guidare la terapia dell’edema cerebrale e per la
selezione dei pazienti da avviare al trapianto ortotopico
di fegato e per il trattamento intraoperatorio. La terapia
dell’edema cerebrale consiste nell’evitare i fattori che
possano incrementare la PIC, come il mantenere il
paziente con il capo elevato di 20-30°, attuare
l’iperventilazione, fino a ottenere valori di PaCO2 di
25-30 mm Hg, e utilizzare mannitolo in boli di 0,5-1
mg/Kg se l’osmolarità è < 310 mOsm, con associata
ultrafiltrazione in caso di insufficienza renale. In caso
di mancata risposta, si passa all’uso di Tiopental alla
dose di 1-5 mg/Kg/ora, con l’ o b i e t t i vo di mantenere
la PIC < 20 mm Hg (13). In caso di mancata
risposta, è indicato il trapianto di fegato in emergenza,
purché non ci sia già in atto un danno cere b r a l e
irreversibile.
In caso di avvelenamento da Paracetamolo, il trattamento
della IEF è ben codificato, e consiste nell’uso di N-acetilcisteina, che aumenta le scorte di glutatione ridotto,
necessario per l’eliminazione dei metaboliti del
Paracetamolo da parte del sistema P-450, essendo già
saturato il normale sistema di eliminazione tramite coniugazione con solfato o glucuronato (9). L’Acetilcisteina
può venire somministrata per via endovenosa alla dose
di 300 mg/Kg in 20 ore, od orale alla dose di 1330
mg/Kg in 72 ore, ed è particolarmente efficace se somministrata entro 10 ore dall’assunzione del Paracetamolo,
ma sembra utile anche se somministrata più tardivamente
(16).
Trapianto di fegato
Il trapianto di fegato è risultato il maggiore progresso
terapeutico nel trattamento della IEF, ed ha portato a
sopravvivenze del 60-80% (17). I criteri di scelta dei
pazienti da avviare al trapianto (Tab. III), si basano sui
criteri prognostici elaborati da analisi retrospettive (18)
e, sebbene ampiamente utilizzati nella maggioranza dei
Centri di trapianto, non sono però in grado di identificare i pazienti che non necessitano di trapianto. Inoltre,
nell’intervallo di 48 ore, tempo medio necessario per
ottenere un organo da trapiantare in Europa ed U.S.A.,
una percentuale consistente di pazienti pari al 15-50%
sviluppa complicanze che controindicano l’intervento
(19-20). Le principali controindicazioni al trapianto sono
l’aumento incontrollato dell’ipertensione endocranica, la
sepsi, e la adult respiratory distress sindrome (ARDS).
In pratica, ogni paziente con IEF deve venire valutato
ed immesso in lista d’attesa non appena possibile, in
genere al ricovero, e rivalutato quando un organo si renda effettivamente disponibile.
Insufficienza epatica fulminante: eziopatogenesi e terapia
Tab. III – CRITERI DI SCELTA DEL KING’S COLLEGE
HOSPITAL DI LONDRA, PER IL TRAPIANTO DI FEGATO
IN CORSO DI INSUFFICEINZA EPATICA FULMINANTE
Da Lee WM, Galbraith RM, Watt GH, et al. Predicting survival
in fulminant hepatic failure using serum Gc protein concentration.
Hepatology; 21: 101-105, 1995.
Acetaminofene
• pH < 7.3 (indipendentemente dal grado di encefalopatia)
o tutti e tre i seguenti:
• Encefalopatia di grado III-IV
• PT > 100 sec (INR > 7.7)
• Creatinina serica > 3.4 mg/dl
Non Acetaminofene
• PT > 100 sec (INR > 7.7) (indipendentemente dal grado di encefalopatia) o tre dei seguenti:
• Età < 10 o > 40 anni
• Eziologia sfavorevole (Non-A-non-B, alotano, reazione idiosincrasica a farmaci, malattia di Wilson)
• Intervallo fra ittero ed encefalopatia > 7 giorni
• PT > 50 sec (INR > 3.85)
• Bilirubina serica > 17 mg/dl
Possibilità chirurgiche alternative sono rappresentate dal
trapianto ausiliario di fegato, ortotopico dopo epatectomia parziale, od eterotopico non associato ad epatectomia,
e dal trapianto parziale da donatore vivente (21). Il trapianto di fegato ausiliario ha il vantaggio di lasciare in situ
l’organo del ricevente, che può nel frattempo rigenerare
con la conseguente possibilità di sospendere la terapia
immunosoppressiva. Esso consente inoltre di usare un
organo diviso per due riceventi. Gli svantaggi sono rappresentati dalla maggiore complessità della tecnica chirurgica e dal maggior numero di complicanze postoperatorie
riportate. I risultati preliminari sono incoraggianti (22).
Esperienze cliniche con il fegato bio-artificiale
Diversi Gruppi di ricerca hanno sviluppato ed utilizzato
sperimentalmente vari sistemi di supporto epatico basati sull’uso di epatociti (23-27). Le esperienze cliniche più
rilevanti sono state quelle portate avanti rispettivamente
dal gruppo del Dr. Achilles Demetriou al Cedars-Sinai
Medical Center di Los Angeles (28), e da quello del Dr
Roger Williams al King’s College Hospital di Londra,
che ha utilizzato un sistema sviluppato dal Dr. Norman
Sussman & Coll., del Baylor College of Medicine di
Houston, in Texas (29).
Il sistema di Demetriou, denominato BAL (Bio-Artificial
Liver), prevede l’utilizzo di un plasmaseparatore per dividere il plasma dalle cellule ematiche. Il plasma viene poi
fatto passare attraverso una colonna di carbone attivato
allo scopo di ridurne la tossicità, prima di passare attraverso il bioreattore a fibre cave, contenente 5 X 109 epatociti di maiale criopreservati, ancorati a microcarrier di
destrano ricoperti di collagene. Il sangue viene rimosso
dal paziente tramite un catetere a doppio lume inserito
nella vena femorale superficiale, viene separato in plasma
e cellule ematiche e fatto quindi ricircolare nel sistema
ad un flusso ad alta velocità di 400 ml/min, per garantire un maggiore scambio di O2 e soluti a livello del
bioreattore. Il bioreattore è formato da fibre cave di acetato di cellulosa, con pori di 0,2 µm., e più recentemente di polisulfone biocompatibile. Le cellule attaccate a microcarrier di destrano, al fine di garantirne una
maggiore attività funzionale (30), vengono alloggiate
all’interno del bioreattore nello spazio esterno al fascio
di fibre cave, mentre il plasma scorre all’interno del lume
delle fibre cave. Lo scambio avviene per convezione del
fluido, dovuta al gradiente di pressione attraverso la fibra,
secondo la legge di Starling: maggiore è la velocità di
flusso, maggiore il flusso trans-membrana. Le dimensioni dei pori consentono il passaggio di macromolecole ed
albumina, ma non delle immunoglobuline e delle cellule. Come anticoagulante, per prevenire la trombosi
all’interno del circuito e delle fibre cave, viene usato il
citrato di sodio. Dopo essere passato attraverso il circuito, il plasma viene riunito alle cellule ematiche e reinfuso nel paziente attraverso lo stesso catetere venoso.
Elementi caratterizzanti di questo sistema di supporto
sono:
1. l’utilizzo di microcarrier di destrano rivestiti di collagene, che aumentano la superficie di ancoraggio degli
epatociti e permettono il contatto delle cellule fra di loro
e con la matrice cellulare, il ripristino ed il mantenimento della polarità cellulare e quindi l’espressione delle funzioni epatocellulari differenziate;
2. l’utilizzo del solo plasma, che evita il rischio di emolisi e di trombocitopenia e la necessità di eparinizzazione del paziente;
3. l’uso del carbone attivato in serie prima del bioreattore, per proteggere gli epatociti dall’effetto del plasma
tossico del paziente;
4. l’utilizzo di epatociti di maiale purificati, criopreservati, scongelati immediatamente prima del loro
utilizzo, risultati equivalenti a quelli freschi in termini
di efficacia fisiologica e clinica (28), sebbene con una
vitalità iniziale inferiore (70% contro 90%, rispettivamente).
Questo sistema è stato utilizzato in un trial clinico di fase
I, su pazienti appartenenti a tre categorie: pazienti con
insufficienza epatica fulminante in attesa di trapianto di
fegato (gruppo 1), pazienti con primary nonfunction dopo
trapianto di fegato (gruppo 2), e pazienti con esacerbazione acuta di una malattia epatica cronica, non candidati al trapianto di fegato (gruppo 3). I pazienti sono stati
trattati con il BAL per periodi di sette ore, eventualmente ripetuti più volte. Non ci sono state significative reazioni avverse. I pazienti sono rimasti emodinamicamente
stabili e non hanno avuto reazioni di ipersensibilità. Tutti
i pazienti del gruppo 1 sono stati mantenuti in vita fino
al trapianto (n = 17), con un intervallo medio di 39 ore
dall’inizio del primo trattamento con BAL al trapianto.
Durante il trattamento con il BAL, essi hanno mostrato
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L. Fogli, P. Gorini, E. Morsiani
segni di miglioramento del quadro neurologico e riduzione significativa della PIC e nessuno ha avuto sequele neurologiche dopo il trapianto di fegato. Un paziente è stato
trattato per cinque volte ed ha avuto un ristabilimento clinico completo senza trapianto. Nel gruppo 2, tutti i pazienti (n = 3) con primary nonfunction sono stati “traghettati” con successo al ritrapianto di fegato. I pazienti del
gruppo 3 (n = 10), con insufficienza epatica cronica riacutizzata, hanno mostrato un temporaneo miglioramento,
ma sono poi tutti deceduti per complicanze della malattia epatica dopo 1-21 giorni dall’ultimo trattamento con
BAL, tranne due pazienti, rientrati nei criteri per il trapianto di fegato dopo il ciclo di trattamenti con BAL (28).
Dopo questa iniziale esperienza clinica, il gruppo di
Demetriou ha intrapreso un trial multicentrico di fase II
e III tuttora in corso, deputato a stabilire il grado di efficacia del sistema precedentemente descritto in confronto
al trattamento standard.
Il sistema sviluppato da Sussman & Coll., denominato
ELAD (Extracorporeal Liver Assist Device), differisce da
quello utilizzato da Demetriou in molteplici aspetti (31).
Anche in questo caso si utilizza un bioreattore a fibre cave
contenente epatociti nello spazio extra-fibre. Vengono tuttavia utilizzate cellule di una linea cellulare di origine umana, denominate C3A, derivate da un tumore epatico di
un bambino, con la caratteristica di rimanere stabili e vitali per mesi in coltura (32). Queste cellule, dimostratesi in
grado di svolgere tutte le principali funzioni degli epatociti in vitro per lunghi periodi di tempo, sebbene con
minore efficacia (26), sono fatte crescere ad alta densità
all’interno dei bioreattori, dove raggiungono i 200 g di
tessuto epatico in tre-quattro settimane, partendo da una
quantità iniziale di 10 g, e rimangono poi funzionali per
periodi prolungati fino a 4-8 mesi. Il sistema di perfusione consiste di una doppia pompa dialitica e di un’unità
accessoria di monitorizazzione. Il bioreattore viene perfuso con sangue intero, previa eparinizzazione del paziente,
ad un flusso di 150-200 ml/min, per periodi prolungati.
Prima della reimmissione in circolo, il sangue viene fatto
passare attraverso un filtro, per prevenire l’immissione accidentale di cellule nel torrente circolatorio. Elementi caratterizzanti di questo sistema sono:
1. L’ u t i l i z zo di una notevole quantità di cellule (200 g)
f resche e coltivate all’interno dei bioreattori, prove n i e nti da una linea cellulare di origine da un fegato umano;
2. L’utilizzo del sangue intero per la perfusione del sistema, che richiede l’eparinizzazione del paziente e garantisce una buona ossigenazione;
3. Il trattamento continuativo e prolungato, per un massimo di 10 giorni, o fino all’ottenimento di un risultato, positivo o negativo.
L’esperienza clinica preliminare, eseguita presso il Baylor
College of Medicine di Houston, in Texas, ha riguardato 11 pazienti, tutti affetti da insufficienza epatica fulminante, tranne uno, sottoposto ad epatectomia dopo
primary nonfunction di un fegato trapiantato. I pazienti non hanno mostrato reazioni avverse al trattamento.
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Ann. Ital. Chir., LXXI, 3, 2000
Le cartucce hanno dimostrato di funzionare normalmente
fino a 58 ore continuative; il limite principale era rappresentato dalla coagulazione del sistema. Si è avuto un
miglioramento dello stato mentale in 8 pazienti su 11,
con conservazione di stabilità emodinamica. Inoltre, la
capacità di eliminazione del galattosio, considerata l’unico test specifico di funzionalità epatica, è migliorata in
quasi tutti i pazienti (32). In seguito a questi incoraggianti risultati preliminari, è stato intrapreso uno studio
prospettico controllato, condotto presso il King’s College
Hospital di Londra. In questo caso i pazienti, tutti con
insufficienza epatica fulminante, sono stato divisi in 2
gruppi; nel gruppo I (n = 17) erano compresi i pazienti con significativa chance di sopravvivenza (> 50%),
secondo i criteri prognostici sviluppati al King’s College
Hospital; nel gruppo II (n = 7) erano compresi i pazienti che rientravano nei criteri per il trapianto di fegato
urgente. In entrambi i casi i pazienti venivano randomizzati per ricevere il trattamento con l’ELAD o solo
quello convenzionale (controlli). L’emoperfusione è stata
eseguita per un periodo medio di 72 ore (range 3-168
ore). Si è confermata la buona tollerabilità del trattamento, anche se in due occasioni è stato necessario
sospenderlo, in un caso per reazione da ipersensibilità e
nell’altro per l’insorgenza di coagulazione intravascolare
disseminata. Durante i trattamenti è stata riscontrata una
maggiore frequenza di deterioramento delle condizioni
neurologiche nei controlli rispetto ai pazienti trattati con
l’ELAD (58% contro 25%). Nel gruppo I, dove la
sopravvivenza con l’uso dell’ELAD era del 78%, si è avuta una sopravvivenza più alta dell’atteso anche nei controlli (75%). Nei casi del gruppo II, si è avuta una
sopravvivenza del 33% nei pazienti trattati con l’ELAD
e del 25% nei controlli. In entrambi i casi, i sopravvissuti sono stati sottoposti a trapianto di fegato. Il test di
eliminazione del galattosio ha confermato una funzione
epatica additiva attribuibile all’ELAD. Questo studio
pilota ha dimostrato che sono necessari migliori indici
prognostici per poter valutare con maggiore attendibilità
l’effetto di nuovi trattamenti nei pazienti con insufficienza epatica fulminante (29).
In conclusione, i risultati degli studi clinici finora pubblicati hanno dimostrato la sicurezza del trattamento con gli
attuali sistemi di supporto epatico bio-artificiale, ma anche
la difficoltà di una valutazione obiettiva della loro efficacia.
Sono necessari ulteriori studi clinici controllati, condotti
con rigore, tenendo conto della maggiore accuratezza prognostica ottenibile stratificando i pazienti in base a parametri clinici multipli, per poter valutare con sicurezza l’ e f f icacia dei sistemi attualmente disponibili, e di quelli in via
di perf ezionamento in diversi laboratori di ricerca.
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Autore corrispondente:
Dott. Luciano FOGLI
Divisione di Chirurgia Generale,
Ospedale Bellaria, Azienda U.S.L. Città di Bologna,
Via Altura, 3
40139 BOLOGNA
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