Regione del Veneto
Istituto Oncologico Veneto
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
Riunione annuale screening citologico
Padova, 12 novembre 2008
Il test per la ricerca dell’HPV:
prospettive di utilizzo nello screening
Manuel Zorzi
Registro Tumori del Veneto - IOV
www.gisci.it
Utilizzo del test per la ricerca
dell’HPV nello screening del
cervicocarcinoma
• triage delle ASC-US
• triage delle LSIL in donne > 35 anni
• come indicatore di recidiva postterapia nelle lesioni CIN2 – CIN3
Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV
come test di screening
Pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati
controllati che hanno paragonato la performance del
test per l’HPV con quella del pap test tradizionale.
- studio olandese
- trial svedese
Risultati preliminari del trial multicentrico italiano NTCC.
I dati definitivi saranno disponibili a fine 2008.
• 17.155 donne di età 29-56 anni
• follow up di 5 anni
Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e
Sensibilità Relative per round di screening
Lesioni diagnosticate
all’arruolamento
HPV
Pap
CIN 2+
98
63
CIN 3+
68
Sensibilità
Relativa
(IC 95%)
1.56
Lesioni diagnosticate
al re-screening
HPV
Pap
39
74
(1.14-2.13)
40
1.70
(1.15-2.51)
Sensibilità
Relativa
(IC 95%)
0.53
(0.36-0.78)
24
54
0.45
(0.28-0.72)
Bulkmans, Lancet 2007.
Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e
Sensibilità Relative per round di screening
Lesioni diagnosticate
al re-screening
Lesioni diagnosticate
all’arruolamento
HPV
Pap
Sensibilità
Relativa
(IC 95%)
HPV
Pap
Sensibilità
Relativa
(IC 95%)
CIN 2+
98
63
1.56
(1.14-2.13)
39
74
0.53
(0.36-0.78)
CIN 3+
68
40
1.70
(1.15-2.51)
24
54
0.45
(0.28-0.72)
HPV
Pap
CIN2+
137
137
CIN3+
92
94
Totale lesioni
Rischio di anomalie cervicali
in donne HPV+ e citologia negativa
La maggioranza delle donne con test HPV+ in uno screening di popolazione
hanno una citologia normale. Cosa succede negli anni successivi?
Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a
Tra le HPV + e citologia negativa
Pap test anormale entro 5 anni: giovani 18%, anziane 24%
CIN 3 o Cancro entro 10 anni: giovani 14%, anziane 21%
Conclusione: un test HPV+ ha un’alta predittività per lesioni citologiche di
alto grado anche se la citologia è risultata negativa
Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006
Rischio di anomalie cervicali
in donne HPV- e citologia negativa
Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a
VPN per CIN2+ a 5 anni
99% nella coorte giovane e
99.6 % nella coorte anziana
Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006
Studio di coorte europeo. Incidenza di casi CIN 3+
a 6 anni dal test negativo (n=24.295)
Incidenza
cumulativa
I.C. 95%
HPV -
0.27%
0.12-0.45
PAP -
0.97%
0.53-1.34
PAP -
a 3 anni
0.51%
0.23-0.77
Dillner J. BMJ. 2008 Oct 13.
Studio NTCC - fase 2 (25 – 60 anni)
Convenzionale
(Pap test)
Sperimentale
(HPV)
24093
24565
3.4%
7.8%
25-34 anni
1
1.63
35-60 anni
1
3.50
25-34 anni
8.9%
35-60 anni
9.0%
7.2%
8.0%
Arruolate
Invii a colposcopia
Sensibilità relativa
per CIN2+
VPP per CIN2+
Test HPV di primo livello con triage
citologico
Test di screening
HPV
NEGATIVO
Ripetizione a 3 anni o +
POSITIVO
Citologia
NEGATIVA
HPV e Citologia a 1 anno
≥ ASCUS
Colposcopia
75%
Test HPV di primo livello con triage
citologico
Razionale
1. Test più sensibile per primo:
COMUNICAZIONE
NON SI PERDONO LESIONI
2. Test più specifico per secondo:
NON SI TROVANO LESIONI IN PIU’
50% lesioni
PERO’
SI IDENTIFICANO DONNE A RISCHIO
AUMENTATO (HPV+, PAP-)
in più
Test HPV di primo livello con triage
citologico
1. Riduzione degli invii a colposcopia
2. No sovradiagnosi
3. Possibilità di allungare l’intervallo di screening
4. Virtuale assenza di doppio test inadeguato
(riduzione della perdita di compliance)
Quale screening in era vaccinale?
Se il vaccino funziona, si dovrà
continuare a screenare?
•
Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni.
Per le donne ≥ 27 anni l’unica prevenzione possibile è lo
screening. Esisterà quindi una popolazione target dello
screening per oltre 30 anni.
•
Il vaccino copre i due ceppi responsabili del 70% dei
cancri invasivi. Lo screening triennale offre una
protezione di più dell’80%. Passare al solo vaccino
porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo
del 33%.
•
Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate.
Come e quanto deve essere valutato.
P.Giorgi Rossi 2007
SCREENING CON IL PAP TEST
IN UNA POPOLAZIONE NON VACCINATA
PARAMETRI
sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 5 x 1000
CIN2+
PAP TEST
Si
No
Totale
+
75
597
672
-
25
19.303
Totale
100
19.900
20.000
Dei 672 vetrini classificati come positivi, quelli con
lesione CIN2+ sono 75 (VPP = 11,2%)
SCREENING CON IL PAP TEST
IN UNA POPOLAZIONE VACCINATA
PARAMETRI
sensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 2.5 x 1000
CIN2+
PAP TEST
Si
No
Totale
+
37
599
636
-
13
19.351
Totale
50
19.950
20.000
Dei 636 vetrini classificati come positivi, quelli con
lesione CIN2+ sono 37 (VPP = 5,8%)
PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA
CITOLOGIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE
Riduzione progressiva della prevalenza di
anomalie alla citologia
- Lavoro più noioso con calo dell’attenzione e del rigore:
perdita di casi. Aumento dei falsi negativi e riduzione
della sensibilità
- Maggior peso a lesioni reattive/infiammatorie:
aumento dei falsi positivi e riduzione della specificità
- Ulteriore peggioramento del VPP
- Invii a colposcopia pressoché invariati (636 vs 672)
PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA
COLPOSCOPIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE
• peggiore VPP della citologia: casistica a
bassa prevalenza di lesioni
aumento del sovratrattamento
• quadri colposcopici da HPV non-16 sono di
più difficile interpretazione ed a
concordanza più bassa
Il nuovo contesto
1. Popolazione vaccinata a ridotta prevalenza di malattia
riduzione del VPP della citologia
2. Test HPV: protezione più durevole
intervallo di screening più lungo
minor n° di test nella vita
minor rischio di sovratrattamento
3. Triage citologico: popolazione HPV+ a maggior rischio
aumento del VPP della citologia
EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING
CON IL TEST HPV
Screenate
Casi
Quota
osservati°
dovuta a
(no vaccino) HPV 16/18*
24661
HPV+ (tutti i tipi)
1942 (7.9%)
Casi attesi
nelle
vaccinate
1291 (5.7%)
CIN3+
59
52.1%
28
CIN2
78
35.2%
51
CIN1
236
30.0%
165
NegativePPV per
1440
27.3%
PPV
per
1047
CIN2+: 6,1%
CIN2+: 7,5%
° Ronco G. JNCI 2008;100:492-501.
* Clifford. Lancet 2008;991-8.
EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO
SCREENING CON IL TEST HPV
ULTERIORE RIDUZIONE DEL PPV
Storia naturale della malattia:
- la probabilità di progressione delle
infezioni da HPV non 16/18 è inferiore
STRATEGIE PER AUMENTARE IL VPP DEL
TEST HPV NELLE VACCINATE
- triage citologico dei casi HPV+
- allungare ulteriormente l’intervallo di
screening
- alzare la soglia di positività al test
- utilizzare markers prognostici molecolari
per il triage
QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI
SCREENING NELLE VACCINATE?
OBIETTIVO
Aumentare la prevalenza di malattia (lesioni
di alto grado da HPV non 16/18)
- aumento del VPP
- riduzione n° test nella vita
e sovratrattamento
RISCHIO
Aumento dei cancri di intervallo
QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI
SCREENING NELLE VACCINATE?
RAZIONALE
Storia naturale della malattia:
- HPV 16 è il più rapido nell’indurre la
trasformazione neoplastica
- HPV 16 e 18 sono responsabili dell’80%
degli AdK = parte rilevante dei cancri di
intervallo
Test Positivity and Detection Numbers and Rates
by Screening Test and Histological Lesion
CIN2+
Conventional cytology
CIN3+
n
RR
n
RR
58
1.00
20
1.00
n
RR
n
RR
1.00
77
1.54
22
1.28
2.00
77
1.54
22
1.28
3.00
77
1.54
22
1.28
5.00
73
1.46
21
1.22
10.00
70
1.40
20
1.16
(N = 21,446)
HPV test, rlu ratio
cutoff (N = 18,438)
Kotaniemi-Talonen L. Int J Cancer. 2008 Sep 12.
Distribution of women according to HPV DNA
and histology results (n=24661)
Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501
Distribution of women according to HPV DNA
and histology results (n=24661)
18% degli HPV+
Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501
Nuove tecnologie a maggiore specificità
Basate sul riconoscimento di cambiamenti
associati all’oncogenesi, piuttosto che
sull’infezione:
- P16-INK4A
- HPV mRNA
- markers dell’integrazione dell’HPV
- markers di metilazione
- anomalie cromosomiche
La difficile coesistenza con i Pap test
spontanei
- intervalli più brevi
- utilizzo di un singolo test
- difficoltà a distinguere tra vaccinate e non
Inadeguatezza della copertura
vaccinale e/o dell’accesso allo
screening
- copertura vaccinale inadeguata (<25%)
- riduzione del ricorso al Pap test (>30%)
- impatto negativo sul controllo del tumore della
cervice uterina
Goldhaber-Fiebert JD. JNCI. 2008;100(5):308-20
Disequità della copertura vaccinale
e dell’accesso allo screening
- se la copertura vaccinale nelle pre-adolescenti è a
carico della fascia a maggior adesione allo
screening, benefici marginali della vaccinazione
sullo screening pressoché inesistenti
- disparità di salute (incidenza e mortalità da
cancro) possono aumentare o ridursi fortemente
Kim JJ. Vaccine 26S (2008):K76-86.
Tipizzazione virale
Discriminazione di HPV16/18 dagli altri tipi virali:
- sorveglianza epidemiologica sulle vaccinate
- follow up più stretto
Distinzione tra infezioni persistenti e subentranti
Sorveglianza epidemiologica della popolazione:
- prevalenza dell’infezione
- distribuzione dei tipi virali, fenomeni di rimpiazzo
CONCLUSIONI
- integrazione tra vaccinazione e screening
secondo criteri di qualità ed efficienza
- distinzione tra vaccinate e non
- introduzione di vaccini multivalenti: doppia
popolazione di vaccinate
- vaccinazione di giovani adulte HPV- a
bassa adesione allo screening
Campagna di vaccinazione anti
HPV nel Veneto
il Veneto ha proposto a partire dal 1 Gennaio 2008,
l’offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle
ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita coorte 1996 e coorte 1997(dal compimento degli 11
anni fino al compimento dei 12 anni):
 vaccino somministrato prima dell’inizio dell’attività
sessuale
protezione elevata prima di un eventuale
contagio con il virus HPV
 ragazze che frequentano la scuola dell’obbligo
facilita l’offerta attiva anche a gruppi a rischio difficili da
raggiungere.
La somministrazione del vaccino
 La vaccinazione anti-HPV verrà erogata attraverso le strutture
delle Aziende ULSS deputate alla somministrazione delle
vaccinazioni.
 Le utenti di altre coorti che lo richiedano (sotto i 26 anni),
possono vaccinarsi presso i Servizi Vaccinali con pagamento di
un prezzo agevolato (circa 50% del prezzo di mercato) di 105
euro a dose.
 Età target della vaccinazione a cavallo tra infanzia ed età adulta
 Importante ruolo nella promozione della vaccinazione:
 operatori sanitari dei DP
 pediatri di famiglia
 medici di medicina generale
 ginecologi.
Obiettivi di copertura del programma
di vaccinazione
Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di
vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma di
vaccinazione
Es: per le ragazze nate nel 1996, che saranno invitate
attivamente alla vaccinazione nel 2008, la copertura vaccinale
sarà valutata al 31 dicembre 2009.
Avvio campagna vaccinale (dati del Servizio
Sanità Pubblica e screening Regione Veneto)
AULSS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dic
% invitate al 31.07.2008
100
80
%
60
40
20
0
1
2
3
4 5
6
7
8
9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
coorte 1996
coorte 1997
Adesione alla vaccinazione anti-HPV
(al 31.07.2008)
Coorte 1996
100
80
60
40
20
0
%
81,0
Media R.
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1