Accrescimento e bassa statura
M. Caruso
Dipartimento di Pediatria
Università di Catania
Azienda Ospedaliero Universitaria PoliclinicoVittorio Emanuele
CRESCITA
Neonato (1-30 giorni)
I infanzia (1-2 anni)
SVILUPPO
II infanzia (2-6 anni)
III infanzia (6 anni - pubertà)
MATURAZIONE
EVOLUZIONE
Pubertà
Adolescenza
Età adulta
FATTORI CHE INFLUENZANO
LA CRESCITA
•
•
•
•
F. genetici
F. nutrizionali
F. ormonali
F. ambientali
GENETICA DELLA CRESCITA
• La correlazione tra statura adulta del
soggetto e quella dei consanguinei aumenta
con il grado di parentela: 100% gemelli
omozigoti → 25% parenti di 2° grado
• Ereditarietà di tipo poligenico
• Effetto additivo di geni localizzati su
autosomi ed eterocromosomi
FATTORI ORMONALI
•
•
•
•
•
GH → IGF-1, IGF-BP
Ormoni tiroidei
Cortisolo
Insulina
Ormoni sessuali
La CRESCITA OSSEA
1. Le ossa nel feto sono inizialmente costituite da tessuto
cartilagineo.
2. Il tessuto cartilagineo si converte in tessuto osseo per
apposizione di Sali di calcio.
3. La successiva crescita in lunghezza è dovuta alla
formazione di cartilagine che viene gradualmente
sostituita da osso.
4. L’allungamento delle ossa degli arti (ossa lunghe) avviene
per un processo di formazione ossea di particolari siti
definiti “di ossificazione”, che si trovano alle 2 estremità
dell’osso (epifisi);
prima della pubertà le epifisi sono separate dalla parte principale dell’osso
(diafisi) da uno strato di cartilagine e di cellule cartilaginee (condrociti).
LA CRESCITA OSSEA
Condrociti
Epifisi
Cartilagine
Diafisi
Siti di
ossificazione
Epifisi
Condrociti
Metafisi
LA CRESCITA OSSEA
• Lo strato di condrociti è chiamato cartilagine di
accrescimento
• I condrociti si dividono in senso verticale e le cellule
cartilaginee più vecchie vengono spinte verso il basso.
• Quando queste cellule muoiono, lo spazio da loro occupato
si vuota e viene invaso dalle cellule che formano l’osso:
osteoblasti ed osteociti che incorporando Sali di calcio
trasformano questa porzione in osso.
•
L’allungamento dell’osso cessa quando
la cartilagine di accrescimento è sostituito
dall’osso e l’epifisi si fonde con la diafisi.
Età: 16 anni per le ragazze
18-20 anni per i ragazzi
CLASSIFICAZIONE DELLE BASSE STATURE
Varianti normali dell’accrescimento
• Bassa statura familiare
• Ritardo costituzionale di crescita e pubertà
Basse stature patologiche
• Deficit accrescitivo nelle malattie sistemiche/croniche
• Sindromi con o senza alterazioni cromosomiche
• Osteocondrodisplasie
• Basse stature da cause endocrine
• IUGR
• Sindrome da deprivazione affettiva
• La statura del bambino è al di sotto della norma?
• La maturazione del bambino e concorde con l’età
cronologica?
• C’è ereditarietà per bassa statura e/o ritardo di
maturazione?
• Quando è insorto il problema? In utero? Alla nascita?
Dopo i primi anni di vita?
• E’ la bassa statura un sintomo isolato?
• La bassa statura è armonica o disarmonica?
ANAMNESI
Anamnesi familiare: statura, proporzioni corporee e
tempo di maturazione nei genitori, fratelli, altri familiari
Statura target:
Statura padre + Statura madre ± 6.5 cm
2
ANAMNESI
Anamnesi personale:
• Peso, lunghezza ed età gestazionale alla nascita
• Modalità del parto
• Segni e sintomi particolari alla nascita
(linfedema al dorso dei piedi, micropene, ecc.)
• Precedenti diagnosi di patologie sistemiche
• Terapie effettuate
VALUTAZIONE AUXOLOGICA
•
•
•
•
•
•
•
Statura
Peso → BMI
Proporzioni corporee
Statura dei genitori
Maturazione ossea
Stadio puberale
Velocità di crescita
.
.
Bassa statura = statura < 3° centile o < -2 DS
Bassa statura non patologica
Bassa statura patologica
Velocità di crescita < 25° centile
ETA’ STATURALE:
corrisponde all’età che un bambino dovrebbe
avere perché la sua statura venga a coincidere
con la statura media per quel sesso; è molto
importante rapportarla, oltre che con l’età
cronologica, anche con l’età ossea
VALUTAZIONE DEL PESO
• Peso : centile, DS
• BMI : peso kg
statura m2
Valutazione del peso
.
.
Valutazione del peso
VALUTAZIONE DELLA PROPORZIONE
TRA I SEGMENTI CORPOREI
• Altezza da seduto
• Apertura braccia (arm span)
• Lunghezza arti inferiori
VALUTAZIONE DELLA MATURAZIONE
OSSEA
• Rx mano e polso sinistro
• Metodiche di valutazione :
Greulich e Pyle
TW2
FELS
• Parametro da calcolare : età ossea (percentile, DS)
UTILITA’ DELLA VALUTAZIONE
DELL’ETA’ OSSEA
• Diagnosi differenziale della bassa statura
• Predizione della statura finale
• Monitoraggio di un trattamento
INTERPRETAZIONE E SIGNIFICATO
PROGNOSTICO DELL’ETA’ OSSEA
• Grave ritardo: deficit ormonale di lunga durata
• Discreto ritardo: malattie croniche; RCCP;
deprivazione affettiva
• Modesto ritardo: IUGR; sindromi e condizioni
dismorfiche con bassa statura; displasie ossee
• EO/ES = 1
• EO/ES < 1
• EO/ES > 1
condizione fisiologica
prognosi staturale favorevole
prognosi staturale sfavorevole
VELOCITA’ DI CRESCITA
• OMS: “la velocità di crescita è l’indice più fedele
dello stato di salute del bambino”
• Stagionalità
• Valutazione a breve o a lungo termine
• Relazione con lo sviluppo precoce o tardivo
SVILUPPO PUBERALE
• Valutazione dei caratteri sessuali secondo Tanner
 Genitali
 Ghiandola mammaria
 Peluria pubica
 Volume testicolare
• Rapporto tra modificazioni della velocità di crescita
e stadio puberale
Varianti normali della crescita
BSF
RCCP
Positiva per bassa statura
Positiva per ritardo
EO/EC
1
<1
EO/ES
>1
1
> 10°-25 ° centile
> 10°-25° centile
< 3° centile
Normale
< 3° centile = statura bersaglio
Normale
Familiarità
Velocità di crescita
Statura bersaglio
Predizione statura adulta
BASSA STATURA FAMILIARE
RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’
INDIZI CLINICI DI BASSA STATURA PATOLOGICA
Influenze perinatali negative
→ Peso e lunghezza alla nascita ridotte per e.g.
Patologie ereditarie
→ Anamnesi familiare
Denutrizione / malassorbimento → Peso < statura, addome globoso
Malattie croniche
→ Storia clinica ed esami
Deprivazione psicosociale
→ Background sociofamiliare / disturbi del conportamento
Sindromi con basse stature
→ Segni dismorfici, aspetto “peculiare”
Osteocondrodisplasie
→ Alterate proporzioni corporee
Disfunzioni ormonali
→ Rapporto peso – statura, quadro clinico ed auxologico
DEFICIT ACCRESCITIVO NELLE
PATOLOGIE CRONICHE
•
•
•
•
•
•
•
•
Sindromi da malassorbimento → celiachia
Malattie respiratorie croniche
Epatopatie
Insufficienza renale cronica
Cardiopatie
Emopatie → talassemia
Fibrosi cistica
Leucemie / neoplasie
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
•
•
•
•
Esami di screening
Esami ormonali di 1° livello
Esami ormonali di 2° livello
Studio genetico
ESAMI DI SCREENING PER BASSA STATURA
•
•
•
•
•
•
•
•
Esame emocromocitometrico, assetto del ferro
Funzionalità epatica
Funzionalità renale
Elettroliti sierici e urinari
AGA / EMA / TTG
VES, sangue occulto nelle feci
FT4, TSH
FSH, LH → cariotipo
VALUTAZIONE DELL’ASSE GH – IGF-1
• Dosaggio IGF-1 (Somatomedina-C)
• Test di stimolo farmacologico: arginina, insulina,
clonidina, L-DOPA, ecc..
• Secrezione spontanea di GH nelle 12 – 24 ore
TEST DI STIMOLO FARMACOLOGICO
DISFUNZIONE NEUROSECRETORIA
DIAGNOSI STRUMENTALE
• Presenza di proporzioni corporee alterate:
sospetta displasia ossea
Rx scheletro
• Deficit di GH:
d.d. cause deficit di GH
RMN ipotalamo-ipofisi
STUDIO GENETICO
• CARIOTIPO
• RICERCA MUTAZIONI SPECIFICHE
SINDROMI CROMOSOMICHE E GENICHE
CON BASSA STATURA
P. Cromosomiche
S.Polimalformative
S. di Down
S. di Prader Willi
S. Di Bloom
S.di Turner
S. di Noonan
S. Di Smith-Lemli-Opitz
Trisomia 18
S. di Williams
S. Trico-Rino-Falangea
Trisomia 13
S. Di Silver-Russel
S. di Dubowitz
Triploidia
S. di Seckel
S. di Cockayne
S. di Aarskog
S. di Bloom
S. di C. De Lange
Progeria
GENI COINVOLTI NELLE DISPLASIE OSSEE
Displasia ossea
Gene mutato
Acondroplasia
FGFR3
Ipocondroplasia
FGFR3
Displasia epifisaria multipla
Gene per il collagene
Pseudoacondroplasia
COMP
Discondrosteosi di Leri-Weill SHOX
Pseudoipoparatiroidismo
GNAS1
GENI COINVOLTI NELLA REGOLAZIONE
DELL’ASSE DEL GH
ORGANO
GENE
CROMOSOMA
Mutazioni identifi
cate nell’uomo
Ipotalamo
GHRH
20
No
Ipofisi
GHRHR
7
Si
Ipofisi
Prop-1
5
Si
Ipofisi
Pit-1
3
Si
Ipofisi
LHX3
9
Si
Ipofisi
HESX1
3
Si
Ipofisi
PITX2
4
Si
Ipofisi
GH
17
Si
Fegato
GHR
5
Si
Fegato
IGF-1
12
Si
Periferia
IGF-1R
15
No
BASSA STATURA DA DEFICIT DI GH
•
•
•
•
•
•
•
Peso e lunghezza alla nascita normali (< 50° centile se deficit congenito)
Statura < 2 deviazioni standard
Velocità di crescita < 10° centile
EO/EC << 1
Pubertà ritardata
Bassi livelli di IGF1
Risposte del GH a 2 test di stimolo farmacologico < 10 ng/ml
CARATTERISTICHE CLINICHE DEL
DEFICIT DI GH CONGENITO
•
•
•
•
•
•
Ipoglicemia neonatale, micropene
Massiccio facciale meno sviluppato rispetto al cranio
Bozze frontali
Radice del naso infossata
Aspetto immaturo a bambola
Pannicolo adiposo abbondante soprattutto all’addome
RMN NEL DEFICIT DI GH
TERAPIA SOSTITUTIVA CON rhGH
• Iniziare il più precocemente possibile
• Somministrazione s.c. serale in 6-7 dosi settimanali
• Follow-up: velocità di crescita, maturazione ossea,
funzionalità tiroidea, tolleranza glucidica
• Va proseguita sino alla saldatura epifisaria
• In alcuni soggetti va proseguita anche in età adulta
INDICAZIONI ALL’USO DEL rhGH APPROVATE
DAL MINISTERO DELLA SALUTE
 Deficit di GH nel bambino
 Sindrome di Turner
 Insufficienza renale cronica
 Sindrome di Prader-Willi
 Bassa statura in bambini SGA
SINDROME DI TURNER
E’ un difetto genetico che si presenta in 1 caso su 2.500 nascite
femminili;
Nel corredo genetico vi è:
• solo 1 cromosoma X integro, l’altro cromosoma X è
assente o parzialmente deleto
• Monosomia X : 45 X0
• Mosaicismi: 45 X0, 46XX
• Anomalie della X: X ring, isocromosoma, delezione
La sindrome è caratterizzata da
• disgenesia ovarica con conseguente infantilismo sessuale
• Bassa statura
• Segni dismorfici
• Malformazioni
SINDROME DI TURNER
Caratteristiche fisiche della TS
Tipiche caratteristiche facciali1,2
Statura2
• Ipertelorismo (allontanamento
occhi)
• Malformazioni dell’orecchio
esterno
• Statura media adulta
inferiore di 20 cm
rispetto al target
• Linfedema a mani e
piedi
• Accorciamento metacarpi
• Cubito valgo
Sistema
Cardiovascolare2
• Anomalie valvola aortica
• Coartazione aortica
• Ipertensione
Sistema
Genitourinario1,2
• Disgenesia Gonadica
• Malformazioni Renali
Altre manifestazioni1,2
•
•
•
•
•
•
•
Nevi
Diabete
Iperlipidemia
Tiroidite
Strabismo
Problemi uditivi
Collo a mantello
1. Lippe BM, Saenger PH. In: Sperling MA. Pediatric Endocrinology. 2nd ed. Philadelphia, PA:
Saunders; 2002:519–564.
2. Bondy CA. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:10–25.
CRITERI UTILI PER LA DIAGNOSI DI S. TURNER NELLE
DIVERSE ETA’
 Nascita
-Linfedema del dorso delle mani e dei piedi
-Pterigio del collo
-Anomalie cardiache
-Anomalie renali
 Età scolare
-Bassa statura
-Dismorfismi
 Età puberale
-Ritardo comparsa caratteri sessuali
-Amenorrea primaria
Caratteristiche essenziali della TS
e suo trattamento
Difetto di crescita
Disgenesia gonadica
e infertilità
Malformazioni congenite e
patologie associate
Trattamento con GH
Terapia estro/progestinica
ed eventualmente fertilità
assistita1
Approccio clinico
multidisciplinare1
1. Saenger P, Wikland KA, Conway GSJ. Clin Endocrinol Metab 2001;86:3061–3069.
PESO E LUNGHEZZA DEL NEONATO
 Il peso alla nascita è uno dei parametri più indicativi
dello stato di salute di una popolazione ed è un fattore
fortemente predittivo della mortalità e morbilità
neonatale
 Alla nascita la normalità dell’accrescimento intrauterino
viene stabilita utilizzando due criteri: il peso e/o la
lunghezza alla nascita e la durata della gestazione
 Secondo il criterio del peso avremo: neonati “di basso
peso” (<2500 gr), “di peso molto basso (< 1500 gr), “ di
peso bassissimo (<1000 gr)
 Secondo il criterio dell’età gestazionale avremo: AGA
(tra -2 e 2 DS), SGA (< - 2 DS) e LGA (>2 DS) per il
peso e/o la lunghezza
SMALL FOR GESTATIONAL AGE (SGA)
DEFINIZIONE
 SGA: peso e/o lunghezza
alla nascita 2 o più DS al di
sotto della media per età
gestazionale e sesso
Circa il 5% dei nati sono
SGA
 IUGR: documentato
rallentamento della curva di
crescita in utero
Quali sono le cause dello SGA?
Placentali
• Insufficienza
• Distacco
• Infarto
• Anormalità
strutturali
Materne
• Infezioni
• Problematiche mediche
• Abuso di sostanze
• Patologie della gravidanza
• Età, altezza, peso alla
nascita
• Background etnico
Fetali
•
•
•
•
•
Difetti cromosomici o di altra natura genetica
Malformazioni congenite
Infezioni intra-uterine
Gestazioni multiple
Sindrome di Fanconi, Bloom o Down
Come riconoscerli
Peso e lunghezza di 3650 bambini nati a termine
3452 (94,6%) - Gruppo 1
–2 SDS
Sottopeso
Peso
Normale
87 (2,4%) - Gruppo 3
Basso
Normale
54 (1,5%) - Gruppo 4
57 (1,6%) - Gruppo 2
Sottopeso/basso
Basso
Sottopeso
–2 SDS
Normale
Lunghezza
Albertsson-Wikland K, et al Acta Paediatr, 1994; 83(Suppl 399); 64-70
CRESCITA POSTNATALE DEI BAMBINI NATI SGA
 Circa il 90% presenta un “catch-up growth” (crescita di
recupero) che normalizza la statura
 Il recupero avviene in genere entro i 2 anni
 8-10% non presentano un adeguato catch-up growth
 Questo gruppo costituisce il 14-22% degli adulti con
statura inferiore a -2 DS
BASSA STATURA NEI PICCOLI
PER L’ETA’ GESTAZIONALE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Peso e lunghezza alla nascita < - 2 DS
Possibile catch-up growth nei primi 2 anni
Scarso accrescimento ponderale
EO/EC < 1
EO/ES = 1
Possibile ingresso anticipato in pubertà
Ridotti livelli di IGF-1
Deficit di secrezione del GH ?
Terapia con GH
RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO
CRITERI PER IL TRATTAMENTO CON
rhGH NEI BAMBINI SGA
Peso e/o lunghezza alla nascita < -2 DS
Età superiore ai 3 anni
Statura < -2.5 DS
Non necessari test di stimolo del GH
Dosaggio superiore a quello usato nei
bambini con deficit di GH
TERAPIA CON rhGH IN BAMBINI SGA
Sas TC al. Clin Endocrinol 2000;53:675-81
ACONDROPLASIA
Clinica
•
•
•
•
•
•
Bassa statura disarmonica (rizomelia)
Cifoscoliosi e iperlordosi lombare
Craniomegalia
Ipoplasia mascellare, prognatismo mandibolare
Mani a tridente
Lassità ligamentosa
Caratteristiche radiologiche
• Cranio voluminoso, base e forame magnum ridotto
• Riduzione della distanza interpeduncolare, canale
vertebrale ristretto, corpi vertebrali corti a concavità
posteriore
• Bacino quadrangolare, forami ischiatici piccoli e
tetti acetabolari orizzontali
• Colli femorali corti, tozzi
• Ossa lunghe brevi, metafisi slargate
ACONDROPLASIA
Complicanze
• Neurologiche (idrocefalo, compressione
midollare, ipotonia)
• Respiratorie ( apnee ostruttive e centrali, torace
ristretto)
• Otorinolaringoiatriche (otiti, ipoacusia, infezioni
vie respiratorie)
• Obesità
• Odontoiatriche (prognatismo, malocclusione)
Terapia
•
•
•
•
GH (risposta per lo più insoddisfacente)
Allungamento chirurgico degli arti
Ortodonzia
Dieta
IPOCONDROPLASIA
Caratteristiche radiologiche
• Riduzione della distanza interpeduncolare
L1-L5
• Conformazione alterata delle vertebre
lombari
• Ali iliache squadrate
• Colli femorali corti, tozzi
• Fibula più lunga della tibia
• Brachidattilia
IL GENE SHOX
 SHOX è situato nelle regioni pseudoautosomiche (PAR1) dei cromosomi
sessuali X e Y
 I geni della regione PAR1 sfuggono all’inattivazione pertanto due copie
attive del gene sono necessarie per il suo normale funzionamento
 Mutazioni, delezioni, assenza di una copia (aploinsufficienza) o di
entrambe le copie del gene sono associati a bassa statura e anomalie
scheletriche
APLOINSUFFICIENZA
• Sindrome di Turner (TS)
• Sindrome di Leri-Weill o Discondrosteosi
di Leri- Weill (LWD)
PERDITA OMOZIGOTE
• Sindrome di Langer o Displasia
Mesomelica di Langer (MDL)
La Sindrome di Léri-Weill (LWS) o
discondrosteosi di Léri-Weill
Il quadro fenotipico completo è caratterizzato da:
• Bassa statura
• Sproporzione degli arti con mesomelia
• Deformità di Madelung
• Parziale dislocazione dell’ulna nel polso, nel gomito o in entrambi
• Incuneamento delle ossa del carpo tra radio e ulna
• Movimento limitato di polso e/o gomito
possono associarsi:
• 4° metacarpo/metatarso brevi
• Curvatura di radio/ulna/tibia
• Esostosi di tibia/perone
• Anormalità del collo femorale/tuberosità dell’omero
•
Ipertrofia muscolare (polpacci)
LWD
Ross JL J Pediatr 2005, 147,499
Binder G. JCEM 88; 4891,2003
Il nanismo mesomelico o
displasia mesomelica di Langer
Il quadro fenotipico è caratterizzato da:
• deviazione ulnare delle mani
• assottigliamento distale dell’omero e della fibula
• ipoplasia del radio e dell’ulna
• bassa statura mesomelica grave, con arti ipoplasici o corti, che
possono presentare anche malformazioni o saldature anomale
• ipoplasia della mandibola
INCIDENZA DELLE VARIE CAUSE DI BASSA STATURA SU 748
PAZIENTI (DA BRASEL E BLIZZARD)


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
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
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

Ritardo costituzionale
Bassa statura familiare
RC + BS
Deficit di GH idiopatico
Deficit di GH organica
Disgenesia gonadica
Nanismo psicosociale
Condrodisplasia
Ipotiroidismo primario
IUGR
Morbo di Crohn
Altre cause
25%
11%
4%
4%
3%
7%
6%
3%
2%
4%
1,4%
25%