Gli obiettivi e le strategie terapeutiche per il
controllo della progressione della malattia e
dei fattori di rischio (dislipidemia, ipertensione).
***************
L’appropriatezza prescrittiva: il controllo globale,
il farmaco giusto al paziente giusto
Tindaro Iraci – Cefalù
MMG – Diabetologo
Ricercatore Health Search - SIMG
Socio AMD
Palermo 06-novembre 2010
Standard italiani per la cura del diabete mellito
2009-2010
•
•
linee guida ispirate al modello degli
Standards of Medical Care in Diabetes
dell’ADA.
rivalutate, aggiornate e adattate al contesto
italiano
Standard di cura italiani per il diabete – AMD-SID 2009-2010
Diabete e rischio cardiovasclare
Studio CODE-2 “Costs of Diabetes type 2, in Europe -”
•
72% dei diabetici ha almeno una complicanza vascolare
•
24% ha sia complicanze micro- che macro-vascolari
•
Nell’arco di 6 mesi il 13% dei diabetici viene ricoverato
(23 gg. di ricovero in media)
•
2.834,55 Euro il costo medio per paziente
•
Solo il 7% dei costi è legato alla terapia
Koopman Schap M et al., Diabetologia 2003;45:302-303
Jonsson B et al., Diabetologia 2002;45:S5-12
Ridurre il rischio C-V globale
Per ridurre il RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
è necessario identificare e trattare tutti i fattori di rischio
coesistenti nello stesso paziente
Fattori di rischio cardiovascolare
Fattori di rischio cardiovascolare, AHA 2007
Maggiori
Condizionanti
Predisponenti
Fumo di sigaretta
↑trigliceridi
Obesità
Ipertensione arteriosa
↑LDL piccole/dense
Obesità addominale
↑colesterolo - LDL
Infiammazione/PCR
Sedentarietà
↓colesterolo - HDL
↑lipoproteina(a)
Familiarità per MCV
Diabete mellito
↑omocisteina
Caratteristiche etniche
Età avanzata
Fattori protrombotici
Fattori psico-sociali
Fattori di rischio cardiovascolare, AHA 2007
Carta del Rischio Cardiovascolare Progetto Cuore ISS
Non considerano la durata del diabete e il grado di compenso metabolico
Strumento non ottimale per il calcolo del rischio della popolazione diabetica..
UKPDS Risk Engine
Prevalenza di Malattia Cardiovascolare
in relazione con la durata del Diabete tipo 2
48
Pazienti con CVD (%)
50
29
24
21
15
0
<2
3-5
6-9
10 - 14
Anni dopo la diagnosi di DM
Harris, S et al. Type 2 Diabetes and Associated Complications in Primary Care in Canada:
The Impact of Duration of Disease on Morbidity Load. CDA 2003.
> 15
Rischio di morte per patologia cardiovascolare
in relazione con il grado di compenso metablico
10,00
8,16
Rischio relativo
8,00
6,00
5,04
4,00
2,00
2,53
2,46
5 – 5,4
5,5 – 6,9
1,00
0,00
<5
HbA1c (%)
Khaw K Ann Intern Med 2004:141:413-420
≥7
Diabete noto
Gestione del Rischio Globale nel paziente diabetico
Interventi multifattoriali:
•
•
•
•
•
Modifiche comportamentali
Abitudine al Fumo
Abitudini Alimentari
Obesità-Sovrappeso
Attività fisica-Sedentarietà
2 Profilo Glicemico
3 Assetto Lipidico
4 Pressione Arteriosa
5 Nefropatia
Modifiche dello
1
stile di vita
Modifiche dello stile di vita
Attività fisica regolare, Dieta equilibrata normo o ipocalorica
1
Dieta mediterranea
Valorizzazione della dieta
mediterranea:
•
•
•
consumo di zuccheri
complessi, “cereali” (pasta,
pane, legumi, patate)
ricca di fibre (uso quotidiano di
verdure, ortaggi e frutta)
preferenza di grassi da
condimento di origine vegetale
(olio di oliva)
Negli ultimi anni le abitudini di vita ci
hanno portato verso una dieta ricca di
grassi animali (carni rosse, salumi
formaggi, burro) e zuccheri semplici
(dolci, bevande zuccherate,) quindi una
dieta più grassa e ipercalorica, che ha
favorito l’obesità il diabete e le MCV
Associazione tra diabete e obesità
Andamento per classi del BMI
DM2
60
Oltre il 40% dei DM2 presenta
marcata obesità (BMI > 30) e meno
del 20% risulta normopeso (BMI <25)
(% di diabetici )
50
38,61
40
30
20
25,56
18,07
15,82
10
3,64
0
≤25
25.1-27
27.1-30
30.1-40
BMI Kg/m2
≥40
Calo ponderale
•
Il calo ponderale è raccomandato in tutti
gli adulti in sovrappeso (BMI 25,0-29,9
kg/m2) od obesi (>30,0 kg/m2)
•
Una moderata riduzione dell’apporto
calorico (300-500 kcal/die) più un modesto
incremento del dispendio energetico
(200-300 kcal/die) permettono una lenta
ma progressiva riduzione del peso
(0,45-0,90 kg/settimana)
Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2010.
Abitudine al Fumo
Prevenzione Primaria
1.
Incoraggiare la sospensione del fumo.
2.
Evitare il fumo passivo
3.
Estendere le raccomandazioni
ad altri membri della famiglia
4.
Gli stessi membri della famiglia
dovranno incoraggiare il paziente
a smettere di fumare eventualmente
smettendo di fumare essi stessi
5.
Terapia farmacologica
in pazienti selezionati
Risultati ottenibili
con misure igienico-dietetiche
Benefici del decremento
ponderale (2-9 kg)
•
Riduzione dei fattori di rischio:
−
−
•
Riduzione p.a.: 5-20 mmHg/ 10 kg
Riduzione colesterolo LDL 10-15%
•
Riduzione dei fattori di rischio:
−
−
Riduzione della mortalità totale (16-65%)
(Chaturvedi 1995, Eriksson 1998)
Benefici della cessazione
del fumo
•
Benefici dell’esercizio fisico
moderato (20’-30’ al dì o a gg
alterni)
−
Aumento HDL
Riduzione p.a.
Riduzione insulino-resistenza
•
Riduzione della patologia coronarica
del 35-55% (Manson 1992, Lakka 1994)
•
Riduzione della mortalità CV (31%) e
totale (29%) (Bijnen 1998)
Nel post infarto: O.R. mortalità 0,54
(0,46-0,62) (Wilson 2000)
Benefici della dieta iposodica:
•
Riduzione p.a. 8.9/ 4,5 mmHg
(Sacks FM, NEJM 2001)
Profilo Glicemico e
trattamento del diabete tipo 2
2
Obiettivi glicemici
Raccomandazioni
Il raggiungimento di valori di HbA1c <7% è da considerarsi
l’obiettivo da raggiungere per la riduzione del rischio
cardiovascolare.
(livello della prova I, Forza dela raccomandazione A)
Follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS
suggeriscono che raggiungere rapidamente, subito dopo la
diagnosi di diabete, valori di HbA1c inferiori a 7% e mantenerli nel
tempo, riduce il rischio di complicanze cardiovascolari a lungo
termine.
(livello della prova III, Forza dela raccomandazione A)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Incidenza cumulativa di ogni
evento cardiovascolare predefinito
-42% (9- 63%)
p=0.02
Studio DCCT-EDIC
The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology
of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC)
Study N Engl J Med 2005;353:2643- 2653
-13%
UKPDS 80
-36%
Terapia intensiva fin
dall’inizio della malattia
riduce gli eventi c.v. a
lungo termine
Gaede P. et al. N Engl J Med, 2008: 358,580
Holman R et Al. N Engl J Med 2008; 10.1056/NEJMoa0806470
20
Obiettivi glicemici
Raccomandazioni
Obiettivi glicemici più stringenti (HbA1c <6.5%) in pazienti di
nuova diagnosi o con diabete di durata inferiore a 10 anni,
abitualmente in discreto compenso glicemico, senza precedenti di
CVD, e senza comorbidità che li rendano particolarmente fragili.
(livello della prova III, Forza dela raccomandazione A)
Obiettivi meno stringenti (HbA1c 7-8%) in pazienti con diabete di
lunga durata >10 anni, con precedenti di MCV o una lunga storia di
inadeguato compenso glicemico, o fragili per età o comorbidità.
L’approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le
ipoglicemie. (livello della prova VI, Forza dela raccomandazione B)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Obiettivi glicemici
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Controllo glicemico globale
PPG e FPG condizionano i livelli di HbA1c e contribuiscono in maniera importante al controllo
glicemico complessivo
È importante agire prima possibile con l’approccio terapeutico più efficace per
raggiungere i target glicemici al fine di ritardare la progressione della malattia e delle
complicanze
Leiter LA, et al. for International Prandial Glucose Regulation Study Group. Clin Ther. 2005;27(Suppl.B):S42-56.
Bode BW. Insulin. 2008;3:17-27. Bailey CJ, et al. Int J Clin Pract. November 2005;59:1309-16.
Contributo all’aumento (%) di HbA1C
FPG e PPG: contributo percentuale all’aumento di HbA1c
HbA1C (%)
70%
30%
50%
<7.3
50%
45%
55%
40%
Postprandiale
8.5 – 9.2
60%
30%
©2006, ICHE
Monnier. Diabetes Care. 2003;26:881.
7.3 – 8.4
70%
A digiuno
9.3 – 10.2
> 10.2
Nel DMT2 in cattivo compenso, sia i livelli di glicemia a
digiuno sia i post-prandiali, determinano HbA1c
Glicemia plasmatica (mg/dl)
300
Diabete non controllato (HbA1c ~8%)
Iperglicemia
post-prandiale
200
Iperglicemia a
digiuno
100
HbA1c normale~5%
0
06.00

C

12.00 P
Momenti della giornata (ore)
C=colazione; P=pranzo; C=cena.
Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990;13:67686.

18.00 C
24.00
06.00
Necessità di un controllo glicemico globale
Glicemia diurna
Fluttuazioni eccessive dei livelli glicemici nell’arco della giornata
sostengono i sintomi e le complicanze e peggiorano la QoL
Kleefstra N, et al. Neth J Med. 2005;63:215-21. Monnier L, et al. JAMA. 2006;295:1681-7. Cerriello
A, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006;16:453-6. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf.
2009;8:573-84. Marrett E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1138-44.
Cambiare i paradigmi
Dovremmo …….
smettere di focalizzare l’attenzione su
HbA1c che attualmenmte è il principale
indicatore per un’escalation della terapia!
per avere un approccio più fisiologico!
DeFronzo. Banting lecture. ADA 2008
La triade glicemica
PPG
Insulina al pasto
Sulfaniluree
Acarbosio
Terapia attiva sulle incretine
FPG
ANTIDIABETICI
Insulina
Sulfaniluree
Metformina
Acarbosio
Glitazoni
Terapia attiva sulle incretine
HbA1C
Jacob 2005, mod.
Insulina serale
Metformina
Glitazoni
Terapia attiva sulle incretine
Annali AMD 2009
Emoglobina glicata (HbA1c) nel DM2
Soggetti con una misurazione
di Hb Glicata
100
90,9
91,5
92,1
91,4
Soggetti con
Hb Glicata < 7%
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
45,3
46,3
47,8
47,9
2004
2005
2006
2007
0
2004
2005
2006
2007
Assetto Lipidico
3
Dislipidemia: obiettivi
Il colesterolo LDL deve essere considerato l’obiettivo primario
della terapia.
L’obiettivo terapeutico da raggiungere è rappresentato da valori <
100 mg/dl
(livello della prova I, Forza dela raccomandazione A)
Nei diabetici con malattia cardiovascolare e fattori multipli di
rischio cardiovascolare, valori di colesterolo LDL < 70 mg/dl
possono rappresentare un obiettivo terapeutico opzionale.
(Livello della prova II, Forza della raccomandazione B)
Ulteriori obiettivi:
•
valori plasmatici di trigliceridi < 150 mg/dl
•
colesterolo-HDL>40 mg/dl nell’uomo e >50 mg/dl nella donna.
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Dislipidemia: Terapia
Nei diabetici con dislipidemia sono fondamentali le
modificazioni dello stile di vita, dieta povera di grassi saturi e
colesterolo, ricca di fibre , incremento della attività fisica.
(livello della prova I, Forza della raccomandazione A)
Nei diabetici ad elevato rischio cardiovascolare (presenza di
malattia cardiovascolare o > 40 anni e uno o più fattori di rischio
cardiovascolare) la terapia farmacologica ipolipemizzante deve
essere prescritta indipendentemente dal valore di colesterolo
LDL. (livello della prova I, Forza della raccomandazione A)
Nei diabetici di età < 40 anni e nessun fattore aggiuntivo di
rischio cardiovascolare, la terapia con statine è indicata
per valori di colesterolo-LDL >130 mg/dl
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Dislipidemia: Terapia
Le statine sono i farmaci di prima scelta per la prevenzione della
malattia cardiovascolare.
(Livello della prova I, forza della raccomandazione A)
Nei diabetici con ipertrigliceridemia, sia in prevenzione primaria
che secondaria e con valori ottimali di colesterolo LDL, la terapia
con fibrati può essere presa in considerazione.
(Livello della prova II, Forza della raccomandazione B)
L’associazione statina + fibrato può essere presa in
considerazione per raggiungere gli obiettivi terapeutici, ma non è
al momento supportata da studi di intervento con endpoint
cardiovascolari.
(Livello della prova VI,forza della raccomandazione C)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante
con statine
Metanalisi prospettica dei dati da 90.056 partecipanti
in 14 studi randomizzati sulle statine
Riduzione
del rischio
*p <0,0001
1 mmol di riduzione
di colesterolo LDL
38,67 mg/dl
Morte per ogni causa
-12%
Morte per CHD
-19%
Eventi coronarici maggiori
-23%
Rivascolarizzazione coronarica
-24%
Ictus
-17%
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Lancet 2005;366:1267.
Confronto di efficacia delle statine
sulla colesterolemia LDL a diversi dosaggi
Studio STELLAR
Variazione del colesterolo LDL (%)
vs. basale
10
20
40
0
Riduzione media della colesterolemia LDL ottenuta
con rosuvastatina rispetto alle altre statine
-10
-20
+26%
-30
+17%
-40
-50
+8%
*
†
-60
Pravastatina (n=485)
Atorvastatina (n=634)
‡
Simvastatina (n=648)
Rosuvastatina (n=473)
*p<0,002 vs Atorvastatina 10 mg; Simvastatina 10, 20, 40 mg; Pravastatina10, 20, 40 mg
†p<0,002 vs Atorvastatina 20, 40 mg; Simvastatina 20, 40, 80 mg; Pravastatina 20, 40 mg
‡p<0,002 vs Atorvastatina 40 mg; Simvastatina 40, 80 mg; Pravastatina 40 mg
Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-160.
80
Efficacia delle statine nell’innalzare il colesterolo HDL
Studio STELLAR
Pravastatina
Variazione media colesterolemia
HDL rispetto al basale (%)
12
Simvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Incremento medio della colesterolemia HDL ottenuta
con rosuvastatina rispetto alle altre statine
10
*
8
6
+4%
4
+3%
2
+4%
*‡
†‡
0
10 mg
20 mg
40 mg
Dose
*p<0,002 vs. Pravastatina 10 mg
†p<0,002 vs Atorvastatina 20, 40 e 80 mg; Simvastatina 40 mg; Pravastatina 20 e 40 mg
‡p<0,002 vs Atorvastatina 40 e 80 mg; Simvastatina 40 mg; Pravastatina 40 mg
Packard C. Atherosclerosis 2006; 7(suppl):21-29.
80 mg
Variazione del volume delle lesioni
Studio METEOR
Variazione del IMT nei 12 siti carotidei (mm)
Placebo; variazione del CIMT
(in grigio chiaro: 95% CI)
Rosuvastatina 40 mg; variazione del CIMT
(in arancio chiaro: 95% CI)
0,03
+15%
HDL-C
0,02
rosuvastatina
40 mg a 2 anni
0,01
Placebo
+0,0131 mm/anno
(n=252)
p<0,0001
(rosuvastatina
vs. placebo)
-53%
LDL-C
Progressione
0,00
-0,01
Rosuvastatina 40 mg
-0,0014 mm/anno
(n=624)
p=NS
(rosuvastatina Regressione
vs. basale)
1
Tempo (anni)
Crouse JR, et al. JAMA. 2007;297:1344-1353
2
Variazione del volume delle lesioni
Studio ASTEROID
Area
dell’ateroma
10.16 mm2
Area del lume
6.19 mm2
IVUS
basale
+15%
HDL-C
rosuvastatina
40 mg a 2 anni
Area
dell’ateroma
5.81 mm2
Area del lume
5.96 mm2
•
Follow-up IVUS
24 mesi di
rosuvastatina
-53%
LDL-C
La regressione dell’aterosclerosi è risultata correlata ad una riduzione
sostanziale del C-LDL (-53%) congiuntamente ad un aumento significativo
del C-HDL (+15%)
Nissen SE et al. JAMA 2006;295:1556-1565
Annali AMD 2009
Soggetti trattati con Statine
100
90
…. c’è ancora molto da fare
80
70
60
50
40
30
20,7
25,3
30,6
34
20
10
0
2004
2005
2006
2007
In caso di inefficacia o intolleranza alla statina:
Acido nicotinico + laropiprant
Acido nicotinico + laropiprant verso Sinvastatina
Annali AMD 2009
Colesterolo LDL - Diabete di tipo 2
Soggetti con una misurazione
del profilo lipidico
100
Soggetti con
C-LDL < 100 mg/dl
100
80
63,9
67,1
69,7
70,4
60
80
60
40
40
20
20
0
38,4
29,1
39,6
33,6
0
2004
2005
2006
2007
2004
…. c’è ancora molto da fare
2005
2006
2007
Pressione Arteriosa
4
Ipertensione Arteriosa: obiettivi nel diabetico
Obiettivi del trattamento anti-ipertensivo:
• valori di pressione sistolica <130 mmHg
• valori di pressione diastolica <80 mmHg
Un obiettivo pressorio < 125/75 mm/Hg è raccomandato
nei soggetti con proteinuria >1g/die
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Ipertensione Arteriosa: terapia comportamentale
Gli interventi su stile di vita sono la base del trattamento
dei pazienti ipertesi
Gli interventi sullo stile di vita includono:
•
 dell’apporto di Na;
•
 5-10% del peso corporeo nei soggetti sovrappeso/obesi
•
Esercizio fisico aerobico regolare (30 min di attività fisica almeno
cinque giorni alla settimana)
•
Riduzione del’apporto di caffeina
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Ipertensione Arteriosa: terapia farmacologica
L’obiettivo primario è raggiungere il target terapeutico a
prescindere dal farmaco antipertensivo utilizzato.
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
In assenza di comorbilità, i farmaci di prima scelta sono: ACE
inibitori, ARB (antagonisti del recettore dell’angiotensina II) calcio
antagonisti e diuretici, per la loro provata efficacia nel ridurre gli
eventi vascolari.
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Linee Guida ESC-ESH 2007
Position Statement
Terapia antipertensiva: farmaci preferenziali (box 11)
Danno d’organo preclinico
•
•
•
•
Ipertrofia ventricolare sinistra
Aterosclerosi asintomatica
Microalbuminuria
Disfunzione renale

ACE inibitori, Calcio antagonisti, Sartani
Calcio antagonisti, ACE inibitori
ACE inibitori, Sartani
ACE inibitori, Sartani

Un qualunque antipertensivo

b-bloccanti, ACE inibitori, Sartani

b-bloccanti, Calcio antagonisti

Diuretici, b-bloccanti, ACE inibitori, Sartani, agenti antialdosteronici



Evento clinico
•
•
•
•
•
Pregresso ictus
Pregresso infarto miocardico
Angina pectoris
Scompenso cardiaco
Fibrillazione atriale
−
−
•
•
Ricorrente
permanente
Insufficienza renale/proteinuria
Arteriopatia vascolare periferica
Condizione
•
•
•
•
Ipertensione sistolica isolata (anziano)
Diabete mellito
Gravidanza
Popolazioni di colore
Eur Heart J June 11, 2007.
•
Sartani, ACE Inibitori
•
b-bloccanti, Calcio antagonisti non diidropiridinici

Ace inibitori, Sartani, diuretici dell’ansa

Calcio antagonisti

Diuretici, Calcio antagonisti
ACE inibitori, Sartani, Calcio antagonisti
ACE inibitori, Sartani
Calcio antagonisti, metildopa, b-bloccanti
Diuretici. Calcio antagonisti




Ipertensione Arteriosa: terapia farmacologica
L’obiettivo primario è raggiungere il target terapeutico a
prescindere dal farmaco antipertensivo utilizzato.
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
In assenza di comorbilità, i farmaci di prima scelta sono: ACE
inibitori, ARB (antagonisti del recettore dell’angiotensina II) calcio
antagonisti e diuretici, per la loro provata efficacia nel ridurre gli
eventi vascolari.
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
Una terapia d’associazione (due o più agenti a dosi massimali) si
rende spesso necessaria per raggiungere gli obiettivi terapeutici.
(Livello di prova I, forza della raccomandazione A)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Per raggiungere gli obiettivi pressori è necessaria
una terapia con più farmaci
Studio
Goal pressorio
Numero di farmaci antipertensivi
1
ALLHAT
PAS <140/PAD <90
UKPDS
PAD <85
ABCD
PAD <75
MDRD
PAM <92
HOT
PAD <80
AASK
PAM <92
IDNT
PAS <135/PAD <85
2
DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure.
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860
Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.
3
4
Annali AMD 2009
Pressione Arteriosa – Diabete di tipo 2
Soggetti con una misurazione
della PA
100
100
90
80
Soggetti con PA
< 130 / 85 mmHg
90
76,2
75,9
78,6
77,9
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
35,4
35,4
38,1
38,9
2004
2005
2006
2007
0
2004
2005
2006
2007
Annali AMD 2009 Pressione Arteriosa
Soggetti trattati con ACEi e/o Sartani
100
90
… anche qui c’è da fare
80
70
60
50
40
38,2
42,2
47,9
50,5
30
20
10
0
2004
2005
2006
2007
Nefropatia
5
Cause di Insufficienza Renale Cronica
Nefropatie parenchimali
15%
Cause urologiche
6%
Cause sconosciute
7%
Diabete
34%
APKD
4%
Altre cause
4%
Ipertensione
30%
Microalbuminuria
•
La presenza di microalbuminuria nel diabete di tipo 2
raddoppia la mortalità totale e la morbilità e mortalità
cardiovascolare
(Metanalisi. Dinneen SF, Gerstein HC. Arch Intern Med 1997;157:1413)
•
In 4,5 anni di follow-up sono andati incontro a infarto
del miocardio, ictus cerebri o morte cardiovascolare
il 28,6% dei diabetici microalbuminurici e soltanto
il 15,5% dei diabetici non microalbuminurici
(HOPE: Lancet 2000; 255:253)
Relazione tra proteinuria e Incidenza di ictus e di eventi
cardiovascolari nel diabete di tipo 2
B: U-Prot 150-300 mg/L
1,0
C: U-Prot >300 mg/L
40
p<0,001
0,9
Incidenza (%)
Curva di sopravvivenza per la
mortalità cardiovascolare
A: U-Prot <150 mg/L
0,8
0,7
0,6
30
20
10
0,5
Globale: p<0,001
0
0
0
10
20
30
40
50
60
Mesi
U-Prot= concentrazione proteica urinaria.
Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033–2039.
70
80
90
Ictus
Eventi
cardiovascolari
Annali AMD 2009
Soggetti monitorati per nefropatia
100
90
80
70
60
49,2
49,5
48,1
2004
2005
2006
50
43,8
40
30
20
10
0
2007
TERAPIA DELLA NEFROPATIA DIABETICA
RACCOMANDAZIONI
Ottimizzare il compenso glicemico per ridurre il rischio e/o
rallentare la progessione della nefropatia.
Livello della prova 1, forza della raccomandazine A)
Ottimizzare il controllo pressorio per ridurre il rischio e/o
rallentare la progessione della nefropatia.
Livello della prova 1, forza della raccomandazine A)
I pazienti con micro o macroalbuminuria devono essere trattati
con ACE-inibitori o ARB a prescindere dai loro livelli pressori.
Livello della prova 1, forza della raccomandazine A)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Il Sistema Renina Angiotensina (SRA)
Angiotensinogeno
Renina
Angiotensina I
Chimasi
Bradichinina
ACE
Angiotensina II
Antagonisti
recettoriali
Ang II
Recettore AT1
Proliferazione
cellulare
ACE-inibitori
Vasocostrizione
Prodotti di
degradazione
Recettore AT2
Vasodilatazione
Effetto
antiproliferativo
ACE inibitori
•
Nei pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e normoalbuminurici,
riducono il rischio di svilppare microalbuminuria (studio
BENEDICT).
•
Nei pazienti con diabete di tipo 2, ipertensione e
microalbuminuria rallentano la progressione a macroalbuminuria
(studio MICRO-HOPE)
•
Riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare (studio
MICRO-HOPE).
Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):76-7.
ACE inibitori: effetti collaterali
Insufficienza renale acuta
Tosse
•
Stenosi bilaterale dell’arteria renale
•
5-20% dei pazienti trattati
•
Insufficienza cardiaca
•
Predomina nella donna
•
Disidratazione (diarrea, diuretici)
•
Insorge dopo 1-6 mesi di terapia
Fetopatie
•
Insufficienza renale
•
Diuretici risparmiatori di potassio
Edema angioneurotico
•
Terapia con sali di potassio
Accumulo di bradichinina?
•
Trattamento cronico con FANS
•
•
Secondo/terzo trimestre
di gravidanza
Iperpotassiemia
Neutropenia
•
Rara ma grave
Antagonisti del recettore AT1 (sartani)
•
Nei diabetici microalbuminurici prevengono lo sviluppo di proteinuria
clinica (studi IRMA 2 e MARVAL)
•
Nei diabetici proteinurici rallentano la progressione della nefropatia
verso l’insufficienza renale terminale (IDNT RENAL)
•
Riducono il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
congestizia rispetto al placebo (studi IDNT e RENAAL) e la morbilità /
mortalità cardiovascolare rispetto alla terapia convenzionale (studio
LIFE) nel diabete tipo 2
•
Non manifestano l’effetto collaterale della tosse
Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):76-7.
Ibersartan: studio IRMA 2
Studio IRMA2: concepito per valutare la progressione della microalbuminuria
nel diabetico di tipo 2 iperteso trattato con antiipertensivi tradizionali più placebo
o irbesartan alla dose di 150 e 300 mg/die. L’irbesartan al dosaggio più
elevato è risultato capace di ridurre del 70% la comparsa di
macroalbuminuria rispetto ai pazienti in placebo, pur essendo i livelli
pressori simili nei due gruppi.
Parving H-H et al. N Engl J Med 2001;345: 870–8.
Ibersartan: studio IDNT
Studio IDNT: ha posto in trattamento 1715 diabetici ipertesi nefropatici
rispettivamente con irbesartan, amlodipina o placebo. Il rischio di raggiungere
l’endpoint primario rappresentato dal raddoppio della creatinina basale,
dall’ESRD e dalla mortalità globale è risultato ridotto del 20% nei pazienti
trattati con irbesartan rispetto al gruppo in placebo e del 23% rispetto a
quello trattato con amlodipina, nonostante il raggiungimento di valori pressori
simili in quest’ultimo gruppo. Anche la progressione verso la dialisi o il trapianto
renale è diminuita rispettivamente del 26 e del 34% nel gruppo trattato con il
sartano, mentre la mortalità globale e la morbilità cardiovascolare non era
diversa tra amlodipina e irbesartan
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345: 851–860.
ACE inibitori e Antagonisti dei recettori AT1 (Sartani)
Le linee-guida suggeriscono :
•
Non è raccomandata l’associazione ACE-iibitore e ARB per
il rischio di deterioramento della funzionalità renale rispetto
alla monoterapia (ONTARGET)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Farmaci antiaggreganti piastrinici
RACCOMANDAZIONI
La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (75-162 mg/die)
è indicata nei diabetici con pregresso evento cardiovascolare,
cerebrovascolare o con arteriopatia obliterante periferica. (Livello della
prova I, Forza della raccomandazione A)
La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico è indicata nei
diabetici di età superiore a 40 anni e con almeno un fattore di
rischio cardiovascolare (ipertensione, fumo di sigaretta, dislipidemia,
familiarità per eventi cardiovascolari, microalbuminuria).
(Livello della prova II, Forza della raccomandazione B)
In presenza di sanguinamento gastrointestinale recente, ipertensione
arteriosa non controllata, malattie epatiche in fase attiva, allergia al
farmaco, il trattamento con aspirina non è indicato.
(Livello della prova I, Forza della raccomandazione A)
Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009-2010.
Ridurre il Rischio C-V Globale
Approccio globale alla malattia non limitato al
controllo glicemico ma esteso alle diverse
componenti del rischio
Riduzione clinicamente significativa dell’impatto delle
complicanze micro e macroangiopatiche sulla mortalità e
morbilità del diabete.