Decision
Analysis
Analisi Decisionale
concernente una
strategia vaccinale
multicoorte
1
Background
Il Servizio Sanitario Nazionale si basa su principi di equità e parità di accesso dei
cittadini alle prestazioni erogate per la cura e la tutela del loro stato di salute.
I fondi destinati alla sanità sono inderogabilmente limitate da vincoli di budget.
L’impiego del vaccino quadrivalente anti-HPV su larga scala (in tutte le ragazze/donne
nelle quali il vaccino è indicato) richiederebbe l’allocazione di un ingente quantitativo di
risorse finanziarie.
La cost-effectiveness del vaccino quadrivalente è stata già dimostrata in numerosi
studi. Tuttavia, in queste valutazioni modellistiche è stata generalmente considerata
una sola coorte di ragazze (talvolta ragazzi), vaccinate in età differenti, a cui poteva
aggiungersi un eventuale coorte di catch-up. Un’analisi economica che si
concentrasse specificamente su un approccio multicoorte non era ancora stata
eseguita.
2
Obiettivi & Metodologia
L’obiettivo di questo studio era ovviamente quello di colmare il gap, valutando se una
strategia vaccinale multicoorte potesse fornire qualche vantaggio economico e/o
pratico nella prospettiva del provider: il Servizio Sanitario Nazionale.
È stato sviluppato un modello computerizzato, parzialmente dinamico, capace di
simulare le probabilità di evoluzione tra differenti stati di malattia. Il modello di Markov
è stato costruito sulla base di dati relativi a definite probabilità di transizione che
risultavano essere funzione delle caratteristiche demografiche della popolazione e
delle caratteristiche tempo-dipendenti dell’infezione da HPV.
Analisi di cost-consequence
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
3
Metodologia
Parametri considerati
Assunti
Numero delle coorti
4
Età delle coorti
11, 12, 18, 25 anni
Copertura vaccinale
70-80% (IC95%: 60-90)
Immunizzazione
90% (IC95%: 80-100)
Efficacia clinica
90% (IC95%: 85-100)
Dosi somministrate secondo lo
scheduling 0, 2, 6 mesi
3
Durata della protezione vaccinale
Lifetime
Booster
Non richiesto
Costo del programma vaccinale
Euro 312
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
4
Strategia vaccinale
La vaccinazione delle adolescenti di 11 anni è stata assunta come strategia vaccinale di
riferimento. Quindi, sono state considerate le seguenti alternative:
la simultanea vaccinazione di 2 coorti (11 e 25 anni, 11 e 18 anni);
la simultanea vaccinazione di 3 coorti (11, 18 e 25 anni);
la simultanea vaccinazione di 4 coorti (11, 12, 18 e 25 anni).
anno 1 anno 2 anno 3 anno 4 anno 5 anno 6
età 11
17
12
13
14
15
16
17
18
25 età
19
20
21
22
23
24
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
5
Strategia vaccinale
Approccio multicoorte
Un approccio multicoorte costituisce il punto di equilibrio tra la necessità di
raggiungere rapidamente l’obiettivo di riduzione dei casi di cancro (incluse le
lesioni precancerose) e l’impellenza strategica di migliorare l’efficienza di
allocazione delle risorse disponibili in sanità (contenimento razionale della
domanda e compatibilità della spesa).
Nel controllo della domanda di salute sarebbe opportuno garantire un
accesso razionale, etico ed efficiente, a quelle classi di età che risultano
rilevanti anche per ciò che concerne la storia naturale della malattia (elevata risposta
immunitaria, picco di infezione, sinergia con programma di screening).
La modularità dell’approccio per coorti permetterebbe ad una quota adeguata della
popolazione di essere protetta in un periodo di 6-7 anni, secondo uno schema
logico e progressivo.
A partire dal 6°-7° anno, la vaccinazione sarebbe limitata ad una sola coorte (i.e. 11
anni)
6
Strategia vaccinale
Obiettivi epidemiologici, etici ed economici dell’approccio
multicoorte
Adolescenti di 11-12 anni perché:
1. non ancora state esposte al virus HPV (periodo
antecedente al debutto sessuale)
Il 30% delle ragazze di età <14 anni ha già avuto un rapporto
sessuale
50
Età del debutto sessuale
40
2. età in cui è stata osservata una più elevata risposta
immunitaria
30
20
39,7
38,0
30,4
41,0
34,0
29,5
10
3. si è consolidata un’esperienza eccellente nella
vaccinazione contro l’epatite B
0
Totale
< 14 anni
Maschi
< 14 anni
35-39
40-44
Femmine < 14 anni
25%
1. età immediatamente antecedente a quella nella
quale si registra il picco di infezione da HPV
2. consente di attuare una progressiva copertura della
popolazione femminile in un orizzonte temporale
breve
HPV
20%
15%
10%
Prevalenza HPV
Ragazze di 18 anni perché:
5%
0%
15-19
20-24
25-29
30-34
45-49
50-54
55-59
60-64
7
>65
Strategia vaccinale
Obiettivi epidemiologici, etici ed economici dell’approccio
multicoorte
Nelle donne di 25 anni perché:
1. La vaccinazione si integra con i programmi di screening producendo un effetto
“sinergico” nella prevenzione oncologica
2. Si evita di esporre queste donne per lungo tempo al medesimo livello di rischio di
sviluppo di cancro osservato attualmente (zero option)
3. Si prevengono quei casi di cancro del collo dell’utero che mostrano una maggiore
aggressività, invasività e la tendenza all’exitus (nelle donne più giovani, per altro
ancora in età fertile, in funzione del momento della diagnosi)
4. Si riducono i casi di condilomatosi genitale
5. Si riducono i casi di lesioni precancerose sostenute sia da virus a basso rischio
oncogeno (HPV 6, 11) sia da virus ad alto rischio oncogeno (HPV 16, 18)
8
Risultati
3-4 coorti per ottenere un’elevata efficienza nel breve-medio termine
Riduzione massima teorica di
cervicocarcinoma da HPV 16/18 (%)
1
0,9
∆=5
0,8
85%
∆ = 19
0,7
90%
66%
0,6
0,5
∆ = 31
0,4
Riduzione media ottenibile
con lo screening
35%
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
18
Coorti
9
Risultati
3-4 coorti abbreviano il tempo richiesto per la riduzione degli eventi
Riduzione combinata di tutti gli eventi (%)
80
4 Coorti
2 Coorti
70
3 Coorti
1 Coorte
60
50
40
30
20
Eventi: Pap test anomali, colposcopie, ASCUS, LSIL,
HSIL, cancro cervicale e condilomatosi genitale.
10
0
1
1
2
53
10
4
15
5
20
6
25
7
30
8
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35
9
anni
10
Risultati
Ripartizione degli eventi prevenuti per tipi di HPV del vaccino
1
Numero cumulato di eventi evitati
0
50.000
5
10
15
20
25
30 anni
Eventi associati ad HPV-6/11
100.000
150.000
200.000
250.000
300.000
Eventi associati ad HPV-16/18
350.000
400.000
450.000
500.000
Strategia vaccinale a 3 coorti
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11
Risultati
Ripartizione degli eventi prevenuti per i sierotipi del vaccino
Numero cumulato di eventi evitati
750.000
Effetto 6-11
Coorti: 3 (anni 11-18-25)
Periodo: Lifetime
600.000
450.000
Effetto
16-18
Condilomatosi Genitale
Cancro Collo Utero
300.000
HSIL
LSIL & ASCUS
150.000
Colposcopie
Pap Test anomali
0
No Vaccino
Vaccino HPV 6-11
Vaccino HPV 6-1116-18
12
Risultati
Costi e risparmi annuali raggiungono l’equilibrio all’8° anno
Euro (Milioni)
Costi del vaccino
Riduzione di spesa
140
120
100
Area di
risparmio
80
60
Area di costo
incrementale
40
20
Analisi di break-even di una strategia vaccinale a 3 coorti
0
0
5
10
15
20
25
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30
anni
13
Risultati
La riduzione delle spese SSN supera progressivamente il 50%
0
5
0
10
15
1,4
2,6
20
25
Coorti: 3 (anni 11-18-25)
Periodo: Lifetime
16,4
20
30
10
24,1
40
46,7
50
60
59,3
70
79,1
80
93,8
90
100
98,2
110
120
130
109,6
Riduzione Minima
Riduzione Massima
Riduzione Media
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14
Risultati
Rapporto tra costo degli eventi evitati e costo di vaccinazione
Un approccio multicoorte tende ad ottimizzare la strategia vaccinale
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
18
Coorti
15
Risultati
Lo screening resta fondamentale nella prevenzione oncologica
Effetto cooperativo di vaccinazione e screening
10
9
9
8
8
7
7
6
6
Incidenza annuale del cancro del collo
dell’utero da HPV 16 (x 100.000)
10
5
4.9
-50%
Solo screening
6.6
5
4
4
Vaccinazione
3
3
Vaccinazione e
screening (5 anni)
2
2
1
1
0.55
0
3
-81%
-93%
0.60
0
5
Vaccinazione e
screening (3 anni)
10
15
Frequenza dello screening in anni
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16
Screening
Copertura Pap Test popolazione femminile (25-69 anni)
Frequenza Pap Test
Nord-ovest
Nord-est
Centro
Sud
Isole
ITALIA
%
%
%
%
%
%
Mai
24,9
19,5
25,7
51,0
48,2
33,0
Una sola volta
12,7
11,4
12,5
17,5
16,9
14,0
Ogni anno
24,7
32,8
27,4
14,0
14,9
23,1
Ogni 2 anni
21,2
21,3
18,3
8,6
8,3
16,2
Ogni 3 anni
7,1
6,9
7,1
3,1
3,1
5,6
Oltre i 3 anni
9,4
8,1
9,0
5,8
8,6
8,1
Totale
100
100
100
100
100
100
E. Mancini, N. Segnan, G. Ronco. "I determinanti del ricorso allo screening dei tumori femminili“
- Informazione statistica e politiche per la promozione della salute - Atti del convegno Roma 10-12 settembre 2002 - ISTAT
17
Screening
Indagine ISTAT sul ricorso al Pap test - Variazioni 2000 vs 2005
40,0%
32.7%
30,0%
23.9%
Fasce di età che
non rientrano nel
target
delle
raccomandazioni
nazionali
ed
internazionali
20,0%
11.8%
10,0%
5.1%
0,0%
-10,0%
-6.1%
-4.1%
-0.7%
25-29
30-34
35-44
45-54
55-64
65-74
>74
Dati ISTAT Sanità: La prevenzione dei tumori femminili in Italia: il ricorso a pap test e mammografia. Dicembre 2006
18
Screening
Periodo di tempo atteso per una copertura ottimale (25-64 anni)
90,0%
80,0%
68.7%
70,0%
60,0%
70.9%
Si ipotizza che siano necessari
altri 15 anni circa per raggiungere
una copertura media dell’80%
60.0%
50,0%
40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
1994
2000
Estrapolazione ottenuta sulla base dei dati ISTAT
2005
2010
2015
2020
19
Conclusioni
L’analisi decisionale condotta in questo studio ha suggerito un livello ottimale di
finanziamento richiesto per ridurre efficacemente la morbilità e la mortalità indotta da
HPV (6, 11, 16, 18) nelle donne Italiane. L’attrattiva economica del Gardasil sembra
essere dipendente dall’età delle donne vaccinate e dal numero delle coorti
selezionate.
Una strategia vaccinale a 3 coorti dovrebbe permettere di coprire un’ampia
proporzione della popolazione femminile, compresa tra 11-25 anni, in un periodo ti
tempo di 6-7 anni. Nel corso delle successive fasi del piano vaccinale, la riduzione dei
costi associati al trattamento delle lesioni precancerose, del cervicocarcinoma e della
condilomatosi (lesioni genitali esterne), dovrebbe progressivamente compensare i
costi indotti dal Gardasil. Quando si esaurisce il periodo che separa le differenti coorti,
il numero dei soggetti eleggibili alla vaccinazione potrà essere limitato (contingentato)
alla sola coorte delle 11enni.
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
20
Conclusioni
Nel contesto dell’ottimizzazione dell’impiego delle risorse pubbliche, una strategia
vaccinale multicoorte dovrebbe essere considerata come efficiente punto di equilibrio
tra la necessità di accelerare la riduzione dei casi di cancro cervicale e la razionale
gestione della domanda di salute. Una strategia vaccinale a 3-4 coorti è risultata come
una delle più efficienti opzioni nel contesto delle possibili scelte di politica sanitaria.
21
Conclusioni
La vaccinazione dovrebbe favorire l’adesione allo screening proprio nei cluster di età
inferiore, quelli che hanno registrato un decremento percentuale nell’ultimo
quinquennio.
Il vaccino magnificherebbe l’effetto netto degli investimenti destinati alle attività di
diagnosi precoce del cancro del collo dell’utero, avvalendosene come normalizzatore
della distribuzione a favore delle classi di età che possono trarre dallo screening il
maggior beneficio.
L’impiego congiunto della vaccinazione quadrivalente anti-HPV e dello screening
permetterebbe di ridurre il tempo necessario al raggiungimento dei tassi ottimali di
copertura e, in un prossimo futuro, di dilatare l’intervallo interscreening
Favato G. et al. Cost-effective analysis of anti-HPV vaccination programme in Italy: a multi-cohort Markov model. Henley discussion paper series. HCVI n° 13, February 2007
22
Evoluzione
Effetto dei dati di Cross-Protection
Sulla base dell’analisi degli end point clinici considerati negli ultimi studi di crossprotection, condotti su una popolazione di 17.000 donne, si è osservato che il vaccino
quadrivalente è risultato efficace anche contro ceppi verso i quali non si attendevano
esiti.
In conseguenza di tale dati, l’effetto complessivo atteso di riduzione dei casi di
cervicocarcinoma nella popolazione vaccinata passerebbe da circa un 70-75% a un
80-l’85% circa.
Ciò, inoltre, suggerisce che la dimostrazione di un effetto contro l’infezione è una
ragione necessaria ma non sufficiente per sostenere che all’efficacia contro l’infezione
consegua obbligatoriamente l’efficacia clinica nella prevenzione del cancro della
cervice uterina.
23
Risultati
Effetto della Cross-Protection sulla riduzione degli eventi
Riduzione combinata di tutti gli eventi (%)
90
4 Coorti
2 Coorti
4 Coorti CP
80
70
3 Coorti
1 Coorte
3 Coorti CP
60
50
40
30
Eventi: Pap test anomali, colposcopie, ASCUS, LSIL,
HSIL, cancro cervicale e condilomatosi genitale.
20
10
0
1
1
2
53
10
4
15
5
20
6
25
7
30
8
35
9
anni
24
Risultati
Effetto della Cross-Protection sulla riduzione degli eventi
1
0
Numero cumulato di eventi evitati
50.000
5
10
15
20
30 anni
25
Eventi associati ad HPV-6/11
100.000
150.000
200.000
250.000
300.000
Eventi associati ad HPV-16/18
350.000
400.000
450.000
500.000
550.000
Altri HPV
Strategia vaccinale a 3 coorti
25
Back up
26
Metodologia
Riferimenti impiegati per lo sviluppo del modello
Sanders GD. et al. Cost Effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus.
Emerging Infectious Diseases 2003; 9: 37-48
(Stanford Uni)
Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human
papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003; 290: 781-789
Taira AV. et al. Evaluating human papillomavirus vaccination programs. Emerging
Infectious Diseases 2004; 10: 1915-1923
Goldie SJ. et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human
papillomavirus 16/18 vaccine. Journal of the National Cancer Institute 2004; 96: 604615
Barnabas RV. et al. Epidemiology of HPV 16 and cervical cancer in Finland and the
potential impact of vaccination: mathematical modeling analysis. PLoS Medicine 2006;
vol. 3(5): e138 (624-632)
(Oxford Uni)
27
Metodologia
Popolazione considerata
Età
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
11
263.472
266.176
266.181
266.435
269.037
271.006
283.666
291.058
295.982
12
266.892
18
284.681
281.852
285.533
283.486
286.961
276.754
25
326.187
324.190
315.203
309.740
305.403
295.405
295.106
1.141.232
872.218
866.917
859.661
861.401
843.165
578.772
291.058
295.982
Totale
Previsioni della popolazione femminile Italiana residente al 1° Gennaio 2007 - Ipotesi Alta - ISTAT - http://demo.istat.it/prev/index.html
28
Burden of Disease
L’onere a carico del SSN per le patologie da HPV ~ 240 Ml di €/anno
250
30,0
Condilomatosi genitale
200
66.8
150
12.3
100
Carcinoma collo utero
HSIL
36.4
29.0
LSIL & ASCUS
Colposcopie & Trattamenti
50
55.2
Pap Test
0
Massimo
29
Burden of Disease
Determinanti dell’impatto economico delle patologie da HPV
Colposcopie
107-116.000 [5-6]
Popolazione eleggibile allo
screening 13-14 milioni*
LSIL & ASCUS (~ 22%)
78-91.000
30-35% esegue un PAP test
4.0-4.6 milioni
HSIL (~ 15%)
12-14.000 [7-11]
Pap test anomali** (~ 9%)
355-415.000 [1-4]
Cancro (~ 30%)
3.500-4.000 [7-11]
(*) = Valore iniziale conservativo rispetto a i circa 16.450.000 donne di età compresa tra 25 e 64 anni
(**) = comprendenti campioni non adeguati
30
Screening
Indagine ISTAT sul ricorso al Pap test - Distribuzione per età
Dati 2005
80,0%
79,9%
76,7%
73,4%
70,0%
61,1%
63,0%
60,0%
50,0%
44,5%
40,0%
36,9%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
25-29
30-34
35-44
45-54
55-64
Dati ISTAT Sanità: La prevenzione dei tumori femminili in Italia: il ricorso a pap test e mammografia. Dicembre 2006
65-74
>74
Fasce di età che non rientrano nel
target delle raccomandazioni
nazionali ed internazionali
31
Risultati
Effetto della Cross-Protection sulla riduzione degli eventi
Riduzione combinata di tutti gli eventi (%)
90
4 Coorti
4 Coorti CP
80
3 Coorti
3 Coorti CP
70
60
50
40
30
Eventi: Pap test anomali, colposcopie, ASCUS, LSIL,
HSIL, cancro cervicale e condilomatosi genitale.
20
10
0
1
1
2
53
10
4
15
5
20
6
25
7
30
8
35
9
anni
32
Risultati
Effetto della Cross-Protection sulla riduzione degli eventi
Riduzione combinata di tutti gli eventi (%)
90
3 Coorti
80
3 Coorti CP
70
60
50
40
30
Eventi: Pap test anomali, colposcopie, ASCUS, LSIL,
HSIL, cancro cervicale e condilomatosi genitale.
20
10
0
1
1
2
53
10
4
15
5
20
6
25
7
30
8
35
9
anni
33
Risultati
Effetto della Cross-Protection sulla riduzione degli eventi
Riduzione combinata di tutti gli eventi (%)
90
4 Coorti
80
4 Coorti CP
70
60
50
40
30
Eventi: Pap test anomali, colposcopie, ASCUS, LSIL,
HSIL, cancro cervicale e condilomatosi genitale.
20
10
0
1
1
2
53
10
4
15
5
20
6
25
7
30
8
35
9
anni
34
Metodologia
Criticità dell’approccio modellistico
Dinamica di trasmissione dell’infezione
Vaccinazione dei maschi
Herd immunity
Fattori favorenti lo sviluppo delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche (i.e.fumo,
farmaci, presenza altri virus, etc)
Riduzione dei casi di lesioni precancerose e cancerose della vulva e della vagina
Razza
35
Metodologia
Incidenza del cervicocarcinoma in differenti etnie
Incidenza
Decessi
18
3,5
16
Casi x 100.000
14
5,3
12
10
2,7
2,5
8
15,8
6
4
11,1
8,9
8,7
La stabilizzazione dei flussi
di immigrazione potrebbe
determinare un ritardo nei
tempi di comparsa dei
benefici derivanti dalla
vaccinazione, se questa
fosse effettuata in una sola
coorte come quella delle
adolescenti di 11 anni.
2
0
Caucasiche
Colore
Asiatiche
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Ispaniche
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Metodologia
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