Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
CHEMIOTERAPIA - 15
Terapia antitumorale ormonale
Jean-François Desaphy
MORTALITA’ da CANCRO
Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età
(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)
[Fonte ISTAT 2005]
Polmoni (29.4 %)
Intestino (11.5 %)
Prostata (8.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Fegato (4.6 %)
Vescica (4.6%)
Pancreas (4.5 %)
Leucemie (3.3 %)
Linfoma non Hodgkin (2.8%)
Rene (2.3 %)
Laringe (2.0 %)
Esofago (1.9 %)
Encefalo (1.7 %)
Melanoma (<1. %)
Cavo orale
M. Hodgkin
Testicolo
Mammella (17.6 %)
Intestino (14.7 %)
Polmoni (9.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Pancreas (6.2 %)
Ovaio (4.5 %)
Linfoma non Hodgkin (3.7%)
Utero (3.7 %)
Leucemie (3.5 %)
Fegato (3.0 %)
Encefalo (1.9 %)
Rene (1.7 %)
Vescica (1.6 %)
Laringe (2.0 %)
Melanoma (<1. %)
Esofago
Cavo orale
M. Hodgkin
Laringe
2011© J.F. DESAPHY
CANCRO ORMONO-SENSIBILE
Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età
(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)
[Fonte ISTAT 2005]
Polmoni (29.4 %)
Intestino (11.5 %)
Prostata (8.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Fegato (4.6 %)
Vescica (4.6%)
Pancreas (4.5 %)
Leucemie (3.3 %)
Linfoma non Hodgkin (2.8%)
Rene (2.3 %)
Laringe (2.0 %)
Esofago (1.9 %)
Encefalo (1.7 %)
Melanoma (<1. %)
Cavo orale
M. Hodgkin
Testicolo
Mammella (17.6 %)
Intestino (14.7 %)
Polmoni (9.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Pancreas (6.2 %)
Ovaio (4.5 %)
Linfoma non Hodgkin (3.7%)
Utero (3.7 %)
Leucemie (3.5 %)
Fegato (3.0 %)
Encefalo (1.9 %)
Rene (1.7 %)
Vescica (1.6 %)
Laringe (2.0 %)
Melanoma (<1. %)
Esofago
Cavo orale
M. Hodgkin
Laringe
2011© J.F. DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
FEMMINE
MASCHI
Tumori della mammella
Tumori della prostata
Tumori dell’ovaio
Tumori del testicolo
Tumori dell’utero
Tumori della cervice uterina
Tumori del corpo uterino
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
ISTAT 2005
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
Ogni giorno in Italia
vengono diagnosticati
oltre 100 casi di tumori
alla mammella e l’incidenza
va sempre crescendo
La riduzione della mortalità dagli inizi 90’ è attribuibile principalmente
alla diagnosi precoce (screening mammografico) che favorisce la
prognosi positiva.
Si è anche migliorato la Terapia.
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
ISTAT 2005
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
La costante riduzione della mortalità dovuta al cancro dell’utero è
attribuibile al miglioramento delle condizioni socio-economiche e
igieniche della popolazione, nonché al diffondersi del Pap test (esame
citologico di prelievo di cellule uterine) che permette una diagnosi
precoce e aumenta la prognosi.
Molto recentemente, il vaccino contro il papilloma virus è disponibile
per ragazze di 12 anni.
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
ISTAT 2005
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
Incidenza in crescita spiega anche l’aumento della mortalità osservato
dagli anni 70 (forse dovuta in parte alla riduzione del numero di
gravidanza, e quindi un periodo ovulatorio più lungo)
Il leggero rallentamento osservato pero dagli anni 90 è attribuibile al
miglioramento della terapia, con l’introduzione dei derivati del platino
nella cura di questi tumori.
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
ISTAT 2005
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
La frequenza aumenta notevolmente con l’età.
Test di diagnosi precoce è il test del PSA (prostate-specific antigen),
pero con numerosi falsi negativi e falsi positivi.
L’incidenza sembra in apparenza in notevole crescita (ma problemi di
sovra diagnosi col diffondersi del test PSA).
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
ISTAT 2005
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
I tumori del testicolo sono rari, meno dipendenti dall’età, anche se in
debole crescita tra i giovani (fattori ambientali, stili di vita ?).
La notevole riduzione della mortalità è dovuta al miglioramento
dell’efficacia terapeutica. La sopravvivenza a 5 anni è superiore
al 90 %.
2011©J-F.DESAPHY
TUMORI DEGLI APPARATI SESSUALI
Possibili interventi terapeutici
Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, vaccino HPV...)
Asportazione chirurgica del tumore
Radioterapia
Terapia farmacologica:
Chemioterapia (farmaci citotossici)
Terapia specifica (farmaci-target: mAb, TKI)
Terapia ormonale
2008© J.F. DESAPHY
Tumori della mammella
Il seno è costituito da un insieme di strutturi ghiandolari, i lobuli formando i lobi,
circondato da tessuto adiposo. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso i
dotti lattiferi.
Tumori più frequenti derivano dalla proliferazione delle cellule dei lobuli
o delle pareti dei dotti.
Fattori di rischio
Età: 80 % dei casi dopo la menopausa
Familiarità: 10 % dei casi sono legati a fattori genetici
esempio delle mutazioni nei geni BRCA1 a BRCA2
Fumo di sigarette, obesità post-menopausa
Ormoni sessuali femminili (estrogeni):
Terapia ormonale sostitutiva, menarca <12 anni,
nulliparità, gravidanza tardiva, contraccettivi orali
Carcinoma dell’ovaio o dell’endometrio
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Stadiazione
Sistema numerico
Sistema TNM
Stadio 1
Tumore < 2 cm
Linfonodi non interessati
T per tumore
0: tumore primario non evidenziabile
1: dimensioni < 2 cm
2: dimensioni 2-5 cm
3: dimensioni > 2 cm
4: esteso alla pelle o parete toracica
edema, stato infiammatorio
Stadio 2
Tumore di 2 cm e linfonodi ascellari invasi
Tumore 2-5 cm e linfonodi invasi o meno
Tumore di 5 cm e linfonodi non invasi
Stadio 3
Tumore >5 cm e linfonodi invasi
Senza metastasi
Stadio 4
Carcinoma mammario metastatico
N per linfonodi
0: senza interessamento
1: linfonodi omolaterali mobili
2: linfonodi omolaterali fissi
3: più linfonodi
M per metastasi
0: senza metastasi
1: con metastasi a distanza
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Interventi terapeutici
ASPORTAZIONE CHIRURGICA del tumore quando possibile
con o senza TERAPIA NEOADIUVANTE
(precede l’intervento per ridurre le dimensioni del tumore)
RADIOTERAPIA
con o senza TERAPIA ADIUVANTE
TERAPIA FARMACOLOGICA
Chemioterapia (farmaci citotossici)
+ Terapia specifica (farmaci-target: trastuzumab)
+ Terapia ormonale
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Chemioterapia citotossica
Farmaci più usati:
Antracicline: inibitori topoisomerasi
Esempi di Terapia combinata:
Taxani: inibitori fuso mitotico
A base di antracicline:
Ciclosfofamide: agente alchilante
Metotrexato: inibitore DHFR
-FAC: doxorubicina + 5-FU + ciclosfofamide
-FEC: epirubicina + 5-FU + ciclofosfamide
-doxorubicina (o altro) + docetaxel (o paclitaxel)
5-FU: inibitore timidilato-sintasi
Senza antracicline:
Capecitabina: profarmaco di 5-FU
-CMF: ciclosfofamide + 5-FU + metotrexato
-docetaxel + capecitabina
-paclitaxel + gencitabina
Vinorelbina: alcaloide della vinca
Gemcitabina: analogo pirimidinico
Cisplatino: agente alchilante
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Farmaci-target
Trastuzumab (Herceptin®), mAb umanizzato, dal 1998
uso:
Infusione e.v. ogni 1-3 settimane per 6 o più volte
emivita 2-12 giorni
da solo o in combinazione con chemioterapia (taxano, antracicline …)
Bersaglio:
recettore HER2 per EGF (fattore di crescita dell’epidermide)
sovra-espresso nel 20 % dei tumori mammari
associato a tumori aggressivi e prognosi sfavorevole
Si lega sulla superficie esterna del recettore, bloccandone la
dimerizzazione e quindi l’attivazione.
Effetti collaterali: sindrome semi-influenzale (febbre, brividi) (antidoto: tachipirina)
dolori lievi a livello tumorale (antidoto: analgesico)
diarrea lieve, cefalea
(5 %) insufficienza cardiaca con difficoltà respiratoria, ipotensione,
dolore anginoso, maggior rischio in Terapia combinata
2015©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Altri farmaci-target
Bevacizumab:
FDA/EMA 2008
Pertuzumab:
FDA 2012
mAb umanizzato diretto contro VEGF-A, Inibitore dell’angiogenesi
carcinoma mammario metastatico, in associazione con paclitaxel
effetti collaterali: febbre, rash, brividi, ipertensione, sanguinamenti, trombosi
mAb umanizzato diretto contro HER2 (recettore per EGF)
carcinoma mammario metastatico HER2+ non-operabile
In associazione con trastuzumab e docetaxel
effetti collaterali: ipersensibilità, insufficienza cardiaca, neutropenia febrile
ado-Trastuzumab-emtansine: mAb anti-HER2 coniugato a inibitori microtubuli
FDA 2013
carcinoma mammario metastatico HER2+
effetti collaterali: epatotossicità, cardiotossicità, mialgia, artralgia,
trombocitopenia, stipsi
Lapatinib:
inibitore tirosin-chinasico dell’EGFR
carcinoma mammario HER2+ (USA, Europa)
in associazione con capecitabina in pazienti non più rispondenti a
antracicline, tassani, e trastuzumab
effetti collaterali: diarrea, nausea, rash cutaneo, astenia,
eritrodisestesia palmo-plantare, tossicità cardiaca rara
FDA 2007
Tumori della mammella
ormonoterapia
Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili:
- sviluppo dei caratteri sessuali secondari (seno, bacino allargato)
- cicli mestruali
- proliferazione dell’endometrio …
Sono
-il 17β-estradiolo prodotto essenzialmente dall’ovaio durante l’età fertile
-l’estrone prodotto dal surrene in post-menopausa (attività ridotta)
Le condizioni associate ad un elevata produzione di estrogeni sono dei fattori di rischio:
menarca precoce (<12 anni): primo ciclo mestruale
mancata gravidanza o gravidanza tardiva
nulliparità: assenza di parto per via vaginale
carcinoma dell’ovaio e/o dell’endometrio
anticoncezionali orali
terapia ormonale sostitutiva post-menopausa
70 % dei tumori della mammella esprimono il recettore per gli estrogeni
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
biosintesi degli estrogeni
ANDROGENI
ESTROGENI
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
Effetti degli estrogeni
proliferazione
differenziazione
ENDOMETRIO
Sviluppo e funzionalità dell’apparato
riproduttore femminile
Controllo del ciclo mestruale
Diminuito riassorbimento osseo
Riduzione LDL, aumento HDL
Aumentata coagulazione del sangue
Aumentata ritenzione idrica
2011©J-F.DESAPHY
Tumori della mammella
ormonoterapia
Antiestrogenici:
Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM)
Tamoxifene
Soppressori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD)
fulvestrant
Inibitori dell’aromatasi
exemestano
Progestinici: analoghi del progesterone, riducono i recettori per gli estrogeni
medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato
Analoghi del Gn-RH:
goserelin
2011©J-F.DESAPHY
ANTIESTROGENICI - SERM
I SERM si legano al recettore degli estrogeni, attivandoli in alcuni tessuti e inattivandoli in altri
Capostipite: Tamoxifene
In terapia da 40 anni:
1a linea contro carcinoma mammario ormonosensibile (ER+) in donne pre e postmenopausa
Terapia precoce o stadi metastatici avanzati, Prevenzione in donne ad alto rischio
(riduzione del 30% del rischio di morte, ridotta incidenza di tumore controlaterale)
20 mg al giorno per os (generalmente limitato a 5 anni)
Meccanismo d’azione complesso:
Effetti recettoriali antiestrogenici sul seno
Effetti diretti sui processi di fosforilazione
Stimolo della produzione del TGFβ (antiproliferativo)
Inibizione della produzione del TGFα, EGF, IGF-1 (cell proliferativi)
inibizione della crescita cellulare effetto terapeutico
Effetti pro-estrogenici in altri tessuti effetti indesiderati
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ANTIESTROGENICI - SERM
Tamoxifene
Effetti indesiderati:
Vampate di calore, nausea, vomito, artralgia
Disturbi del ciclo mestruale, perdita della libido, prurito e dermatite,
rischio di tromboembolia, trombocitopenia, neutropenia
Cataratta e retinopatia, disturbi visivi
Effetti pro-estrogenici: iperplasia endometriale, aumenta l’incidenza del tumore
all’endometrio, metrorragia (emorragia al di fuori del ciclo)
Effetti ipocolesterolemizzanti, anti-osteoporosi (stimola gli osteoclasti)
Sviluppo di nuovi analoghi con meno effetti collaterali
analoghi strutturali (toremifene, droloxifene, ecc…)
composti ad anello fisso (raloxifene, miproxifene, ecc…)
SERD (fulvestrant)
2011©J-F.DESAPHY
ANTIESTROGENICI
fulvestrant
Terapia:
Carcinoma mammario metastatico ormonosensibile in donne post-menopausa
In donne non più rispondenti al tamoxifene o inibitori dell’aromatasi
Iniezioni intramuscolari mensili (emivita di 40 giorni)
Meccanismo d’azione:
Steroideo
Soppressore selettivo del recettore degli estrogeni
Inibisce la dimerizzazione e aumenta la degradazione dei recettori
Privo di attività pro-estrogenica
Effetti indesiderati:
modesti: Nausea, astenia, dolore, vasodilatazione, emicrania
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
biosintesi degli estrogeni
ANDROGENI
ESTROGENI
2011©J-F.DESAPHY
INIBIZIONE DELL’AROMATASI
aromatasi (CYP19)
ANDROGENI
ESTROGENI
In pre-menopausa, il tessuto che esprime maggiormente l’aromatasi è l’ovaio
GnRH
ipotalamo
ipofisi
estrogeni
ovaio
GnRH
ipotalamo
ipofisi
FSH
AI
FSH
ovaio
estrogeni
L’inibizione dell’aromatasi nell’ovaio riduce il livello circolante di estrogeni e leva il
feedback negativo sull’ipofisi. FSH stimola la produzione di androgeni e di aromatasi
ripristinando i livelli di estrogeni
Post-menopausa. La sintesi avviene principalmente in periferia (Tessuto adiposo,
fegato, muscoli, encefalo, mammella) da androgeni provenienti essenzialmente dal
surrene. Gli inibitori dell’aromatasi possono ridurre significativamente i livelli di
estrogeni.
INIBITORI DELL’AROMATASI
TIPO 1: inibitori steroidei
2011©J-F.DESAPHY
TIPO 2: non steroidei
1° generazione, tipo 2:
aminoglutetimide
inibitore debole e poco selettivo dell’aromatasi surrenale
inibisce anche la sintesi dei corticosteroidi
2° generazione, tipo 1:
formestano, più attivo e selettivo
usato nel carcinoma mammario ormonosensibile
non più rispondente al tamoxifene (25-40 % successo)
3° generazione, tipo 1:
exemestano ha sostituito il formestano
disponibile per via orale
analogo strutturale dell’androstenedione
inibitore suicida dell’aromatasi (legame irreversibile)
riduzione degli estrogeni pari al 90%
nessun effetto sulla sintesi dei corticosteroidi
indicazioni: 2a linea carcinoma mammario metastatico (migliore dei progestinici)
Trattamento sequenziale dopo tamoxifene o AI di tipo 2
effetti collaterali ben tollerati: vampate di calore, nausea, stanchezza, sudorazione
edemi, aumento appetito
INIBITORI DELL’AROMATASI
2011©J-F.DESAPHY
3° generazione, tipo 2:
Anastrozolo
inibitore potente e selettivo dell’aromatasi
non interferisce con la sintesi dei corticosteroidi
somm. orale (1 mg/die), emivita di 50 ore
carcinoma mammario in stadio precoce o avanzato
positivo per il recettore degli estrogeni in donne in post-menopausa
effetti indesiderati gastrointestinali, vampate di calore, secchezza vaginale
più rari astenia e cefalea
controindicato in premenopausa, gravidanza, allattamento, insufficienza renale/epatica
Letrozolo
inibizione dell’aromatasi nell’intero organismo e nel tumore
potente e selettivo
assorbimento rapido e totale per via orale (2.5 mg/die)
metabolismo epatico, escrezione glucuronidato renale
anche in pazienti con insufficienza renale
Carcinoma mammario ormonosensibile precoce o avanzato in postmenopausa
Carcinoma avanzato non più rispondente a tamoxifene
PROGESTINICI
Medrossiprogesterone acetato (im)
Megestrolo acetato (po)
Meccanismo d’azione: Analoghi sintetici del progesterone
Effetti antiproliferativi
Riduzione del numero di recettori per gli estrogeni
Numerosi altri effetti ?
Stimolo dell’appetito: limita la cachessia da neoplasia e/o chemioterapia
Terapia: post-menopausa
2° linea: Carcinoma metastatico della mammella e dell’endometrio
Benefici anche nel cancro della prostata e del rene (meccanismo ignoto)
Somministrazione, lunga emivita 40-60 ore
Effetti indesiderati:
modesti: Nausea, sovrappeso, ritenzione idrica, tromboembolia
disturbi del ciclo mestruale, metrorragia, perdita della libido
Sconsigliato durante gravidanza e allattamento
Altri usi: contraccezione, castrazione chimica, endometriosi,
anoressia-cachessia da neoplasia o AIDS
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ANALOGHI DEL GnRH
LH
IPOTALAMO
GnRH
IPOFISI
+
-
2015©J-F.DESAPHY
androgeni
OVAIO
FSH
estrogeni
Desensibilizzazione recettoriale
Riduzione del numero di recettori
Ridotta sintesi di FSH e LH
castrazione chirurgica
In clinica, leuprorelina, goserelin, triptorelina e buserelina.
Peptidi modificati per rallentare la proteolisi ed aumentare l’affinità recettoriale
Somministrazione pervia nasale o parenterale, sottocutanea o intramuscolare
Formulazioni deposito a lente rilascio
Analoghi del GnRH
Terapia:
Carcinoma mammario ormonosensibile in post-menopausa, solo o con tamoxifene
Carcinoma prostatico ormonosensibile (meno tossico rispetto ad estrogeni)
Effetti indesiderati da deprivazione ormonale
Disturbi digestivi, vampate di calore, riduzione della libido, sudorazione, astenia
Riduzione della massa ossea e muscolare
Induzione tumorale nella prima fase (co-somm di anti-androgeni)
ANTIANDROGENI
Obbiettivo: ridurre la stimolazione androgenica sul tumore alla prostata
AA steroideo: ciproterone acetato
progestinico antagonista parziale debole (ridotta produzione di testosterone)
+ inibitore competitivo del recettore degli androgeni
carcinoma prostatico inoperabile in monoterapia o con analoghi del GnRH
per os o i.m. in formulazione a rilascio ritardato
perdita di libido, ridotta potenza sessuale
AA non steroidei ad uso più frequente: flutamide, nilutamide, bicalutamide
enzalutamide (FDA 2012)
inibitori selettivi del recettore per gli androgeni
aumento dei livelli di testosterone per feed-back (meno effetti secondari)
carcinoma prostatico avanzato in monoterapia o con GnRH-analoghi
in pazienti non trattati precedentemente o dopo fallimento terapeutico
in terapia adiuvante alla radioterapia del carcinoma localmente avanzato
effetti indesiderati: diarrea, vomito, disturbi epatici, ginecomastia, mastodinia
2011©J-F.DESAPHY
FINE
2011©J-F.DESAPHY