Dr. Simone Luoni Medico Chirurgo In formazione specialis:ca in Chirurgia Plas:ca, Ricostru?va ed Este:ca Docente di: Patologia generale Principali esperienze in ambito medico: •  Tirocinante in Psichiatria presso Policlinico di Milano •  Tirocinante in Ortopedia presso Ospedale Ortopedico G. Pini •  A:vità di ricerca clinica in ambito di Anestesia e Rianimazione presso Policlinico di Milano – Dipar@mento di fisiopatologia dell’apparato respiratorio •  ADualmente specializzando in Chirurgia Plas@ca, Ricostru:va ed Este@ca presso IST-­‐San mar@no, Università di Genova Programma del corso ANATOMIA PATOLOGICA GENERALE: Danno cellulare, adaDamento e morte cellulare; Infiammazione acuta e cronica; Rigenerazione cellulare e fibrosi; Alterazioni emodinamiche, trombosi, embolia; Displasia e classificazione dei tumori; caraDeris@che cliniche dei tumori: grado e stadiazione. PATOLOGIA DELL'APPARATO CARDIOVASCOLARE: Aterosclerosi. Aneurismi. Vasculiti. Insuf?icienza cardiaca. Ipertro?ia cardiaca ed ipertensione. Cardiopatia ischemica (morte improvvisa, angina pectoris, infarto del miocardio, miocardiosclerosi). Cuore polmonare acuto e cronico. Endocarditi e vizi valvolari. Miocarditi. Cardiomiopatie. Pericarditi acute e croniche. Tumori del cuore. Cardiopatie congenite: (a) shunt ds-­‐sn con cianosi precoce (tetralogia di Fallot, trasposizione dei grandi vasi arteriosi, tronco arterioso comune, atresia tricuspidale), (b) shunt sn-­‐ds con cianosi tardiva (difetti del setto interventricolare, difetti del setto interatriale, persistenza del dotto arterioso di Botallo), (c) ostruzioni cianogene (coartazione aortica, stenosi polmonare od atresia isolata, stenosi aortica od atresia), malposizioni (destrocardia, ectopia cordis).. PATOLOGIA DELL'APPARATO RESPIRATORIO: Edema e congestione polmonare. Atelettasia polmonare. Embolia ed infarto polmonare. Sindrome da distress respiratorio nell'adulto e nel bambino (malattia delle membrane ialine). Malattie polmonari croniche ostruttive (bronchiti, asma bronchiale, bronchiettasie, en?isema). Malattie polmonari restrittive (?ibrosi polmonare idiopatica, pneumoconiosi dei minatori del carbone, antracosi, silicosi, asbestosi, berilliosi, sindrome di Goodpasture, proteinosi alveolare). Infezioni polmonari (tubercolosi, polmoniti, broncopolmoniti, ascessi polmonari). Tumori benigni e maligni del polmone. Patologia della pleura (versamenti, pleuriti e tumori). PATOLOGIA DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE: Mala:e della circolazione (stasi epa@ca, infar@, sindrome di Budd-­‐Chiari, mala:e veno-­‐occlusive, ostruzione e trombosi della vena porta), Atrofia giallo-­‐acuta e Subacuta; Epa@@ virali acute e croniche, Ascessi e pseudoascessi, Epatopa@a alcoolica (degenerazione grassa, epa@te alcolica), Fibrosi epa@che, Cirrosi epa@che (alcolica, postepa@@ca e postnecro@ca, da deficit di alfa-­‐1-­‐an@tripsina, pigmentarie e biliari primi@ve), Ipertensione Portale, Coleli@asi, Colecis@@ acute e croniche; Tumori delle vie biliari, PATOLOGIA DEL PANCREAS: Pancrea@@ acute e croniche, Neoplasie del pancreas esocrino. PATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO: IPOFISI: Malformazioni. Processi infiammatori. Alterazioni di circolo. Tumori del lobo anteriore. Tumori del lobo posteriore. Quadri anatomo-­‐clinici: iperpituitarismo, ipopituitarismo, diabete insipido, pubertà precoce, distrofia adiposogenitale. TIROIDE: Malformazioni. Tiroidi@. Gozzo. Quadri anatomo-­‐clinici: iper@roidismo, ipo@roidismo. Tumori benigni e maligni. PARATIROIDI: Alterazioni di sviluppo. Iperplasia. Adenoma. Carcinoma. Quadri anatomo-­‐clinici: iperpara@roidismo, ipopara@roidismo. PANCREAS ENDOCRINO: Diabete mellito. Neoplasie benigne e maligne delle insule. NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE SURRENE: Corteccia surrenale: Alterazioni circolatorie, Processi flogis@ci, Iperplasia, Adenoma, Carcinoma, Quadri anatomo-­‐clinici (ipersurrenalismo, iposurrenalismo). MIDOLLARE SURRENALE: Disturbi di circolo, Processi infiammatori, Tumori (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma) Paragangli extrasurrenalici: Iperplasia, Paragangliomi. PATOLOGIA DELL'APPARATO GENITALE MASCHILE: Ipertrofia e carcinoma della prostata, Tumori del tes@colo. LETTURA ANALISI DEL SANGUE INFIAMMAZIONE
Risposta reattiva localizzata ad agenti o situazioni che provocano un
danno in una qualsiasi sede dell’organismo
FISICHE
CHIMICHE
CAUSE
Radiazioni, alte e basse temperature, traumi, correnti
elettriche, corpi estranei inerti
Esogene ed endogene
Naturali ed artificiali
Sostanze denaturanti, (acidi,
basi) asbesto, silicio, cristalli
di urato
BIOLOGICHE
Viventi Tutti gli organismi, dai metazoi ai virus (protozoi, miceti,
batteri)
Non viventi Prodotti elaborati da vari tipi di
organismi
Tossine animali e vegetali
Complessi immuni
Enzimi
VIRCHOW (1864)
MODIFICAZIONI VASCOLARI:
cambiamenti emodinamici a
carico del flusso ematico e del
calibro dei vasi (microcircolo)
Da: Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana Copyright 2001
1) Vasocostrizione transitoria delle arteriole, mediata con
meccanismo neurogeno o chimico
catecolamine
2) Vasodilatazione con inizio nelle arteriole e poi diffusa a tutto il
microcircolo
aumento del flusso ematico e della pressione
idrostatica locale
trasudazione di fluidi nell’interstizio, mediato
chimicamente
istamina, chinine, NO)
3) Rallentamento della circolazione provocato e sostenuto
dall’aumento della permeabilità nel microcircolo, con fuoriuscita
di proteine dai vasi (essudazione) e formazione dell’edema,
aumento della viscosità ematica ed impilamento dei globuli rossi
stasi
4) Marginazione dei leucociti con aumento della stasi
5) In alcuni casi, modificazioni dell’endotelio con aumento della
viscosità dei mucopolisaccaridi esterni e deposizione di fibrina.
Successiva adesione di piastrine e formazione di microtrombi
MECCANISMI DI FORMAZIONE DELL’ESSUDATO
• alterazione dei meccanismi fisiologici che regolano la formazione del
liquido interstiziale
• aumento della
permeabilità
ESSUDATO
Materiale solido e liquido
che si raccoglie in gran
quantità nel tessuto
interstiziale o in cavità
interne pre-esistenti o
CAUSE:
neoformate
infiammatorie
COMPOSIZIONE: simile al
plasma, proteine abbondanti
(> 2,5-3 g/100 ml)
(albumine, globuline e
fibrinogeno) enzimi idrolasi
acide lisosomiali, acido
ialuronico, acidi nucleici,
fosfolipidi
pH
tendente all’acidità (<6)
peso specifico > 1,020
TRASUDATO
Materiale liquido che
fuoriesce dai vasi in quantità
superiore al normale e si
raccoglie nel tessuto
interstiziale o in cavità
interne pre-esistenti
CAUSE: non infiammatorie
(stasi, ipoproteinemia)
COMPOSIZIONE: scarse
proteine (< 2,5-3 g/100 ml)
(solo albumine)
pH quasi neutro
peso specifico < 1,012
ALTERAZIONE DEI MECCANISMI FISIOLOGICI CHE
REGOLANO LA FORMAZIONE DEL LIQUIDO INTERSTIZIALE
1) aumento della pressione idrostatica intravasale
2) aumento della pressione colloido-osmotica interstiziale
• per fuoriuscita di proteine dal vaso
• per scissione di queste da parte di enzimi proteolitici plasmatici o di
origine cellulare
• per accumulo di metaboliti derivati dalle cellule infiammatorie
• per presenza di molecole denaturate o derivate da cellule
degenerate o morte (nucleotidi, TG, peptidi, ecc.)
• per scissione di molecole della sostanza fondamentale del
connettivo e del collagene da parte di enzimi di origine celluare
(collagenasi) o plasmatica (plasmina)
ANDAMENTO DELLE PRESSIONI NEL MICROCIRCOLO
pompa linfatica
26 + 5 + 6 = 37
37 – 28 = 9
P = - 0.5-7 mm Hg
10 + 5 + 6 = 21
28- 21 = 7
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
AUMENTO DI PERMEABILITA’
Andamento nel tempo
Stimoli lesivi lievi.
Solo nelle venule di piccolo e medio calibro per allargamento delle
giunzioni intercellulari per contrazione attiva delle cellule endoteliali
stimolata da istamina, chinine, leucotrieni.
calore lieve o moderato, irradiazione X e UV, tossine batteriche
(clostridium perfringens), sostanze chimiche
Sia venule sia capillari
Allargamento delle giunzioni intercellulari mediato chimicamente
(PAF, prostaglandine, chinine, IFNγ, IL1, TNFα) e degenerazione
delle cellule endoteliali (rigonfiamento, vacuolizzazione, necrosi) per
danno diretto su di esse.
Cause lesive particolarmente forti (ustioni gravi, tossine di molti
clostridi, tossina colerica)
Tutto il distretto del microcircolo
Grave danno a livello endoteliale sicuramente dovuto a lesione
diretta ed immediata da parte dell’agente flogogeno, non mediato
chimicamente
Spesso è associato ad attivazione ed adesione piastrinica e trombosi
TIPI DI ESSUDATO
• SIEROSO
liquido limpido di composizione simile al siero
(albumine, globuline), con scarsa componente cellulare,
di derivazione per lo più plasmatica.
Ustioni, congelamento, irradiazioni
• SIERO-FIBRINOSO in patologie che interessano tuniche sierose
(pleura, pericardio, periotoneo)
versamenti;
fuoriescono anche proteine di grosse dimensioni
(fibrinogeno). Evoluzione spesso in organizzazione con
formazione di aderenze complete o briglie aderenziali
• FIBRINOSO danno endoteliale maggiore, essudato molto ricco di
abbondante di fibrinogeno.
Frequente in membrane sierose (pleurite, pericardite) ed
in infiammazioni di origine batterica (difterite,
polmonite). Evoluzione spesso in organizzazione con
fibrosi o formazione di aderenze complete o briglie
aderenziali
POLMONITE LOBARE (INTRALVEOLARE)
FASI:
CONGESTIONE
EPATIZZAZIONE ROSSA
EPATIZZAZIONE GRIGIA
EPATIZZAZIONE GIALLA
RISOLUZIONE
• CATARRALE nei processi infiammatori di tessuti ricchi di cellule
mucipare (vie aeree superiori: riniti, faringiti, laringiti,
bronchiti; apparato digerente: gastriti, enteriti, coliti).
Nelle infiammazioni delle vie aeree di origine allergica,
sono particolarmente abbondanti i granulociti eosinofili
• MUCO-PURULENTO per superinfezione batterica, l’essudato
catarrale si trasforma con presenza di molti granulociti e
cellule di sfaldamento della mucosa (riniti, bronchiti)
• PURULENTO materiale semifluido molto ricco di cellule (granulociti
neutrofili, detti piociti) e di detriti cellulari e tessutali.
Tipico di processi infiammatori da agenti batterici, detti
piogeni (strepto e stafilococco, gonococco,
meningococco, pneumococco, ecc.). Se il pus si
raccoglie in cavità neoformate, si parla di ascessi (caldi);
se si diffonde nell’interstizio, lungo le guaine tendinee, i
fasci muscolari e le sierose, si parla di flemmone; se si
raccoglie in cavità preformate, si aggiunge il suffisso “
pio..” al nome della cavità interessata
• EMORRAGICO E NECROTICO-EMORRAGICO per agenti
eziologici che producono un danno grave all’endotelio
e/o necrosi estesa di un tessuto (agenti batterici che
producono fattori citotossici: streptococchi, clostridi,
bacillo del carbonchio)
MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI
marginazione
leucociti
endotelio
leucociti
endotelio
leucociti
endotelio
leucociti
endotelio
Da: Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana Copyright 2001
Istamina,
trombina,
PAF e
/1
/VCAM-1
Fattori di adesione selectine, ICAM-1 e VCAM-1, integrine e
glicoproteine mucina-simili
Da: Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana Copyright 2001
MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI
Mediata da sostanze chimiche
CHEMIOTASSI
FATTORI CHEMIOTATTICI
Esogeni
proteine e polipeptidi di derivazione batterica (es. FMLP:
formil-metionil-leucil-fenilalanina
lipidi di derivazione batterica
peptidi di sintesi tipo FMLP
Endogeni fattori del complemento attivato (C3a, C5a, C567)
prodotti delle cellule (monochine, linfochine, chemochine, ad
es. IL8)
prodotti derivanti dal metabolismo dell’acido arachidonico
a partire dai fosfolipidi delle membrane (prostaglandine,
LB4, PAF, aldeidi)
MECCANISMI DELLA CHEMIOTASSI
1) RICONOSCIMENTO: interazione dei fattori chemiotattici con la
membrana cellulare
2) EVENTI INTRACELLULARI morfologici strutturali e metabolici
RICONOSCIMENTO
Tramite RECETTORI SPECIFICI SUPERFICIALI
(identificati per peptidi sintetici N-formilati [ N-f-MLP] e per C5a e
LTB4); circa 50.000 siti recettoriali f-MLP/cellula
Di solito sono proteine glicosilate, la cui parte proteica mantiene
capacità di legame anche dopo allontanamento della parte glicidica
E’ sufficiente l’occupazione del 10-20% dei siti recettoriali per
stimolare il movimento delle cellule, sia adirezionale, sia
chemiotattico
I recettori non sono statici sulla superficie cellulare, ma vengono
internalizzati dopo il legame con il chemioattraente. Il complesso così
formato si localizza nella frazione dell’Apparato di Golgi.
Successivamente il recettore può essere riespresso superficialmente
o opsonina
(IgG1, IgG3,
C3b, varie
proteine
plasmatiche, ad
es. PCR,
fibrinogeno,
fibronectina,
MBL)
Da: Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana Copyright 2001
PRINCIPALI SOSTANZE CONTENUTE NEI
GRANULI DEI NEUTROFILI UMANI
GRANULI
PRIMARI O
AZZURROFILI
GRANULI
SECONDARI
O SPECIFICI
mieloperossidasi
Enzimi
microbicidi lisozima (1/3)
lisozima (2/3)
Proteasi
neutre
elastasi
metalloproteinasi
collagenasi
Fattori non
enzimatici
proteine
cationiche
lattoferrina
Idrolasi
acide
β-glucuronidasi
catepsine (B e D)
Altre
idrolasi
fosfolipasi A2
GRANULI
TERZIARI O
PARTICELLE C
gelatinasi
catepsine
fosfolipasi A2
fosfatasi alcalina
attivatore del plasminogeno
MECCANISMI BATTERICIDI
Meccanismi ossigeno dipendenti
NAD(P)H OSSIDASI
2O2 + NAD(P)
2O2 • + 2 H+
2O2 • + NAD(P)+ + H+
SOD
H2O2 + O2
O2 • + H2O2
OH + OH • + O2 (Haber Weiss)
I metaboliti dell’ O2 agiscono in due modi:
• SISTEMA H2O2 –MIELOPEROSSIDASI – ALOGENO
Il potere battericida dell’ H2O2 viene moltiplicato parecchie volte in
presenza di mieloperossidasi (granuli azzurrofili) e di un ione alogeno
(Iodio, Bromo o Cloro, quest’ultimo è il più importante dal punto di
vista fisiologico)
Il radicale reattivo finale è probabilmente HOCl• che è un potente
ossidante dotato di attività antibatterica, ma anche antifungina e
antimicoplasmica
L’ H2O2 viene poi smaltita tramite la CATALASI
2 H2O2
2 H2O + O2
e la GLUTATION PEROSSIDASI
2GSH + H2O2
GSSG + 2 H2O
• SISTEMI DI UCCISIONE INDIPENDENTI dalla
MIELOPEROSSIDASI
L’esistenza di tali sistemi è dimostrato dal fatto che leucociti carenti
del sistema mieloperossidasico, sono capaci di uccidere batteri, anche
se più lentamente delle cellule normali
Anche questo sistema richiede O2 . Sono coinvolte le specie reattive
dell’ O2 : O2 •, OH• e anche il 1O2
O2 • + Fe3+
O2 + Fe2+
Fe2+ + H2O2
Fe3+ + OH + OH•
(reazione di Fenton)
Meccanismi indipendenti dall’O2
• RIDUZIONE del pH intracellulare (< pH 4)
• LISOZIMA attivo soprattutto sui GRAM +, idrolizzando il
legame ac. muramico/N- acetilglucosamina
• PROTEINE CATIONICHE ricche in arginina, possono lisare le
membrane batteriche
• LATTOFERRINA (granuli specifici), attività batteriostatica
• Dopo l’uccisione possono intervenire le IDROLASI ACIDE dei
granuli azzurrofili, che trovano un pH ottimale all’interno dei
fagolisosomi (< 4 )
INFIAMMAZIONI CRONICHE
Prevalenza di fenomeni cellulari: istoflogosi
macrofagi, linfociti, plasmacellule
Tipi cellulari
infiltrati parvicellulari
presentano gli antigeni di classe II del sistema
MHC ai linfociti
Spesso, alterazione della nutrizione per obliterazione progressiva dei
vasi
processi regressivi
atrofia (es. rinite atrofica,
gastrite atrofica)
Infiammazione cronica diffusa o interstiziale
Caratteri poco differenziati, pochi macrofagi, sempre presenti
linfociti e plasmacellule e proliferazione fibroblasti.
Detta interstiziale quando colpisce organi parenchimatosi:
epatite interstiziale (atrofia da sclerosi), nefrite interstiziale
(sclerosi)
Cause:
• infezioni virali - epatite cronica B
• malattie autoimmuni - gastrite atrofica, artrite reumatoide, colite
ulcerosa
• malattie da intossicazione cronica- pancreatite o epatopatia alcolica
Infiammazione cronica circoscritta o granulomatosa
Aspetto caratteristico ben circoscritto rispetto ai tessuti
circostanti
granuloma
MORFOLOGIA DEI GRANULOMI
• Fenomeni vascolari molto fugaci
• Prevalenza di fenomeni cellulari produttivi: linfociti,
plasmacellule, macrofagi (cellule epitelioidi)
• Presenza di cellule particolari derivate dai macrofagi, o
caratteristiche di un certo granuloma (cellule di Langhans
TBC), o comuni a vari tipi di granuloma (cellule giganti
plurinucleate), originate per fusione di più cellule epitelioidi
(sincizio)
• Nel caso di agenti eziologici viventi, partecipazione di fenomeni
immunitari (prove sierologiche, presenza di linfociti e
plasmacellule)
• Evoluzione spesso verso la necrosi, per lo più coagulativa (TBC),
colliquativa nel granuloma luetico
• Guarigione spesso in sclerosi
DANNO INFIAMMATORIO CRONICO
FATTORI CHEMIOTATTICI
MITOGENI
LINFOCITI T
PER I MONOCITI (ORIGINE
TESSUTALI
ATTIVATI
BATTERICA, TISSUTALE E
CELLULARE): LPS, MCP-1,
C5a, PDGF, TGF-α, frammenti
di collagene e fibronectina,
fibrinopeptidi
FATTORI
FATTORI DI
CHEMIOTATTICI
CRESCITA
(linfochine)
RICHIAMO DI
MONOCITI
CIRCOLANTI
PROLIFERAZIONE
MACROFAGI
TESSUTALI
INCREMENTO DEL NUMERO
DI MACROFAGI
PARTICELLA INERTE
(Asbesto, silice, corpo estraneo)
MACROFAGO
Reclutamento
Rilascio di enzimi all’esterno
Rilascio di mediatori chimici
infiammatori
FIBROBLASTO
Fibrogenesi
ANTIGENE
LINFOCITA B
ANTICORPI
LINFOCITA T
LINFOCHINE (es. IFN-γ)
Immunocomplessi
e complemento
Sostanze chemiotattiche
MACROFAGO
Rilascio di enzimi all’esterno
Rilascio di mediatori chimici infiammatori
GRANULOMI BATTERICI
G. TUBERCOLARE
Mycobacterium tubercolosis
cellula di Langhans
cellule epitelioidi
Più frequente nel polmone,
ma può trovarsi anche in altri
organi (intestino, cute…)
Caratteristica è la
necrosi caseosa centrale
Tubercoli epitelioidi (polmonari)
Tubercoli linfoidi
(extra-polmonari)
Da: Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana Copyright 2001
Evoluzione
• tubercoli miliari
• fusione: noduli
• fluidificazione
• fibrosi
• detersione
• calcificazione
• quiescenza
GRANULOMI DA AGENTI NON VIVENTI
• GRANULOMA DA CORPO ESTRANEO
Schegge di legno, frammenti di proiettili, spine (animali e vegetali),
materiali silicei, fibre tessili, schegge ossee, punti di sutura…
Al centro: corpo estraneo
Intorno: cellule epitelioidi e giganti
fibroblasti
Scarsa necrosi
Scarsa tendenza alla guarigione
Patogenesi: liberazione per solubilizzazione di materiali presenti nel
corpo estraneo che stimolano la chemiotassi dei macrofagi.
Non digeribilità da parte degli enzimi = cronicizzazione
GRANULOMI DA AGENTI NON VIVENTI
• GRANULOMA DA OLIO
• GRANULOMA DA SILICE (silicosi)
A livello dei bronchioli preterminali
Fagocitosi da parte dei macrofagi, necrosi, reazione fibroblastica,
feltro fibro-ialino
Vasi: degenerazione ialina e processi endovasculitici
mastzellen
F. granulomatosa propriamente detta (macrofagi)
F. nodulare (reazione fibrotica)
F. anodulare (reazione fibrotica diffusa con coinvolgimento di
vasi, bronchioli e setti interalveolari; Silicosi massiva primitiva:
interi lobi trasformati in masse fibroialine)
• GRANULOMA DA ASBESTO (asbestosi)
Reazione inizialmente acuta con partecipazione di granulociti
neutrofili
In seguito: macrofagi (cellule giganti tipo corpo estraneo)
Al centro: corpuscoli dell’amianto (fibra di amianto con
astuccio di proteine e sali di Ca e Fe).
Si possono ritrovare nell’escreato
Patogenesi: data la dimensione (5-100 micron) non sono fagocitati
completamente dai macrofagi = necrosi colliquativa
NECROSI
Morte di singole cellule in un tessuto o in un organismo vivente
Meccanismi
• denaturazione di proteine
calore, acidi, basi, metalli
pesanti, radiazioni, radicali
liberi
• distruzione meccanica o chimica
delle strutture fondamentali della
cellula
tensioattivi, fosfolipasi,
variazioni di pressione
osmotica, congelamento,
radicali liberi
• inibizione di enzimi o catene
enzimatiche
vari veleni (KCN, fluoruro,
dinitrofenolo ecc.)
• riduzione o soppressione della
nutrizione e dell’apporto di
ossigeno
ischemia, ipossia
Colorazioni sia “vitali” sia di cellule alterate
IPOSSIA
Cause
Mancanza di apporto ematico (ischemia)
Esaurimento delle capacità di trasporto di ossigeno del sangue
(insufficienza cardio-respiratoria, anemia, CO)
Inibizione degli enzimi respiratori cellulari (KCN, As, Hg)
ISCHEMIA
Fosforilazioni ossidative
Attivazione
R
fosfolipasi
E
ATP
Altri effetti (es.
V
distacco
E
Pompa del Na+
glicolisi
ribosomi)
R
Na+ e H2O
glicogeno
S
pH
scambiatore Na+/H+
I
Sintesi
+
2+
B Efflusso di K e influsso di Ca
proteica
Rigonfiamento cellulare Aggregazione
I
cromatina
L perdita di microvilli
Deposizione di
nucleare
lipidi
E comparsa di “blebs”
rigonfiamento R.E.
figure mieliniche
IRREVERSIBILE
Danno alle membrane
Rilascio intracellulare
di enzimi lisosomiali
Influsso di Ca2 Uscita di
Basofilia
enzimi
2
Ca
nei
MTC
Cambiamenti nucleari
(LDH, AST,
Digestione proteine
ALT, CPK)
ASPETTI MORFOLOGICI
NECROSI COAGULATIVA
“Coagulazione” (denaturazione) delle proteine
Calore, acidi, inibitori dei gruppi -SH
Necrosi caseosa (TBC)
Infarto del miocardio
NECROSI COLLIQUATIVA
Intervento di enzimi idrolitici, o propri delle cellule del tessuto
(AUTOLISI) o provenienti da altre cellule (ETEROLISI)
Le cellule devono avere molti enzimi lisosomiali
Questi enzimi devono essere funzionanti
Il tessuto deve contenere una quantità di acqua sufficiente per l’idrolisi
pH lievemente acido
Ictus cerebrale
ESCARA
Necrosi circoscritta dei tessuti superficiali
E. secca: cute
E. umida: placche di Peyer, stomaco
ULCERA Tessuto di granulazione con scarsa tendenza alla
guarigione, che si espone quando si asporta
l’escara
CANCRENA
Interessa un organo intero o una regione anatomica estesa
C. secca: prevale l’evaporazione (arti)
Per alterazioni circolatorie (diabete, aterosclerosi)
C. umida: prevalgono i processi litici (visceri)
Per alterazioni circolatorie
C. gassosa: per intervento di germi anaerobi (CO2)
(arti)
APOPTOSI
Morte cellulare programmata
In processi fisiologici
A. Morfogenesi (delezione di epitelio in eccesso dopo la fusione dei
processi palatini, formazione dei villi intestinali, dei vasi,
differenziazione della retina)
B. e C. Rimozione di vestigia filogenetiche
Involuzione tessutale endocrino-dipendente (via mitocondriale)
• endometrio pre-mestruale
• ghiandola mammaria al termine del ciclo e dopo svezzamento
• atrofia da invecchiamento (follicoli ovarici in menopausa)
Eliminazione di cellule in tessuti proliferanti (via mitocondriale)
• regressione dei fenomeni iperplastici (fegato)
• turn-over dell’epitelio delle cripte intestinali
Eliminazione di cellule quando la loro funzione non è più necessaria
(via mitocondriale)
• neutrofili al termine del processo infiammatorio
• linfociti al termine di una risposta immunitaria
Eliminazione di linfociti auto-reattivi (recettore-dipendente)
Difesa antivirale, antitumorale e rigetto dei trapianti (linfociti T
citotossici, perforine-granzima B)
In processi patologici
Nei tumori (p53)
Rimozione di cellule danneggiate (p53)
Danno da radiazioni o chemioterapici (p53)
Danno da ischemia o ostruzione dei dotti deferenti (p53)
Malattie genetiche
Fase di inizio
Via intrinseca
Via estrinseca
Attivazione di caspasi
Fase effettrice
Le caspasi agiscono inducendo morte cellulare tramite
attivazione di endonucleasi e distruzione del citoscheletro
Via estrinseca
(CD95)
8, CASPASE 10
Via intrinseca
Apoptosi indotta da linfociti T citotossici
Patologie da carenza di apoptosi
• cancro (mutazioni di p53; tumori ormonodipendenti: mammella,
prostata e ovaie)
• malattie autoimmuni
Patologie da eccesso di apoptosi
• malattie neurodegenerative
• danno ischemico
• morte da virus
NECROSI E APOPTOSI
NECROSI
Processo di dissoluzione
cellulare di tipo passivo,
conseguente all’alterazione
irreversibile dell’omeostasi
interna
Rigonfiamento cellulare
Dissoluzione di membrane di
organuli subcellulari e
plasmatica
infiammazione
APOPTOSI
Fenomeno attivo programmato
intrinsecamente
Condensazione del citoplasma
Convoluzione della
superficie cellulare
Distacco di corpi apoptotici
Fagocitosi dei corpi
apoptotici da parte di cellule
adiacenti o fagociti
Assenza di reazioni
infiammatorie
NECROSI E APOPTOSI
NECROSI
APOPTOSI
Colpiti gruppi di cellule
contigue
Colpite singole cellule nel
contesto tessutale
Distribuzione zonale
Distribuzione casuale
Sincronia del processo
Asincronia del processo
Esclusivamente patologico
Processo fisiopatologico
RIDUZIONE DELLA
RICHIESTA DI
FUNZIONE
DENERVAZIONE
DISUSO
TESSUTO
NORMALE
MANCANZA
DI
NUTRIMENTO
MANCANZA DI
STIMOLAZIONE
ENDOCRINA
RIDUZIONE DELLE
DIMENSIONI
CELLULARI
RIDUZIONE DEL
NUMERO DELLE
CELLULE
RIDUZIONE DELLA
GRANDEZZA E DEL
NUMERO DELLE
CELLULE
ATROFIA
CELLULARE
INVOLUZIONE
ATROFIA
CELLULARE ED
INVOLUZIONE
RIDUZIONE
DELL’APPORTO
EMATICO
INVECCHIAMENTO
RICRESCITA
NORMALIZZAZIONE
DELLA
STIMOLAZIONE
ATROFIA ED INVOLUZIONE
ATROFIA riduzione del volume di un tessuto o di un organo,
rispetto ad un volume già raggiunto, per diminuzione
del volume delle cellule che lo compongono
INVOLUZIONE
riduzione del volume di un tessuto o di un
organo, rispetto ad un volume già raggiunto, per
diminuzione del numero delle cellule che lo
compongono
Si utilizza il termine di IPOPLASIA nel caso in cui un tessuto o un
organo abbiano dimensioni inferiori al normale a causa di un arresto
di crescita verificatosi durante lo sviluppo embrionale, cioè non
hanno mai raggiunto le dimensioni normali
CAUSE
• diminuzione o scomparsa della richiesta di lavoro
• diminuzione o assenza di stimolazione ormonale o di
fattori trofici
sia in ambito fisiologico, sia in ambito patologico
ATROFIE DA DIMINUITA RICHIESTA FUNZIONALE
Fisiologiche
• involuzione di strutture embrionali dopo la nascita
• riduzione di grandezza delle fibre muscolari nell’anziano
• involuzione del timo dopo l’adolescenza
Patologiche
• da disuso: atrofia delle fibre muscolari scheletriche in seguito ad
immobilizzazione forzata (ingessature, lesioni tendinee,
prolungata degenza)
• da denervazione o per lesioni al midollo spinale: atrofia delle
fibre muscolari
• atrofia di una ghiandola da occlusione del dotto escretore
ATROFIE DA RIDUZIONE DELLA STIMOLAZIONE
ORMONALE O DI FATTORI TROFICI
Fisiologiche
• atrofia del miometrio dopo il parto
• riduzione del numero e sostituzione con adipociti delle cellule
delle paratiroidi secernenti paratormone durante
l’invecchiamento
• riduzione del testicolo durante l’invecchiamento per riduzione
della stimolazione gonadotropa
• atrofia dell’endometrio in menopausa da riduzione dei livelli di
estrogeni
ATROFIE DA RIDUZIONE DELLA STIMOLAZIONE
ORMONALE O DI FATTORI TROFICI
Patologiche
• atrofia di tiroide e surreni dopo ipofisectomia
• atrofia di utero e ghiandole mammarie dopo ovariectomia bilaterale
• atrofia di uno o più organi in rapporto alla riduzione graduale
dell’apporto ematico o nutritivo (a. da ischemia parziale, a. da
compressione)
A. da inanizione: in rapporto alla sospensione o forte riduzione
dell’apporto nutritivo, colpisce i vari organi e tessuti in maniera
diversa
+
S
E
N
S
I
B
I
L
I
T
Á
-
Tessuto adiposo
Tessuto linfatico
Mucose gastro-intestinali
Cute
Tessuto muscolare
Fegato
Surrene
Rene
Cuore
Tessuto nervoso
PATOGENESI
A seconda dei tessuti, può prevalere una diminuzione dei mitocondri
(tessuto muscolare), una diminuzione della sintesi proteica con
degradazione dei poliribosomi e riduzione delle membrane del
reticolo endoplasmatico (fegato) o un’attivazione dei meccanismi
autofagici (atrofie da mancata stimolazione ormonale)
TESSUTO
NORMALE
STIMOLO
PATOLOGICO
RISPOSTA DA
STRESS
CELLULARE
ANNULLAMENTO
DELLO STIMOLO
LA CELLULA
SOPRAVVIVE
LO STIMOLO
PERSISTE
STIMOLO GRAVE O
CELLULA SENSIBILE
MANCATO
ADATTAMENTO
DANNO O
MORTE
DELLE
CELLULE
AUMENTO DELLA
RICHIESTA DI
FUNZIONE
LO STIMOLO
PERSISTE
AUMENTO
DELL’ATTIVITA’
CELLULARE
RIDOTTA RICHIESTA
AMBIENTE
DI FUNZIONE O
OSTILE
ALTERATA
NUTRIZIONE
LO STIMOLO
PERSISTE
LO STIMOLO
PERSISTE
RIDUZIONE CAMBIAMENTO
DELL’ATTIVITA’ DEL TIPO DI
CELLULA
CELLULARE
AUMENTO
DELL’ATTIVITA’
CELLULARE
RIDUZIONE
DELL’ATTIVITA’
CELLULARE
CAMBIAMENTO
DEL TIPO DI
CELLULA
INDUZIONE
METABOLICA
RIDUZIONE DEL
METABOLISMO
CAMBIAMENTO
DELLA
DIFFERENZIAZIONE
AUMENTO DELLE
DIMENSIONI O DEL
NUMERO DELLE
CELLULE
RIDUZIONE DELLE
DIMENSIONI O DEL
NUMERO DELLE
CELLULE
METAPLASIA
IPERTROFIAIPERPLASIA
ATROFIAINVOLUZIONE
METAPLASIA
Modificazione di un tipo cellulare differenziato in un altro tipo cellulare,
stabile e maturo, più adatto a sopportare lo stress ambientale
Risposta ad un danno cronico come meccanismo adattativo
Esempi:
• metaplasia squamosa dell’epitelio bronchiale (fumatori)
• metaplasia squamosa dell’epitelio della cervice uterina
(infiammazione cronica)
• metaplasia intestinale dell’epitelio gastrico (da infiammazione cronica)
• metaplasia cilindrica dell’epitelio dell’esofago (da reflusso esofageo)
• metaplasia squamosa dell’epitelio della vescica (da calcoli, infezioni
croniche)
• metaplasia ossea di un tessuto fibroso (traumi cronici)
La metaplasia è completamente reversibile se la causa viene rimossa
DISPLASIA
Presenza all’interno di un tessuto, per altro normale, di cellule con
variazioni di forma e dimensione; di nuclei ingrossati, irregolari ed
ipercromici; di disposizione disordinata delle cellule
Rappresenta la risposta a stimoli lesivi persistenti
Esempi:
• nella cheratosi attinica epidermica (epitelio squamoso iperplastico)
• nelle aree di metaplasia squamosa della cervice uterina o dei
bronchi
• nella colite ulcerosa
Può regredire quando gli stimoli lesivi cessano, ma ha molte
caratteristiche citologiche in comune con il cancro
E’ considerata una forma di lesione preneoplastica in cui le cellule sono
meno differenziate di quelle iperplastiche o metaplastiche e sono più
resistenti alla lesione. Hanno quindi maggiori capacità di sopravvivenza
IPERPLASIA
AUMENTO DEL NUMERO DELLE CELLULE IN UN ORGANO
O TESSUTO, LIMITATO NEL TEMPO E NELLO SPAZIO
METAPLASIA
ALTERAZIONE REVERSIBILE IN CUI UN CITOTIPO
DIFFERENZIATO E’ SOSTITUITO DA UN ALTRO CITOTIPO
DIFFERENZIATO
DISPLASIA
ALTERAZIONE PROLIFERATIVA, IN UN CERTO SENSO
IRREGOLARE, IN RISPOSTA AD UNA IRRITAZIONE O
INFIAMMAZIONE CRONICA
PUO’ ESISTERE NEI TUMORI, MA NON
NECESSARIAMENTE, IN QUANTO REVERSIBILE
NEOPLASIA
PROLIFERAZIONE ATIPICA, ECCESSIVA, INDIPENDENTE,
PERSISTENTE ANCHE DOPO CESSAZIONE DEGLI STIMOLI
CHE L’HANNO INDOTTA
Cosa è lo stadio di un tumore?
E’ la rappresentazione sintetica
dell’estensione anatomica del tumore.
E’, in pratica, il modo più semplice e
standardizzato per dire quanto il tumore sia
grande e quanto sia diffuso nel momento in
cui viene diagnosticato.
Perché é necessario definire lo stadio
tumorale?
Aiuta il clinico nel progettare il trattamento
Fornisce elementi utili alla prognosi
Aiuta nella valutazione dei risultati del
trattamento
Facilita lo scambio di informazioni tra i vari
centri di cura
Perché é necessario registrare lo stadio
tumorale?
Perché è indispensabile nella valutazione di
impatto degli screening.
Perché permette di effettuare valutazioni
sulla qualità delle cure
Perché fornisce informazioni più
approfondite per interpretare i dati di
sopravvivenza.
TNM
Il sistema TNM è il modo, universalmente accettato,
per definire l’estensione di un tumore
Il sistema TNM si basa sulla valutazione di tre
elementi
T : estensione del tumore primitivo
N: assenza o presenza e estensione di metastasi ai
linfonodi regionali
M: assenza o presenza di metastasi a distanza
L’aggiunta di numeri a queste 3 componenti indica
l’estensione del tumore, cioè
T0, T1,T2,T3,T4
N0,N1,N2,N3
M0,M1
Norme generali
Tutti i casi devono essere confermati istologicamente.
Quelli che non lo sono devono essere riportati
separatamente.
Per ogni sede vengono definite due classificazioni
Clinica ( cTNM)
Patologica (pTNM)
Dopo aver definito le categorie T, N e M queste
possono venir raggruppate in stadi
Se esistono dubbi il clinico deve assegnare la
categoria di grado inferiore
In caso di tumori multipli simultanei in un organo si
deve classificare il tumore con la categoria più alta ed
indicare tra parentesi il numero di tumori , p.es T2 (3)
Criteri generali T
Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
Tis Carcinoma in situ
T1, T2, T3,T4 Aumento delle dimensioni e/o
dell’estensione locale del tumore primitivo
Criteri generali N
Linfonodi regionali
NX linfonodi regionali non valutabili
N0 linfonodi regionali liberi da metastasi
N1, N2, N3 Aumento dell’interessamento dei
linfonodi regionali
LINFONODO SENTINELLA
Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo a ricevere il
drenaggio linfatico del tumore primitivo
Quando viene eseguita la valutazione del linfonodo sentinella
bisogna applicare la seguente classificazione:
pNX(sn) linfonodo sentinella non valutabile
pN0(sn) linfonodo sentinella libero da metastasi
pN1(sn) metastasi nel linfonodo sentinella
CRITERI GENERALI M
METASTASI A DISTANZA
C M0 Metastasi a
distanza assenti
C M1 Metastasi a
distanza presenti
P M1
polmonari
PUL
Midollo
osseo
MAR
ossee
OSS
pleura
PLE
epatiche
HEP
peritoneo
PER
cerebrali
BRA
surrene
ADR
linfonodali
LYM
cute
SKI
altre
OTH
SIMBOLI AGGIUNTIVI
Simbolo m: indica la presenza di tumori
multipli
Simbolo y: indica che la classificazione è
effettuata durante o dopo l’inizio di una
terapia multimodale
Simbolo r: indica tumori recidivi stadiati dopo
un intervallo libero da malattia
Simbolo a: indica che la classificazione è
determinata per la prima volta con l’autopsia
Fattore-C
Il fattore - C, o fattore di certezza, riflette la validità
della classificazione in accordo con la metodologia
diagnostica impiegata
C1: uso di mezzi diagnostici standard
C2: segni ottenuti con mezzi diagnostici speciali
C3: segni rilevati con esplorazione chirurgica, incluse
biopsia e citologia
C4: dopo intervento chirurgico ed esame patologico
del pezzo asportato
C5: informazioni da esame autoptico
R – classificazione dei residui tumorali
L’assenza o la presenza di residui tumorali
dopo il trattamento viene descritta con il
simbolo R.
RX: non può essere accertato
R0: non vi sono residui tumorali
R1: residui tumorali microscopici
R2: residui tumorali macroscopici
Raggruppamento in stadi
E’ la condensazione delle categorie TNM in un
numero più ristretto
Va da 0 (cancro in situ) a 4 (metastasi a
distanza)
La stratificazione adottata è tale da assicurare,
per quanto possibile, che ogni stadio sia più o
meno omogeneo nei confronti della
sopravvivenza
Ulteriori informazioni sull’estensione e
stadiazione
Dimensioni del tumore : E’ spesso un dato
determinante per la definizione dello stadio T, ma in
molte neoplasie consente un dettaglio di estensione
più preciso, altrettanto determinante per la
valutazione della sensibilità diagnostica (es. nel
tumore della mammella in corso di screening).
Numero dei linfonodi prelevati e metastatici : E’ un
parametro aggiuntivo che migliora notevolmente la
sensibilità dello stadio N. In caso di tumori N0 il
numero dei linfonodi totali repertati assume un
importante ruolo di controllo della qualità della
stadiazione.
Disease staging
Un’ulteriore modalità di stadiazione riguarda il
Disease Staging (D.S.)
Questo sistema utilizza un sistema di classificazione
dei pazienti che misura anche la gravità clinica del
paziente, determinandone l’inclusione in stadi che
presentano una prognosi simile e necessità
assistenziali uguali.
E’ utilizzato in particolare per i tumori gastroenterici,
per i quali il trattamento chirurgico può avvenire in
condizioni di urgenza (per occlusioni, perforazioni,
sanguinamenti, etc.) e quindi la gravità clinica del
paziente può giustificare, a parità di stadio, differenze
importanti nella sopravvivenza nel breve periodo
Situazioni particolari
Colon-retto
Classificazione di Dukes modificata sec. Astler-Coller
Stadio A: tumore limitato alla mucosa
B1: il tumore si estende attraverso la muscolaris
mucosae ma non attraverso la muscolaris propria.
B2: il tumore si estende oltre la muscolaris propria
C1: stadio B1 con linfonodi regionali positivi
C2: stadio B2 con linfonodi regionali positivi
D: metastasi a distanza
Tumori del colon-retto
Raggruppamento in stadi
Stadio
0
I
II A
II B
III A
III B
III C
IV
T is
T1oT2
T3
T4
T1oT2
T3oT4
Ogni T
Ogni T
TNM
N0
N0
N0
N0
N1
N1
N2
Ogni N
Dukes Astler-Coller
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
A
B
B
C
C
C
A, B1
B2
B3
C1
C2,C3
C1,C2,C3
D
Situazioni particolari
Melanoma: livelli di Clark
Livello I: la lesione coinvolge solo l’epidermide
(tumore in situ)
Livello II: invasione del derma papillare ma non
raggiunge l’interfaccia papillare-reticolare
Livello III: l’invasione si espande nel derma papillare
ma non penetra il derma reticolare
Livello IV: invasione del derma reticolare ma non dei
tessuti sottocutanei
Livello V: invasione dei tessuti sottocutanei
Situazioni particolari
Il linfoma di Hodgkin
Stadio I
Coinvolgimento di una sola regione linfatica (I);
coinvolgimento limitato di un singolo organo o sito
extralinfatico (IE)
Stadio II
Coinvolgimento di due o più regioni linfatiche dallo stesso lato
del diaframma (II), oppure interessamento localizzato di un
solo organo o sito extralinfatico assieme all'interessamento di
una o più sedi linfatiche dallo stesso lato del diaframma (IIE)
Stadio III Impegno di più regioni linfatiche sopra e sotto il diaframma
(III), che può essere accompagnato da interessamento
localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE), o della
milza (IIIS)o di entrambi (IIIES)
Stadio IV Coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi o siti
extralinfatici con o senza coinvolgimento di sedi linfatiche. Gli
organi interessati sono indicati con un simbolo: H (fegato), L
(polmoni), M (midollo), P (pleura), O (ossa), D (cute)