Azienda Ospedaliera e Universitaria Integrata di Verona
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia
Direttore: Prof. Massimo Franchi
Induzione della crescita
follicolare multipla nei cicli
di PMA e
rischio tromboembolico
Rossana Di Paola
Stefano Zaffagnini
Università degli Studi di Verona
PMA: 2008 ESHRE Report
532.260 cicli in Europa
Aumento 7.9% rispetto a 2007
40.5 milioni
148.055 cicli in USA, 2010
61.929 cicli in Australia e Nuova Zelanda, 2010
Università degli Studi di Verona
Stimolazione ovarica
controllata
Giorno di ciclo
Obiettivo PMA
1 - 28 ciclo
precedente la
stimolazione
5 - 12
ciclo di
stimolazione
12-15
1417
16-eventuale
gravidanza
Soppressione
asse IIO
Induzione della
crescita
follicolare
multipla
Induzione IVF
ovulazione
e prelievo e/o
ovociti
ET
Supporto
della fase
luteale fino a
13w se
gravidanza
FSH,LH, GnRH
agonisti o
antagonisti
hCG
Progesterone
Estrogeni
Ormoni esogeni CO e/o agonisti
somministrati
del GnRH
Pg
Università degli Studi di Verona
PMA: complicanze
Sindrome da iperstimolazione ovarica: OHSS
0.1 - 6%
Tromboembolismo
0.04 - 0.2%
Torsione annessiale
0.08 - 3%
Infezioni
0.06 - 0.24%
Emorragie
0.03 - 0.24%
Lesioni intestinali e vescicali
0.04%
Gravidanze extrauterine
0.5 - 2.2%
Università degli Studi di Verona
Rischio tromboembolico e PMA: incidenza
Tromboembolismo 0.04-0.2%
•Venoso 75% nel 70% con OHSS
69% durante gravidanza
•Arterioso 25% nel 95% con OHSS
Università degli Studi di Verona
Rischio tromboembolico e stimolazione ovarica
Induzione della crescita follicolare
Iperstimolazione ovarica
Livelli estradiolo
Ipercoagulabilità
Dimensioni ovaie
Liquido peritoneale
Luteinizzazione
Aumento permeabilità
vascolare
Università degli Studi di Verona
Rischio trombotico e stimolazione ovarica
Università degli Studi di Verona
Rischio trombotico e stimolazione ovarica
Anderson BS et al 1998
Kim HC et al 1981
Rice VC et al 1993
Aune B et al 1993
Davis G et al 1997
Lox et al 1998
Tempo formazione coagulo
e fibrinolisi
non alterate
in pz sottoposte a PMA
Stato protrombotico
durante
stimolazione ovarica
Biron et al 1997
Curvers et al 2001
Università degli Studi di Verona
Rischio tromboembolico e PMA: incidenza
•Venoso 75% nel 70% con OHSS
•Arterioso 25% nel 95% con OHSS
Università degli
Studi di Verona
OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica
Insorgenza contemporanea o
successiva
al trattamento di stimolazione
ovarica
Iper-responsività delle ovaie
all’induzione dell’ovulazione
Risoluzione spontanea
in giorni o settimane
Università degli
Studi di Verona
OHSS: sindrome da iperstimolazione ovarica
Induzione ovulazione
Gravidanza
hCG supporto fase luteale
Aumento hCG
Prorenina ovarica
Renina-angiotensina
Aumento VEGF proangiogenico
Prostaglandine
Endoteline
IL-6, IL-2
Neoangiogenesi
Aumento permeabilità capillare
Shift liquido nel terzo spazio
Emoconcentrazione - Ascite
Università degli Studi di Verona
OHSS: fisiopatologia
Università degli Studi di Verona
Stadio OHSS
Clinica
Laboratorio
Lieve
Distensione addominale
Nausea /Vomito/Diarrea
Aumento volume ovaie
Non alterazioni
Moderata
Lieve + Ascite ecografica
Ht = 40%
GB > 15.000
Ipoprotidemia
Severa
Moderata + Ascite clinica
Idrotorace
Dispnea
Oligoanuria
Dolore addominale
Aumento peso > 1 kg/ sett
Trombosi venose
Ht > 41%
GB > 20.000
Creatinina > 1.6 mg/dL
Clear Creat < 50 mL/min
Iponatremia (<135 mEq/L)
Iperkalemia ( >5 mEq/L)
Aumento transaminasi
Critica
IRA
Tromboembolismo
Aritmie
Versamento pericardico
Idrotorace massivo
ARDS
Sepsi
Peggioramento di tutti i
parametri
Golan A 1989; Navot D 1992
Università degli Studi di Verona
OHSS: epidemiologia e fattori di rischio
• Età < 35 aa
33% lieve
3-5% moderata
0.5% severa
• PCOS e PCOS like
• Iperandrogenismo
• N. follicoli per ovaio > 20
• Livelli di estradiolo > 3000 pg/ml
• Uso di alte dosi di gonadotropine
• Precedente OHSS
• Gravidanza gemellare
Università degli Studi di Verona
OHSS: genetica
Identificazione
mutazioni
FSHR gene mostrano
aumento sensibilità
all’HCG
Patogenesi OHSS spontanea in gravidanza
Università degli
Studi di Verona
OHSS: epidemiologia e fattori di rischio
Trombofilia
Transitoria?
Costobeneficio
screening ?
Università degli Studi di Verona
Tromboembolia durante PMA
1966-2008: 96 casi TEC durante IVF
Tipo di trombosi
Arteriosa
Venosa
Numero casi e sede
21 cerebro-vascolari 49 vene collo e arti superiori
17 arti superiori
11 arti inferiori
4 infarto miocardico
Mortalità
3 decessi da stroke
0 decessi
Presenza di OHSS
90 % casi
78 % casi
Timing
10 giorni dal transfer 42 gg dal transfer
Gravidanza nel ciclo
PMA
46% casi
97% casi
Trombofilia congenita o
acquisita
6 casi
19 casi
Università degli Studi di Verona
Tromboembolia durante PMA
Rischio durante PMA = Rischio durante gravidanza spontanea
10 volte > donne in età riproduttiva
Lo sviluppo di TEC associato alla PMA è conseguenza della gravidanza?
• 30% casi in assenza di gravidanza
• TA in 10 gg dal transfer
• localizzazione insolita in assenza di fattori di rischio
• 2 siti non-contigui nella stessa pz
•10% casi progressione nonostante trp anticoagulante
Università degli Studi di Verona
Tromboembolia e PMA
TVP arti superiori:
11% di tutte TVP
nella popolazione generale
Case Reports
25 (35 donne)
Età media
30 (23-42)
Età gestazionale media
7w
OHSS
71% (29 % senza OHSS)
Sede
Vena giugulare int 80%
Vena succlavia 49%
Trombofilia
41%
Progressione
14% durante trp LMWH
TVP arti superiori:
0.08-0.11% di TVP
in gravidanza post PMA
Università degli Studi di Verona
OHSS: tromboembolismo
Liquido peritoneale con
alta concentrazione di
estrogeni
Down-regulation
Trombomodulina
Up-regulation
Fattore Tissutale
Università degli Studi di Verona
Rischio tromboembolico e PMA
• Rischio TE in gravidanza: 7/10.000 in tutti i trimestri
• TEV in gravidanze FIV:
rischio 3 volte > in gravidanza e 10 volte > nel I trimestre
• dopo il I trimestre non rilevate differenze
Università degli Studi di Verona
Rischio tromboembolico e PMA
OHSS:
•6-7% gravidanze
• rischio TEV >
100 volte
Criotransfer embrioni non aumenta in gravidanza il rischio TEV
Università degli Studi di Verona
Tromboembolia e PMA
30.884 donne
75.141 cicli
età media 32.3
Studio di coorte:
PMA aumenta il rischio di trombosi arteriosa e venosa?
Donne sottoposte a FIV-ICSI dal 1994 al 2005
TV e TA in giovani donne sane come controlli
Università degli Studi di Verona
Tromboembolia e PMA
Incidenza cumulativa trombosi venosa
(VTE) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI
rispetto alla popolazione di riferimento
Incidenza cumulativa trombosi arteriosa
(AT) nei primi 3 anni dopo FIV o ICSI
rispetto alla popolazione di riferimento
Università degli Studi di Verona
OHSS: prevenzione
Identificazione pz a rischio: AMH + CFA
Mild stimulation anche nelle normo-responders
Coasting: diminuzione FSH durante stimolazione
Utilizzo di antagonisti del GnRH
Induzione dell’ovulazione con analogo del GnRH
Crioconservazione di ovociti e\o embrioni
Università degli Studi di Verona
OHSS: management
PROTOCOLLO SINDROME DA
IPERSTIMOLAZIONE OVARICA (OHSS)
Accertamenti da richiedere in caso di visita urgente per
sospetta Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS).
•ecografia per free fluid loggia epatica, free fluid Douglas e
valutazione ovarica.
•anamnesi per eventuale aumento ponderale e/o contrazione
diuresi dopo il pick-up e/o dispnea.
•emocromo (per valutazione Ht e GB), creatininemia, ionemia.
Quando ricoverare:
•Se Ht ≥45% sempre
•Se Ht >41% e free fluid in loggia epatica e/o oliguria <500
cc/24h
•Qualsiasi segno clinico di OHSS severa ( es. dispnea
importante, dolore acuto non in remissione)
Negli altri casi:
•se Ht ≤40%, creatininemia, ionemia nella norma e diuresi
regolare, senza significativo aumento ponderale negli ultimi
giorni e assenza di free fluid epatico
si invia a domicilio con il suggerimento di controllare la diuresi
delle 24 ore e l’eventuale incremento ponderale
1500-3000 ml
fisiologica/die
Plasma expanders
Ringer,
destrosio, albumina
LMWH 5000 UI x2
Cabergolina
0.5 mg/die x 3 sett
Paracentesi
se rilievo di ascite
con falda liquida 5 cm
o se persiste oliguria
Dieta iperproteica
•se Ht >40 e <45% con i parametri succitati nella norma
si programma un controllo ecografico e ematochimico
ambulatoriale
Elastocompressione
Università degli Studi di Verona
Screening per trombofilia prima di PMA
Obiettivi:
• prevenzione evento primario
• scelta terapeutica in prevenzione
secondaria
Trombofilia aumenta rischio relativo di trombosi
Il rischio assoluto rimane basso No costo-beneficio screening
Università degli Studi di Verona
Tromboprofilassi e PMA
Valutazione del rischio
• precedente TE
• familiarità per TE
• trombofilia
• anticorpi antifosfolipidi
• precedente OHSS
• poliabortività, DIPNI, preeclampsia
Università degli Studi di Verona
Tromboprofilassi e PMA
Università degli Studi di Verona
Conclusioni
Tromboembolismo: fenomeno raro in PMA 0.04-0.2%
Individualizzazione trp FIV = Prevenzione OHSS =
Prevenzione complicanze tromboemboliche
Identificazione donne a rischio per OHSS e TEC,
eventuale profilassi, non utilità dello screening
No rinuncia a FIVET solo per presenza fattori di rischio
Azienda Ospedaliera e Universitaria Integrata di Verona
Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia
Direttore: Prof. Massimo Franchi
Induzione della crescita
follicolare multipla nei cicli
di PMA e
rischio tromboembolico
Rossana Di Paola
Stefano Zaffagnini