Classificazione del
Diabete Mellito
Aristotele
ARISTOTELE:
Le categorie sono essenziali per
prendere decisioni pratiche e
costituiscono la
base del pensiero moderno
Definizione Diabete Mellito
Disordine del metabolismo
glicidico caratterizzato da
un’assoluta e/o relativa assenza
di insulina e insulino-resistenza
a cui segue iperglicemia
Classificazione del diabete mellito
Sono state fino ad oggi proposte 3
consecutive classificazioni del diabete
mellito e delle entità nosografiche
correlate:
• National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)
• World Health Organization (WHO, 1985)
• American Diabetes Association (ADA, 1997)
NDDG (1979)
Il primo tentativo per razionalizzare
e definire dei precisi criteri per la
diagnosi del diabete mellito è stato
formulato dal NDDG
National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of
diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance.
Diabetes 28: 1039-1057, 1979.
NDDG (1979)
• NGT: glicemia basale <110 mg/dl
• DM: glicemia basale >140 mg/dl,
oppure glicemia >200 mg/dl a 120’
dell’OGTT ed almeno 1 valore >200
mg/dl a 30’, 60’ o 90’
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl
a 120’ dell’OGTT
WHO (1985)
Nel 1985, la WHO per semplificare
l’applicazione dei criteri diagnostici
propose una nuova classificazione
World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a
WHO Study Group. Geneva, World Health Organization,
1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).
WHO (1985)
• NGT: glicemia basale <110 mg/dl
• DM: glicemia basale >140 mg/dl,
oppure glicemia >200 mg/dl a 120’
dell’OGTT
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200
mg/dl a 120’ dell’OGTT
Figure 54-1 Prevalence of retinopathy by deciles of the distribution of fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postglucose challenge plasma glucose (2hPG), and
hemoglobin A1c (HbA1c) level in a population of Pima Indians (left panel), a population of Egyptians (center panel), and a representative sample of the U.S. population
aged 40 to 74 years (right panel). (Reprinted with permission from Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 20(7):1183-1197, 1997.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
ADA (1997)
Nel 1997, una commissione incaricata
dall’American Diabetes Association ha condotto
uno studio (NHANES III) di valutazione
dell’incidenza di turbe del metabolismo glicidico
in oltre 9000 soggetti obesi.
Sono state evidenziate alterazioni retiniche
riconducibili a danno iperglicemico con glicemie
a digiuno 126 mg/dl
Per tale motivo è stato abbassato il valore di
glicemia basale diagnostico per diabete mellito
ADA (1997)
• NGT: glicemia basale <110 mg/dl
• DM: glicemia basale >126 mg/dl, oppure
glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT
• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a
120’ dell’OGTT
• IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126
mg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dl
ADA (1997)
• Abbassamento della soglia glicemica a digiuno
per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)
• Introduzione della nuova categoria
dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già
proposta come nuova entità nosografica nel
Paris Prospective Study (Diabetes, 1991)
• Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a
120’dell’OGTT
• Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia
basale per la diagnosi di diabete mellito.
HbA1c+FPG
E’ stato proposto recentemente (Early Diabetes
Intervention Program: EDIP Study) di introdurre la
misura di HbA1c non come test alternativo a FPG,
ma di associarlo per migliorare la scarsa sensibilità
diagnostica del solo FPG in soggetti con DM tipo 2
asintoamatici. Infatti, è stato evidenziato che soltanto
il 19% dei soggetti esaminati presentava FPG>valore
critico diagnostico (7.0 mmol/l); circa il 50% con IFG
risultavano affetti da DM tipo 2 con OGTT.
Associando FPG+HbA1c (>6.1% o la media +2 SD) si
otteneva una migliore sensibilità rispetto alla soglia di
FPG: 61% versus 45%
EDIP Study. Diabetes Care 24 (3): 465-471, 2001.
Classificazione
• Diabete di tipo 1
-Forma autoimmune
-Forma idiopatica
• Diabete di tipo 2
– Obeso
– Non obeso
• Altri specifici tipi di diabete
• Diabete gestazionale (GDM)
Classificazione
Altri specifici tipi di diabete
• Difetti genetici di funzione della b-cellula
• Difetti genetici di azione insulinica
• Patologie del pancreas esocrino
• Endocrinopatie
• Farmaci e agenti chimici
• Diabete legato a malnutrizione
• Infezioni
• Forme autoimmunitarie meno comuni
• Altre sindromi genetiche associate al diabete
Classificazione
• Intolleranza ai Carboidrati (IGT)
• Impared fasting glucose (IFG)
• Classi di rischio statistico
– Pregressa alterata tolleranza ai
carboidrati (Prev-AGT)
– Potenziale alterata tolleranza ai
carboidrati (Pot-AGT)
DEFINIZIONE
Disordine metabolico causato da una
progressiva e selettiva distruzione,
su base autoimmune, delle cellule
b del pancreas endocrino in
soggetti geneticamente predisposti
Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani
di età <15 anni in varie popolazioni
Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto
all’età alla diagnosi
0
14
20
32
BETA CELLULA
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
AGGREGAZIONE FAMILIARE
Familiare con DM tipo 1
Gemello omozigote
Padre
Madre
Popolazione generale
rischio (%)
35
6
2
0,4
CONCORDANZA GEMELLI
MONOCORIALI = 35%
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA (Crom 6)
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA -DR
HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO
FATTORI DIETETICI
DM TIPO 1 E BSA
FATTORI DIETETICI
MIMETISMO MOLECOLARE
ICA69
peptide ABBos dell’albumina sierica bovina
Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1
di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
• Pathogenesis of viral-induced diabetes
(Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)
COXACKIEVIRUS B
• Viruses and other perinatal exposures as
initiating events for beta-cell distruction
(Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)
VIRUS ROSOLIA
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
• Enterovirus infections and insulin
dependent diabetes mellitus evidence (Clin.
Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)
ENTEROVIRUS (?)
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
Mimetismo molecolare
ANTIGENE PANCREATICO
insulina
ANTIGENE ESTRANEO
GAD
proteina p73 di retrovirus
endogeno di topo
proteina PC2 di Coxsackievirus
38K
citomegalovirus
52K
virus rosolia
Dati a favore di patogenesi autoimmune:
• Aspetto istopatologico delle lesioni
• Presenza di autoanticorpi contro la cellula
beta
• Frequente associazione con malattie
autoimmuni
Storia naturale
Suscettibilità
genetica
Fattori ambientali
Insulite asintomatica
DM 1
Chetoacidosi diabetica
Altre Iperglicemie
Diabete mellito
Come iperosmolare non chetotico
IGT
Iperglicemia da stress
acidosi
Altri stati chetotici
Ipoglicemia con chetosi
Chetosi alcoolica
Chetosi del digiuno
DKA
Altre acidosi metaboliche
Acidosi lattica
Acodisi ipercloremica
Intossicazione salicilica
Acidosi uremica
Acidosi da farmaci
chetosi
Chetoacidosi diabetica
•una acidosi metabolica acuta, possibilmente mortale
che complica il diabete tipo 1 e talora il diabete tipo 2
con stress intercorrente (infezione o intervento
chirurgico)
•Caratterizzata da un aumentata concentrazione
plasmatica di glucagone e da due conseguenze
metaboliche:
1) gluconeogenesi massimale con ridotta
utilizzazione periferica di glucosio
2) attivazione della chetogenesi
gluconeogenesi
•il glucagone riduce la concentrazione di F2,6bifosfato (attivatore della glicolisi e inibitore
della gluconeogenesi)
Iperglicemia
diuresi osmotica
disidratazione
chetogenesi
determinata dallo squilibrato rapporto insulina/
glucagone:
1) aumentata lipolisi con aumentata produzione di
NEFA, dovuta alla perdita della azione inibitoria dell’
insulina sulla lipasi ormon-sensibile
2) attivazione del sistema di trasporto nei mitocondri
dei NEFA (altrimenti ri-esterificati a TG) da parte
del glucagone
Acetone, Acetoacetato, bOH
Digiuno prolungato
CORPI
CHETONICI
GLUCOSIO
Chetogenesi
GLUCOSIO>55 MG/DL
CHETONI 
INSULINA 
GLUCAGONE 
gluconeogenesi
Ala
Lattato
NEFA
Insulinoindipendente
CHETOACIDOSI DIABETICA
CORPI
CHETONICI
GLUCOSIO
GLUCOSIO>250 MG/DL
CHETONI   
INSULINA   
GLUCAGONE  
CORTISOLO  
GH 
CATECOLAMINE  
Chetogenesi
gluconeogenesi
Glicosuria
Chetonuria
Ala
Lattato
NEFA
Insulinoindipendente
Presentazione clinica
• Anoressia, nausea/vomito, polidipsia, poliuria
seguiti da stupore e/o coma;
• Polipnea di Kussmaul, con alito “fruttato”;
• Segni di disidratazione
• Normale o bassa temperatura (se febbre
sospetta infezione
• Dolore e resistenza addominale (dd addome
acuto)
Diagnosi
• Presenza glucosio e KB nelle urine
• Criteri diagnostici:
- iperglicemia (>250 mg/dl)
- Chetosi (chetonemia o chetonuria)
- Acidosi (pH < 7.3, HCO3< 15mEq/L)
• Segni aggiuntivi: polipnea e disidratazione
Valori di laboratorio alla presentazione
di chetoacidosi in mM ( meta-analisi)
Glicemia
Na
K
HCO3
BUN
Osm
bOH
: 26-41
: 132
: 4.8-6.0
: 6.0-10
: 9.0-15
: 310-331
: 13.7
•L’ acidosi deriva da una aumentata produzione di valenze
acide: acetoacetato, BHB insieme a lattato, NEFA e
PO4;
•La sodiemia è bassa per l’effetto diluzionale secondario
del passaggio di liquidi dallo spazio intra a quello extracellulare;
•Concentrazioni di Na< 110 mg/dl suggeriscono:
a)Vomito e eccessivo introito idrico
b)Interferenza da iperTG
Calcoli utili di chimica clinica
Gap anionico = Na+ - (Cl- + HCO3) (V.N. 7-9)
Na corretto: aggiungere 1.6 mEq Na per ogni 100 mg
glucosio > 100 mg/dl
Osmolalità plasmatica: 2 Na +glucosio + BUN
18
2.8
Diagnosi differenziale
• Nel DM1 la diagnosi è scontata
• In soggetti con diabete sconosciuto
occorre differenziare altre cause di
acidosi con gap anionico aumentato:
- Acidosi lattica
- Uremia
- Chetoacidosi alcoolica
- Avvelenamenti
Chetoacidosi diabetica vs.alcolica
• AKA avviene in alcolisti cronici dopo
bevute smodate
• Sempre a digiuno (prolungato)
• 90% glicemia < 150 mg/dl
• Rapidamente reversibile con glucosio
e.v.
• 75% dolore addominale e pancreatite
“vera”
Per vedere questa immagine
occorre QuickTime™ e un
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• la potassiemia iniziale potrebbe essere normale o
alta, ma il Potassio totale corporeo è sempre
carente !!!!
•Segni di insufficienza renale sono sono secondari
alla deplezione di volume
•Nel 30% dei casi è presente iper-amilasemia e
iper-lipasemia.
Considerazioni sulla terapia
(1)
• Il glucosio plasmatico scende più
rapidamente dei chetoni: non sospendere l’
infusione insulinica troppo presto
• I chetoni non sono molto utili per
monitorare la risposta alla terapia: meglio il
pH e i bicarbonati
(gluc<200 mg/dl, HCO3>18 mEq/l, pH> 7.3)
Considerazioni sulla terapia
(2)
• Tutti i Pazienti devono essere seguiti
con un diagramma che riporti: segni
vitali, ora e quantità di insulina e liquidi
somministrati, chimica clinica etc.
• I Pazienti non sono medici e devono
essere istruiti su come prevenire
episodi di chetoacidosi
Complicanze della chetoacidosi
• Dilatazione acuta gastrica e gastrite
emorragica
• Edema cerebrale
• Iper- ipo- potassiemia (arresto
cardiaco, aritmie)
• Infezioni
• ipoglicemia
Raccomandazioni (MBE)
• Iniziare la terapia insulinica secondo lo schema
A
• Insulina regolare deve essere somministrata e.v.
B
• I bicarbonati possono essere utili se pH<6.9; non necessari per
pH>7.0
C
• Non è stata dimostrata nessuna utilità della somministrazione
di fosfati, che potrebbero essere utili talora (PO4< 1.0 mg/dl)
in cardiopatici, anemici o con depressione respiratoria
A
• Per prevenire l’ edema cerebrale graduale correzione della
iperglicemia e della iperosmolalità
C
• Infondere liquidi secondo lo schema
A
• Infondere K secondo lo schema
A
• Infiltrazione linfomonocitaria
periinsulare (perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica con
progressiva distruzione b-cellulare
• Sintomatologia manifesta
• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare
(perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica
con progressiva distruzione b-cellulare
• Sintomatologia manifesta
IMMUNITA’ CELLULARE
• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare
(perinsulite)
• Fase prolungata di insulite asintomatica con
progressiva distruzione b-cellulare
• Sintomatologia manifesta
DIABETE MELLITO TIPO 1
•
•
•
•
Patogenesi autoimmune
Insorgenza Giovanile
Esordio acuto
C-peptide indosabile
LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult)
NIRAD (Non Insulin Requiring
Autoimmune Diabetes)
•
•
•
•
Patogenesi autoimmune
Insorgenza nell’adulto
Esordio lento
C-peptide basso o indosabile
CONCLUSIONI
• Patogenesi cellulo-mediata
• Anticorpi epifenomeno utili come
prevenzione e predizione
EZIOPATOGENESI
DM TIPO 2:
Disordine metabolico causato da
resistenza insulnica e da inadeguata
secrezione insulinica, che induce
iperglicemia
Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e
54 anni in varie popolazioni
Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani
bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)
GENI
FATTORI
AMBIENTALI
INSULINO-RESISTENZA
RIDOTTA SECREZIONE
INSULINA
DIABETE TIPO 2
Attribuzione del
rischio:
•Età
•BMI
•Familiarità
Il DMT2 è caratterizzato da carenza
di insulina e da insulino resistenza
Sovrappeso, inattività
(ereditata/acquisita)
Fattori ereditati/acquisiti
Insulino resistenza
Carenza di insulina
 FFA
 Uptake
di glucosio
 Produzione di glucosio
nel fegato
Glucolipotossicità
Iperglicemia
Diabete di tipo 2
FFA=acidi grassi liberi.
Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
L’eccessiva produzione epatica di glucosio è la
causa principale della iperglicemia a digiuno
Glicemia a digiuno (mmol/l)
Produzione epatica di glucosio
(mg/kg.min)
5
10
Normali (n=73)
15
DMT2(n=77)
Range di normalità
4.0
3.5
3.0
2.5
r=0.847
2.0
p<0.001
1.5
0
100
200
Glicemia a digiuno (mg/dl)
Adattata da DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.
300
SECREZIONE
INSULINA:
•BASALE
•POSTPRANDIALE
(precoce, tardiva)
Figure 49-5 The relationship between the timing of the introduction of an intravenous glucose infusion (t = 0 min) and plasma insulin concentrations. A rapid first phase of
insulin secretion is followed by second phase secretion (From Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes
mellitus. Diabetologia 44:931, 2001.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 56-5 First-phase insulin release in response to the intravenous administration of glucose in normal and type 2 diabetic (non-insulin-dependent diabetes [NIDD])
subjects. Mean fasting plasma glucose concentrations were 83 &#177; 3 mg/dL in normal subjects and 160 &#177; 10 mg/dL in type 2 diabetic subjects. (Reproduced with
permission of the American Diabetes Association, Inc., from Ward WWK, Beard JC, Halter JB, et al: Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes Care 7:491-502, 1984.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
Il declino della funzione della b-cellula determina
la natura progressiva del DMT2
100
Momento della diagnosi
Funzione della b-cellula
(% del normale con HOMA)
?
80
60
40
Funzione pancreatica
= 50% del normale
20
0
―10
―8
―6
―4
―2
Tempo (anni)
HOMA=homeostasis model assessment.
UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58.
Adattata da Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.
0
2
4
6
INSULINO-RESISTENZA
•Fattori genetici
•Fattori ambientali:
- adiposità viscerale
- sedentarietà
- iperglicemia
Figure 56-7 Model of cellular insulin action. IR, insulin receptor; IRS-I, insulin receptor substrate-1; IRS-II, insulin receptor substrate-2. (Source: Kruszynska YT, Olefsky
JM: Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med 44:413-428, 1996.)
Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)
© 2005 Elsevier
Altre conseguenze dell’ insulino
resistenza
Insulino resistenza
 Produzione di
TG nel fegato
Arterie
Piastrine
Dislipidemia
diabetica
Aumentata rigidità, ipertensione,
disfunzione endoteliale
Malattia ateromatosa delle arterie
TG=trigliceridi.
Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.
Alterazioni
procoagulanti
Diabete
Obesità
Diabete Mellito
tipo 2
Inadeguata
secrezione
insulinica
Soggetto
Insulinoresistenza
Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980
(% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry
15,2
9,1
9,1
0,5
9,1
2,9
0,5
2,9
0,5
Olshon et al , 1985
Adiposità viscerale e IR: FFA
ADIPOSITA’ VISCERALE
Randle, 1963
FFA circolanti
Ossidazione muscolare FFA
AcetilCoA
Inibizione
piruvato-deidr.
Citrato
Inibizione
fosfofruttochinasi
Utilizzazione glucosio
Adiposità viscerale e IR: FFA
ADIPOSITA’ VISCERALE
Boden, 1997
FFA circolanti
Ossidazione epatica FFA
AcetilCoA
Attivazione piruvicocarbossilasi
NADH e ATP
Gluconeogenesi
Obesità e IR: Leptina
OBESITA’
Leptina
INSULINO-RESISTENZA
In studi di popolazione, la leptinemia correla
con l’indice HOMA di insulino-resistenza,
anche dopo aggiustamento per BMI
(adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05).
De Courten et al., Diabet Med 1997, 14:200.
TNF- e IR
TNF- 
Hotamisgil, 1995
Sfingomielinasi
Ser-Fosforilazione IRS-1
P-Ser- IRS-1
Inibizione tirosin-chinasi
recettore insulinico
INSULINO-RESISTENZA
Interleuchina-6
IL-6
Attivazione asse HPA
Obesità
IR
Rischio
CV
Iperinsulinemia
Iperinsulinemia
Glicemia e FFA
Down-regulation
recettori insulinici
Appetito
Obesità
Insulinoresistenza
L’iperinsulinismo senza insulino-resistenza
potrebbe indurre aumento di peso e
riduzione della sensibilità all’insulina.
Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo
(WHR) e frazioni lipoproteiche
HDL 2
Small Dense-LDL
400
R=0,52
p<0,0001
300
400
300
200
200
100
100
0
0
0,8
0,9
WHR
1,0
1,1
R=0,52
p<0,0001
0,8
0,9
1,0
1,1
WHR
Terry et al., 1988
Obesità e cardiopatia ischemica
20
15
10
M
5
F
Obes III
Obes II
Obes I
Sovrap.
Normale
0
Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di
obesità.
Must et al., 1999
Perdita di peso e IR
MCR Glucosio
(ml/kg min)
By-pass gastrico; -54 kg a 12 mesi
20
15
10
5
post
pre
0
0
50
150
Insulina (µU/ml)
Burstein et al., Int J Obes 1995, 19:558.
250