IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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L’approccio diagnostico-terapeutico alle candidosi
Antonella Venditti, Maria Rosaria Gualano, Nicola Nicolotti, Giuseppe La Torre, Walter Ricciardi
Introduzione
Negli ultimi anni le infezioni fungine si stanno
configurando come un problema rilevante. Esse
rappresentano un’importante causa di morbilità
e mortalità soprattutto nei pazienti gravemente
immunocompromessi in cui si verificano
il 70-80% di tutti i casi di micosi sistemiche
opportunistiche [1].
Diverse specialità antifungine sono oggi
disponibili sul mercato. Alcune, ormai usate da
diversi anni - come l’amfotericina desossicolato
e il fluconazolo (FLU) - sono però caratterizzate
rispettivamente da una maggiore probabilità
di sviluppo di eventi avversi e di resistenza; i
nuovi agenti antifungini messi a disposizione
dalla ricerca farmaceutica presentano invece
migliori profili di tollerabilità e specificità
d’azione (amfotericina B (AmB) lipidica e
liposomiale, voriconazolo (VOR), caspofungin
(CASP) e micafungin (MFG)). Fino alla fine degli
anni ’90 gli azoli erano i farmaci più impiegati
per trattare i pazienti con candidosi sistemica,
ma l’introduzione dell’ultima generazione di
azoli e delle echinocandine nei primi anni del
21esimo secolo segnano una svolta nella terapia
antifungina [2-4].
La scelta del tipo di farmaco dipende
principalmente dal contesto epidemiologico e dai
fattori di rischio individuale del paziente [5].
La mortalità conseguente alle infezioni fungine
rimane comunque elevata, a causa della difficoltà
di effettuare, da parte del clinico, una rapida
diagnosi di certezza [6].
L’approccio terapeutico alla candidosi invasiva
può essere di tipo profilattico, empirico, preemptive e curativo. La terapia profilattica copre
tutte quelle situazioni in cui il paziente non
sia infetto e siano assenti i segni e i sintomi
di infezione. La terapia empirica viene invece
utilizzata negli individui con sintomi di infezione
(ad esempio febbre), basandosi quindi sul solo
sospetto clinico. La terapia pre-emptive può essere
considerata una empirica un po’ più “mirata”,
infatti la decisione è basata su una valutazione dei
fattori di rischio del paziente e si attua in presenza
di positività dei marker di infezione fungina.
Infine, l’impiego della terapia curativa si basa sulla
presenza di una documentazione microbiologica
del patogeno [7].
S16
Percorso diagnostico delle infezioni fungine
invasive
La European Organization for Research
in the Treatment of Cancer (EORTC) ha
proposto e aggiornato nel tempo un possibile
approccio diagnostico-terapeutico che tiene in
considerazione diversi aspetti clinici e diagnostici.
Secondo l’EORTC l’infezione fungina invasiva può
essere classificata come certa, probabile ovvero
possibile [8]. Per la diagnosi di infezione certa è
indispensabile l’isolamento dell’agente micotico
nei tessuti dell’ospite (analisi microscopica o
colturale di campioni ottenuti da agoaspirazione o
biopsia o da analisi sierologica solo in particolari
condizioni). L’infezione probabile è caratterizzata
dalla presenza di un fattore dell’ospite, di
un criterio clinico e di uno microbiologico.
L’infezione possibile prevede infine la presenza
di un fattore dell’ospite e di un criterio clinico
anche in assenza di quello microbiologico (perché
negativo o non eseguito).
Di seguito sono elencati i criteri necessari per
effettuare una diagnosi probabile o possibile di
infezione fungina invasiva.
■ Fattori dell’ospite:
•recente storia di neutropenia (<500 neutrofili/
mm3 per > 10 giorni) temporalmente correlata
con l’inizio della infezione fungina;
• riceventi trapianto allogenico di cellule
staminali;
•prolungato uso di corticosteroidi (esclusi
pazienti con aspergillosi broncopolmonare
allergica) a dosaggio minimo di 0,3 mg/
Kg/die prednisone equivalente per oltre 3
settimane;
•trattamento con altri immunosoppressori
delle cellule T come ciclosporina, inibitori
del TNF alfa, specifici anticorpi monoclonali
(es. alemtuzumab) o analoghi nucleosidici
durante gli ultimi 90 giorni;
•severa immunodeficienza (es. malattia
granulomatosa cronica, AIDS).
■ Criteri clinici:
•Infezione fungina delle basse vie aeree
respiratorie:
- Presenza di uno dei seguenti tre segni alla
TAC:
•lesione/i densa/e, ben circoscritta/e con o
senza “Halo sign”;
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•air crescent;
•immagine cavitaria.
•Tracheobronchite:
- Ulcerazioni tracheobronchiali, noduli,
pseudomembrane, placche o escare
osservate in broncoscopia.
•Infezioni dei seni paranasali:
- Imaging di sinusite più almeno uno dei
seguenti tre segni clinici:
•Dolore acuto localizzato (incluso dolore
irradiato a livello oculare);
•ulcere nasali con escare nere;
•estensione dai seni paranasali oltre la
barriera ossea inclusa l’infiltrazione della
cavità orbitaria.
•Infezioni del sistema nervoso centrale:
- Almeno uno dei seguenti due aspetti:
•imaging di lesioni focali;
•enhancement delle meningi
all’osservazione con TAC o RMN;
•Candidosi disseminata:
- Almeno uno dei due seguenti segni ritrovati
dopo un episodio di candidemia nelle 2
settimane precedenti:
•piccoli ascessi (lesioni ad occhio di bue)
nel fegato o nella milza;
•progressivi essudati retinici all’esame
oftalmologico.
■ Criteri micologici:
•Metodi diretti (citologia, microscopia diretta
o coltura):
- elementi ifali in espettorato, BAL, “brush”
bronchiali o campioni di aspirato sinusale.
•Metodi indiretti (ricerca di antigeni o
costituenti della parete cellulare soprattutto
per aspergillosi e candidosi):
- Aspergillosi:
•Antigene Galattomannano nel plasma,
siero, BAL o liquido cerebrospinale;
- Patologia fungina invasiva diversa da
criptococcosi o zigomicosi:
•β-D-glucano nel siero.
Un sistema utilizzato per discriminare tra
semplice colonizzazione da Candida e vera e
propria candidosi invasiva in pazienti critici nonneutropenici è il Candida Score (CS). Il CS si ottiene
prendendo in considerazione la presenza di fattori
come la nutrizione parenterale totale (NPT),
l’essere stato sottoposto ad intervento chirurgico,
la presenza di una colonizzazione multifocale
da Candida e la presenza di sintomi clinici di
sepsi severa. Un Candida Score >3 comporta un
elevato rischio di presenza di infezione fungina
e permette dunque di selezionare accuratamente
i pazienti che gioverebbero di un trattamento
antimicotico precoce di tipo empirico [9].
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Revisione dei principali trattamenti disponibili ad
oggi per la candidosi invasiva
I farmaci antifungini sistemici che hanno dimostrato
di essere efficaci nel trattamento della candidosi
invasiva sono compresi in 4 grandi categorie:
1.Polieni: AmB;
2.Flucitosina;
3.Triazoli: FLU, itraconazolo (ITRA), VOR e
posaconazolo (POS);
4.Echinocandine: MFG, CASP e anidulafungin
(ANI).
I polieni: AmB
I macrolidopolieni (macrolide: contiene
un grosso anello lattonico di 12 o più atomi;
poliene: contiene molti doppi legami) presentano
carattere amfotero (da cui deriva il nome di uno
di essi, l’AmB) ossia sono caratterizzati dalla
contemporanea presenza di parti idrofobiche
e idrofiliche. Il meccanismo d’azione di questi
antifungini è caratterizzato dal legame con
l’ergosterolo della cellula fungina: l’amfotericina
si dispone nel doppio strato lipidico delle
membrane legandosi, con la porzione idrofoba,
a una molecola di ergosterolo e interagisce con
la parte idrofila con la sezione, sempre idrofila,
di una seconda molecola di amfotericina, legata
ad un’altra molecola di ergosterolo. Tra le due
molecole di AmB si forma un canale idrofilo
che consente la fuoriuscita di potassio e di altri
componenti intracellulari dal micete, causando
così la morte della cellula fungina.
L’AmB è un antifungino ottenuto dallo
Streptomyces nodosus e possiede un largo spettro
d’azione: presenta, infatti, attività antimicotica
contro Candida albicans, Cryptococcus
neoformans,
Histoplasma
capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Aspergillus fumigatus e Mucor [10].
Dal punto di vista della farmacocinetica, l’AmB è
scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale
(meno del 5% di biodisponibilità), pertanto
in somministrazione orale risulterebbe non
efficace nel trattamento di micosi sistemiche.
È necessario quindi somministrarla per via
endovenosa, per assicurare un’adeguata
concentrazione nel siero [11].
Esiste anche una possibile via di somministrazione
intratecale, nei casi di meningiti micotiche, anche
se oggi è sempre meno impiegata – solo quando
non vi è risposta ad altri farmaci – per la scarsa
tollerabilità e le difficoltà di mantenere l’accesso
al liquido cerebrospinale.
L’AmB è praticamente insolubile in acqua,
dunque ha necessità di essere preparata come
sospensione colloidale, associata con desossicolato
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S17
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sodico. L’impiego di AmB desossicolato è però
limitato fortemente da una provata tossicità renale
e da effetti collaterali peri-infusionali [12].
Oltre alla formulazione con desossicolato, ne
sono state sviluppate altre. È stato dimostrato
che, incapsulando l’AmB in vescicole liposomali
o unendola a carrier lipidici, si riduce la tossicità
del farmaco, pur aumentandone il costo. Sono
stati quindi sviluppati tre composti industriali
derivati: amfotericina B liposomiale (L-AmB),
amfotericina B complesso lipidico (ABLC) e
amfotericina B colloidale a dispersione (ABCD):
tutti e tre hanno in comune una considerevole
riduzione della nefrotossicità [13,14] a fronte di
una pari efficacia [15].
Per trattare le candidosi invasive, l’amfotericina
B desossicolato (AmB-d) viene somministrata per
infusione lenta endovenosa ad una dose di 0,50,7 mg/Kg/die, ma per alcune specie di Candida
come la C. glabrata e C. krusei si arriva a 1 mg/
kg/die. Il dosaggio per L-Amfotericina B, in quanto
maggiormente tollerata, è invece più elevato: 3-5
mg/kg/die [16,17].
Da due studi retrospettivi condotti in pazienti
neutropenici, è emersa un’efficacia di amfotericina
B-D (AmB-d) pari al 64%, equivalente a quella di
FLU, ma inferiore a quella di pazienti trattati con
caspofungina (68%) [18,19].
In Tabella 1 sono confrontate le diverse
formulazioni di AmB.
I risultati di due recenti trial indicano che i
profili di efficacia di L-Amfotericina B e delle
echinocandine sembrano essere sovrapponibili,
sebbene AmB abbia una maggiore frequenza di
eventi avversi (3,8% di eventi avversi che portano
a interruzioni della terapia in pazienti pediatrici
che assumono MFG rispetto al 16,7% dei pazienti
in terapia con L-AmB; p=0,05) [21,22].
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Una revisione, condotta da Moen et al. nel
2009, ha riportato i risultati di alcuni trial che
confrontavano i dati di tollerabilità di L-AmB con
le echinocandine CASP e MFG: nei pazienti adulti
la prima risulta essere correlata con una maggiore
frequenza di eventi avversi (nefrotossicità
e correlati alla somministrazione ev), mentre
sembrano non esserci differenze significative
tra i pazienti pediatrici, anche se la frequenza è
maggiore nei pazienti trattati con amfotericina,
queste ultime probabilmente attribuibili alla
scarsa numerosità del campione studiato [23].
Flucitosina
La flucitosina è un analogo piridinico idrosolubile
e viene trasportata nelle cellule fungine dove
viene deaminata dalla citosina deaminasi in
5-fluorouracile (5-FC). Ha uno spettro d’azione
estremamente più ristretto rispetto all’AmB, ma
la sua attività antifungina copre quasi tutte le
specie di Candida, ad eccezione della C. krusei.
Generalmente è somministrata al dosaggio di
25 mg/kg (4 volte/die) in pazienti con normale
funzionalità renale [24]. La modalità di assunzione
è orale, in quanto possiede un elevato profilo di
biodisponibilità dopo tale uso (fino al 90%) [25].
È solitamente utilizzata in associazione con AmB o
con i triazoli, in quanto è frequente il riscontro di
ceppi resistenti se impiegata singolarmente [26].
Derivati azolici
I derivati azolici, con attività antifungina,
sono distinguibili in imidazolici (due atomi di
azoto nell’anello azoico) e triazolici (tre atomi di
azoto). Tutti gli azoli agiscono inibendo gli enzimi
del citocromo P450 a vari livelli [24]. Il loro
principale meccanismo d’azione è attribuibile
all’interruzione della conversione del lanosterolo
Tabella 1. Caratteristiche delle formulazioni di Amfotericina B disponibili.
Parametri
Dose (mg/kg per day)
Tossicità infusione relata‡
Anemia
Amfotericina B
desossicolato
Amfotericina B complesso
lipidico
Amfotericina B
liposomiale
0,5–1,5
5
3–5
Alta (50%–60%)
Moderata (20%–40%)
Blanda (10%–20%)
++++
+
+
++++ (fino a 80%)
+ (15%–25%)
+ (10%–20%)
Diminuzione potassio
sierico
++++
++
++
Prevenzione tossicità
infusione relata §
Richiesta
Richiesta
Generalmente
non richiesta
Nefrotossicità
‡ Include febbre, cefalea, brividi, dolore muscolare e articolare e ipotensione. Prima della terapia è raccomandata l’esecuzione di
un test per individuare i pazienti in cui possono verificarsi gravi reazioni infusione relate. § Comprende usualmente antipiretici,
antiemetici e antiistaminici. Modificata da: Chen 2007 [20].
S18
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in ergosterolo mediante inibizione dell’enzima
14-alfa-steroldemetilasi (P450 dipendente,
caratteristica da considerare al momento della
loro somministrazione per la possibile interazione
con altri farmaci). Conseguenza diretta di tali
trattamenti è la perdita di fluidità della membrana
cellulare fungina a seguito della deplezione di
ergosterolo e accumulo di suoi precursori con
conseguente lisi cellulare.
Il grande limite degli imidazoli attualmente
disponibili è che essi interferiscono con il
metabolismo del colesterolo e degli ormoni
steroidei dell’essere umano oltre che con gli steroli
fungini. Inoltre possono essere impiegati solo per
uso topico a causa della loro struttura fortemente
idrofobica e del loro rapido metabolismo se
somministrati per via parenterale.
I triazoli sono, invece, caratterizzati da una
maggiore affinità per i soli enzimi fungini e
sembrano svolgere anche un’attività antibatterica
nei confronti di alcuni cocchi, bacilli Grampositivi (Nocardia spp. e Actinomyces) e protozoi
(Trichomonas vaginalis, Naegleria spp. e
Acanthamoeba) [24].
L’uso prolungato degli azoli antifungini può
comportare lo sviluppo di resistenza crociata [27-30].
I principali triazoli che saranno trattati in questo
capitolo sono rappresentati da: FLU, ITRA, VOR
e POS. Essi hanno dimostrato di avere una simile
attività biologica verso la maggior parte delle
Candide spp [31,32].
Fluconazolo
Il FLU è attualmente utilizzato per la cura sia delle
infezioni fungine invasive sia per uso topico. Esso è
leggermente solubile in acqua e in soluzione salina
ed è ben assorbito per via orale, indipendentemente
dal valore del pH gastrico, con una biodisponibilità
di oltre il 90% rispetto alla somministrazione
intravenosa [33]. Raggiunge il circolo ematico
dove presenta un’emivita plasmatica di circa 30 ore
(Min-Max: 20-50) e mantiene nei tessuti periferici
concentrazioni simili a quelle plasmatiche.
Per tale motivo trova indicazione anche per la
terapia delle infezioni fungine cutanee. I dati
di farmacocinetica hanno evidenziato anche
una buona biodisponibilità a livello del liquido
cefalorachidiano e del corpo vitreo dandogli
così un importante ruolo nel trattamento della
meningite da Cryptococcus neoformans (pazienti
affetti da AIDS) e delle infezioni da Candida
intraoculari [34]. Poiché raggiunge inoltre buone
concentrazioni anche nella saliva e nelle secrezioni
vaginali, è oggi d’uso comune anche per la terapia
delle candidosi orofaringee, esofagee e vaginali
[35,36]. Relativamente alle candidemie, il FLU si è
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dimostrato paragonabile in termini di efficacia alla
L-Amfotericina B [37,38].
È escreto nel latte materno e pertanto non è ne
è raccomandato l’utilizzo durante l’allattamento.
Il FLU rimane ancora la terapia standard per
specifici pazienti con candidemia, questo grazie alla
presenza in letteratura di forti evidenze di efficacia
[37-40] in particolare nei pazienti non neutropenici.
In un primo studio multicentrico randomizzato del
1994, Rex et al. [37] hanno confrontato il trattamento
con AmB versus FLU in pazienti con candidemia e
con una conta neutrofilica superiore ai 500/mm3. I
due trattamenti si sono dimostrati equivalenti con
una minore frequenza di effetti collaterali nel gruppo
trattato con FLU. Sempre Rex et al., nel 2003 [38],
hanno voluto confrontare l’effetto del trattamento
con il solo FLU ad alte dosi versus FLU più AmB. La
combinazione è risultata più efficace e ha consentito
di eliminare più rapidamente la Candida dal sangue.
Gli studi condotti sui triazoli volti ad indagarne
l’efficacia e la sicurezza in condizioni di febbre
e neutropenia sono tutti stati condotti tramite
confronto con l’AmB-d [41-43] o L-Amfotericina B
[44]. In particolare due studi comparavano l’uso di
400 mg di FLU al giorno con 0.5 mg/kg al giorno di
AmB [42,43]. I risultati di questi ultimi studi hanno
dimostrato pari efficacia tra gli agenti farmacologici
sotto studio. Gli effetti collaterali sembravano essere
più frequenti nel gruppo trattato con AmB ma non
c’erano particolari differenze nella frequenza di
manifestazione di disfunzione epatica. Pochi studi
sono stati condotti in popolazioni con patologie
ematologiche.
Itraconazolo
L’ITRA è impiegato soprattutto per il trattamento
di pazienti affetti da infezioni mucosali da Candida
spp [45]. Non esistono in letteratura sufficienti
dati relativi al trattamento delle infezioni fungine
invasive con ITRA [24].
L’ITRA ha uno spettro d’azione simile al FLU ma
è attivo anche verso Aspergillus spp. L’assunzione
deve avvenire in corrispondenza dei pasti, in
presenza di massima acidità gastrica, per favorirne
un assorbimento ottimale. Gli inibitori di pompa
o gli antagonisti del recettore dell’istamina ne
riducono l’assorbimento gastrointestinale, mentre
i drink leggermente acidi lo migliorano [46].
Generalmente si è notato che la somministrazione
delle capsule è meglio assorbita in associazione
con i pasti, mentre le soluzioni orali sono meglio
assorbite a stomaco vuoto [47].
Il farmaco è metabolizzato essenzialmente a livello
epatico. Nei pazienti cirrotici, è consigliabile pertanto
monitorare le concentrazioni plasmatiche di ITRA e,
ove necessario, correggere il dosaggio [48].
CAPITOLO 2
S19
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Uno studio del 2001 [41], ha voluto investigare
le differenze, in termini di efficacia e sicurezza,
tra ITRA e AmB. Un livello inferiore di tossicità,
compresa la nefrotossicità, è stato osservato nel
braccio dell’ITRA nonostante i due farmaci si sono
dimostrati di pari efficacia.
Voriconazolo
Il VOR è un triazolo con un ampio spettro
d’azione ed è utilizzabile sia per le infezioni
mucosali che invasive. È indicato soprattutto
per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, ma
è anche utilizzabile per pazienti con infezioni
da C. krusei e FLU resistenti e C. glabrata VORsensibile. Presenta comunque attività fungicida
nei confronti di molti altri ceppi fungini [24].
È somministrabile sia per via orale (meglio
a stomaco vuoto) che parenterale [49]. Per
via orale ha mostrato un ottimo profilo di
biodisponibilità (maggiore del 90%) e una elevata
e rapida diffusione nell’organismo, compreso
il sistema nervoso centrale e il corpo vitreo. È
metabolizzato soprattutto a livello epatico, per
questo le sue dosi devono essere ben calibrate
dal clinico in presenza di insufficienza epatica.
Non è raccomandato nei bambini al di sotto dei
2 anni di età [24].
Anche il VOR come il FLU si è dimostrato efficace
per il trattamento di pazienti non neutropenici
[39]. Il più ampio studio sull’efficacia di VOR
utilizzato a scopo preventivo è stato condotto
nel 2002 da Walsh et al. [44]. In questo
lavoro gli autori confrontavano il VOR con l’LAmB nel trattamento di pazienti febbrili con
neutropenia per la prevenzione delle infezioni
invasive. Lo studio (837 pazienti di almeno 12
anni, sottoposti a chemioterapia per leucemia,
linfoma o altre neoplasie o sottoposti a trapianto
di cellule ematopoietiche),
randomizzato,
in aperto, ha esitato in insufficienti risultati
per stabilire una probabile equivalenza tra
VOR e AmB. Si sono comunque verificate
minori infezioni intercorrenti nei pazienti
trattati con VOR (p=0,02), minori reazioni
serie correlate all’infusione (p<0,01) e minore
nefrotossicità (p<0,001), ma maggiori episodi
transitori di modificazioni della vista (p<0,001)
e allucinazioni (p<0,001).
L’efficacia del VOR nel trattamento
della candidosi esofagea, in pazienti
immunocompromessi, è stata valutata tramite
confronto con il FLU. Gli eventi avversi correlati
al trattamento sono risultati più frequenti nel
gruppo trattato con VOR (30%) rispetto al FLU
(14%) nonostante i due farmaci si siano dimostrati
di pari efficacia [50].
S20
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Posaconazolo
Il POS non è indicato per il trattamento della
candidosi invasiva poiché i dati presenti in
letteratura ne limitano l’utilizzo al trattamento
della candidosi orofaringea [24]. È presente in
commercio come sospensione orale e i cibi grassi
ne aumentano l’assorbimento [51]; presenta
inoltre meno interazioni farmacologiche rispetto
gli altri azoli. Generalmente è ben tollerato dai
pazienti e attivo verso diversi agenti fungini. Due
recenti trial ne hanno evidenziato la superiorità
rispetto al FLU e all’ITRA nella prevenzione delle
infezioni fungine invasive in pazienti ad alto
rischio migliorandone anche la sopravvivenza
globale [52,53].
Echinocandine
Le echinocandine rappresentano la più recente
classe di farmaci antifungini approvati per il
trattamento delle infezioni fungine invasive
[54,55] (Tabella 2). Questi composti sono
lipopeptidi semi-sintetici derivati dal metabolismo
secondario di varie specie di funghi. Tutte le
echinocandine sono caratterizzate da una struttura
centrale a cicloesapeptide [56]. CASP è stata la
prima echinocandina a ricevere l’approvazione
da parte dell’FDA americana e dall’EMEA nel
2001. Successivamente è stato approvato il MFG
in Giappone nel 2002 e negli USA nel 2005, e
per ultima l’ANI, introdotta negli USA nel 2006.
Queste ultime sono state approvate dall’EMEA:
l’ANI nel settembre 2007 e il MFG nel maggio
2008 [55]. Questi composti inibiscono la sintesi
dell’1,3-β-D-glucano, un componente chiave
presente nella parete della cellula fungina ma non
in quella di mammifero, attraverso l’inibizione
dell’1,3-β-D-glucano sintetasi, un enzima con due
subunità, Fksp e Rho1p. Fksp viene codificato da
tre geni, FKS1, FKS2 e FKS3. Le echinocandine
dimostrano una potente attività in vitro e in
vivo contro tutte le specie di Candida (attività
fungicida), di Aspergillus (attività fungistatica)
e contro patogeni fungini meno comuni, come
Paecilomyces e Penicillium [53]. Sono invece
inefficaci verso Cryptococcus spp, Trichosporon
spp, Dematiaceae e Fusarium spp, a causa della
scarsità o della mancanza dell’1,3-β-D-glucano
nella loro parete cellulare [57,58]. Questi farmaci
possono essere usati in monoterapia oppure
possono essere utilizzati in combinazione con
altri farmaci antifungini in caso di infezioni
particolarmente gravi [54].
Caspofungin
CASP è un composto sintetico lipopeptidico
indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e
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Tabella 2. Caratteristiche delle echinocandine.
Micafungin
Caspofungin
Anidulafungin
Posologia
Trattamento di candidosi invasive:
100 mg/al giorno (o 2 mg/kg/al
giorno nei pazienti con peso ≤ 40
kg)
Trattamento per candidosi
esofagee:
150 mg/al giorno (3 mg/kg/al
giorno)
Profilassi contro infezioni da
Candida:
50 mg/al giorno (1 mg/kg/al
giorno)
Dose da carico di 70 mg il 1°
giorno seguita da una dose di
mantenimento di 50 mg/die.
Pazienti >80 kg dovrebbero
ricevere
una
dose
di
mantenimento di 70 mg
Dose da carico di 200 mg poi 100
mg/die
Indicazioni
Adulti, adolescenti ≥ 16 anni di
età e anziani:
• Trattamento della candidosi
invasiva.
• Trattamento della candidosi
esofagea in pazienti per i quali
sia appropriata una terapia
endovenosa.
• Profilassi delle infezioni da
Candida in pazienti sottoposti
a trapianto allogenico di cellule
staminali ematopoietiche o in
pazienti che si prevede possano
manifestare neutropenia per
10 o più giorni.
Bambini (inclusi neonati) e
adolescenti < 16 anni di età:
• Trattamento della candidosi
invasiva.
• Profilassi dell’infezione da
Candida in pazienti sottoposti
a trapianto allogenico di cellule
staminali ematopoietiche o in
pazienti che si prevede possano
manifestare neutropenia per
10 o più giorni.
• Trattamento della candidosi
invasiva, in pazienti adulti o
pediatrici.
• Trattamento dell’aspergillosi
invasiva in pazienti adulti
o pediatrici refrattari o
intolleranti alla terapia con
amfotericina B, formulazioni
lipidiche di amfotericina B e/o
itraconazolo*. Terapia empirica
di infezioni fungine presunte
(come Candida o Aspergillus)
in pazienti adulti o pediatrici
neutropenici con febbre.
Trattamento delle candidosi
invasive in pazienti adulti non
neutropenici.
Dati di sicurezza:
eventi indesiderati
Comune:
Leucopenia, neutropenia, anemia,
ipopotassiemia, ipomagnesiemia,
ipocalcemia,
cefalea,
flebiti,
nausea, diarrea, vomito, dolore
addominale,
iperbilirubinemia,
anomalie nei test sanguigni
(inclusi aumenti dei valori dei test
di funzionalità epatica), eruzioni
cutanee, febbre, brividi
Comune:
Febbre, ipopotassiemia, cefalea,
flebiti,dispnea,dolore addominale,
nausea, diarrea, vomito, brividi,
rush, prurito, eritema, iperidrosi,
artralgia, prurito nella sede di
infusione venosa, anomalie nei
test sanguigni (aumento dei valori
dei test di funzionalità epatica),
diminuzione
emoglobinemia,
diminuzione
ematocrito
e
diminuzione conta dei leucociti
Comune:
Coagulopatia, convulsioni, cefalea,
diarrea, nausea, vomito, aumento
della creatininemia, eruzioni
cutanee, prurito, ipopotassiemia,
anomalie nei test sanguigni
(aumento dei valori dei test di
funzionalità epatica)
Interazioni
segnalate
Interazioni minori con:
• Nifedipina
• Sirolimus
• Itraconazolo
Ciclosporina A
Nessuna interazione clinicamente
Tacrolimus
significativa
Rifampicina (e altri induttori
enzimatici
quali
efavirenz,
nevirapina,
dasametasone,
fenitoina, carbamazepina)
Ridotta
funzionalità
epatica
Nessuna modifica del dosaggio
per insufficienza epatica lievemoderata. Poco studiata nelle
forme gravi, per cui se ne
sconsiglia l’uso.
Diminuire la dose a 35 mg/
al giorno nel danno epatico
moderato; non vi sono dati nel
danno epatico grave.
Nessuna modifica del dosaggio
* Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7
giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace.
CAPITOLO 2
S21
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
ITALIAN
JOURNAL
bambini affetti da: candidosi invasiva; aspergillosi
invasiva, in soggetti che non rispondono o che sono
intolleranti alla AmB o all’ITRA; infezioni fungine
presunte in pazienti con febbre e neutropenici [3].
Un trial clinico randomizzato ha mostrato
che CASP è efficace almeno quanto AmB-d nel
trattamento della candidemia e della candidosi
invasiva e presenta una minor frequenza di
reazioni avverse (73,4% vs 61,7%) [59]. Ulteriori
studi hanno confermato la significativa attività
della molecola nel trattamento della candidosi
invasiva (specialmente se sostenuta da
specie non-albicans) anche in pazienti trattati
precedentemente con altri farmaci antifungini
[60]. È stato osservato che CASP è efficace quanto
L-Amfotericina B ma meglio tollerata, con un tasso
di mortalità globale, del 10,8% nel gruppo CASP
e del 13,7% nel gruppo L-Amfotericina B [61]. In
uno studio di Villanueva et al., condotto su 128
pazienti, CASP è stata confrontata con AmB-d per
il trattamento della candidosi esofagea. CASP è
risultata efficace quanto l’AmB-d, con una più alta
incidenza di eventi avversi farmaco-correlati nei
pazienti sottoposti a trattamento con AmB-d [62].
In un altro trial clinico condotto su 177 pazienti
con esofagite da Candida, CASP è stata inoltre
messa a confronto con FLU. Una risposta positiva
alla terapia è stata riscontrata rispettivamente
nell’81% e nell’85% dei pazienti trattati con CASP
e FLU, rispettivamente [63].
Anidulafungin
L’ANI ha attività fungicida nei confronti della
specie Candida e fungistatica verso l’Aspergillus
spp. È usata per trattare la candidosi invasiva,
soltanto negli adulti non neutropenici [64].
Un trial multicentrico sul trattamento della
candidosi invasiva con ANI vs FLU ha dimostrato
che ANI non è inferiore al FLU in termini di
persistenza della candidemia (rispettivamente,
6,3% vs 14,4%) [40]. Inoltre è stato dimostrato
che ANI è statisticamente non inferiore al FLU
nel trattamento della candidosi esofagea (tasso di
successo del 97,2% e 98,8%, rispettivamente) con
un profilo di sicurezza simile [65].
Micafungin
MFG è un composto idrofilo derivato
da Coleophoma empetri tramite scissione
enzimatica dell’esapeptide FR901370 (un
prodotto naturale del fungo) e l’aggiunta di
una catena laterale di acido grasso che ne ha
migliorato la potenza antifungina. MFG agisce
in modo dose-dipendente, analogamente agli
inibitori non competitivi della formazione
dell’1,3 enzima β-D-glucano sintasi, un enzima
S22
OF
PUBLIC
HEALTH
necessario per la sintesi di 1,3-β-D glucano. MFG
è stato approvato, in Europa, per il trattamento
della candidosi invasiva nei neonati, nei bambini
e negli adulti e della candidosi esofagea nei
pazienti di oltre 16 anni di età idonei ad una
terapia endovenosa. Inoltre è stato approvato
per la profilassi dell’infezione da Candida nei
pazienti in procinto di sottoporsi a trapianto di
midollo osseo o che si prevede possano avere
neutropenia per 10 o più giorni. Attualmente in
Italia MFG è l’unica echinocandina il cui uso è
stato approvato anche nei pazienti pediatrici di
età compresa tra 0 e 12 mesi [66].
Tutti gli aspetti relativi alla biotecnologia e
all’efficacia del farmaco sono stati analizzati nel
dettaglio nel Capitolo 3, al quale si rimanda.
Linee guida pratiche al trattamento della
Candidosi della Infectious Diseases Society of
America (IDSA)
Le più recenti linee guida (LG) pratiche per il
management della candidosi sono state pubblicate
da Pappas et al. nel 2009 [24]. Nel loro lavoro gli
Autori hanno aggiornato le linee guida di Slavin et
al. del 2004 [67].
Le evidenze da cui derivano le loro
raccomandazioni e la forza delle raccomandazioni
stesse sono state definite sulla base di quanto
illustrato nelle Tabelle 3 e 4.
Nel presente capitolo si fa riferimento alle linee
guida elaborate dall’IDSA [24], che, allo stato
attuale, sono le linee guida più recenti e aggiornate
disponibili. Secondo tali LG il trattamento della
candidosi invasiva varia a seconda della tipologia
dei pazienti considerati, della sede di infezione e
della certezza della diagnosi.
In Tabella 5 è riportato la sintesi delle
raccomandazioni per il trattamento della candidosi
invasiva con i relativi gradi di evidenza e forza
delle raccomandazioni.
Trattamento della candidosi invasiva nei neonati
e nei bambini
Le candidosi invasive rappresentano una causa
significativa di morbilità e mortalità nei neonati e
nei bambini [69]. La maggior parte dei bambini
che sviluppano candidosi sono stati sottoposti
a chemioterapia o hanno subito un trapianto di
cellule staminali ematopoietiche o di organi solidi.
L’incidenza di candidosi invasiva in questi gruppi,
valutata da due survey durate rispettivamente
per 5 e 11 anni, è tra il 5% e il 25% [70,71]. Una
minoranza dei bambini che sviluppano candidosi
invasiva hanno una immunodeficienza congenita
o acquisita, come la malattia granulomatosa
cronica o l’AIDS [72,73]. La mortalità è piuttosto
CAPITOLO 2
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
ITALIAN
JOURNAL
alta ed è influenzata dal tipo di fungo, dal sito
primario della malattia e dalla presenza di
immunosoppressione in corso [72,74]. L’AmB-d
è un agente antimicotico ad ampio spettro che è
stato il trattamento di prima scelta per la maggior
parte delle candidosi invasive [75]. I triazoli (FLU,
ITRA, VOR, POS) e le echinocandine (CASP, MFG
e ANI) hanno aumentato il numero di farmaci a
disposizione per il trattamento della candidosi
invasiva nei neonati e nei bambini [69]. MFG è
risultato essere efficace e sicuro nel trattamento
dei neonati pretermine affetti da Candida [76].
Trattamento della candidosi invasiva negli adulti
Nei pazienti non neutropenici il FLU o le
echinocandine rappresentano il trattamento di
prima scelta. Una echinocandina o l’L-AmB sono
gli agenti di prima linea per il trattamento della
candidosi invasiva negli adulti neutropenici [24]. Il
FLU resta tuttavia il trattamento di prima scelta nei
pazienti emodinamicamente stabili, che non siano
stati precedentemente esposti ai triazoli. Il VOR
è un efficace agente per la candidosi disseminata
ma il suo uso è spesso limitato dalle interazioni
tra farmaci [39]. Le echinocandine sono efficaci
quanto l’AmB [59,77] e probabilmente superiori al
FLU [40] nel trattamento della candidosi invasiva.
Profilassi
Negli ultimi anni diversi studi hanno sottolineato
il crescente ruolo delle infezioni fungine come
causa di mortalità e morbosità nei pazienti
ospedalizzati. Per questa ragione la profilassi
antifungina si impone come importante strumento
per i pazienti a rischio (pazienti ricoverati in
terapia intensiva e immunodepressi) [78].
OF
PUBLIC
HEALTH
Le raccomandazioni contenute nelle linee guida
di Pappas et al. [24] suggeriscono i seguenti
schemi terapeutici:
•Pazienti sottoposti a trapianto d’organo
solido: FLU alla dose di 200-400 mg/die (3-6 mg/
Kg) o L-Amfotericina B a dosi di 1-2 mg/kg/die,
ciascuno per almeno 7-14 giorni. La profilassi
postoperatoria è raccomandata nei trapianti
d’organo ad alto rischio: fegato (A-I), pancreas
(B-II), e intestino tenue (B-III);
•Pazienti in terapia intensiva: FLU alla dose di
400 mg/die (6 mg/Kg) (B-I);
•Pazienti con neutropenia indotta da
chemioterapia: FLU alla dose di 400 mg/die
(6 mg/Kg) (A-I), POS alla dose di 200 mg 3
volte al giorno (A-I), oppure CASP alla dose di
50 mg/die (B-II) sono raccomandati durante
la chemioterapia per tutta la durata della
neutropenia. L’ITRA orale alla dose di 200 mg/
die è una valida alternativa (A-I) ma è tollerato
di meno rispetto agli altri antifungini;
• Pazienti sottoposti a trapianto di cellule
staminali emopoietiche con neutropenia: FLU
alla dose di 400 mg/die (6 mg/Kg), POS alla dose
di 200 mg 3 volte al giorno, oppure MFG alla
dose di 50 mg/die sono raccomandati durante il
periodo a rischio di neutropenia (A-I). L’efficacia
di MFG nella profilassi delle infezioni fungine
invasive in pazienti sottoposti a trapianto di cellule
staminali ematopoietiche è stata valutata in un
trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco,
condotto su una popolazione di 882 pazienti adulti
e pediatrici (questi ultimi rappresentavano circa
il 9–10%). Il tasso di successo del trattamento
con MFG è risultato superiore a quello con FLU
(80,5% vs 73,5%) [79].
Tabella 3. Qualità delle evidenze. Adattata dalla Canadian Task Force on the Periodic Health Examination [68].
Qualità delle evidenze
Definizione
I
Evidenze ottenute da almeno un Trial Clinico correttamente randomizzato
II
Evidenze ottenute da almeno uno studio controllato non randomizzato ben
condotto; da studi di coorte o caso-controllo (preferibilmente multicentrici); da studi
multipli “time-series”; o da risultati drammatici di studi sperimentali non controllati
III
Evidenze ottenute da opinioni di esperti
Tabella 4. Forza delle raccomandazioni.
Forza delle raccomandazioni
Definizione
A
Buone evidenze per supportare una raccomandazione
B
Moderate evidenze per supportare una raccomandazione
C
Poche evidenze per supportare una raccomandazione
CAPITOLO 2
S23
S24
LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die, caspofungina 70
mg come dose di carico, quindi 50 mg/die (A-I)
oppure o voriconazolo 400 mg (6 mg/Kg) bid per
2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/Kg) bid (B-I).
Amfotericina B-d 1 mg/kg/die (A-II) oppure
fluconazolo 12 mg/kg/die (B-II) per 3 settimane.
Fluconazolo 200-400 mg (3-6 mg/kg) die (A-I);
oppure un’ echinocandina oppure Amfotericina B-d
0.3-0.7 mg/kg/die (B-II)
Pazienti neutropenici
Candidosi neonatale
Candidosi esofagea
Alternativa
CAPITOLO 2
La terapia di scelta è il fluconazolo. Per pazienti intolleranti alla
somministrazione orale, si possono impiegare o fluconazolo IV, o
un’echinocandina o Amfotericina B-d. i pazienti vanno trattati per 1421 giorni. Per pazienti con malattia refrattaria la terapia alternativa
raccomandata prevede Amfotericina B-d o un’echinocandina.
Tutti i neonati con sospetta candidosi invasiva dovrebbero essere
sottoposti a puntura lombare e esame della retina a pupilla dilatata. È
strettamente raccomandato rimuovere tutti i cateteri intravascolari.
La durata della terapia è di almeno 3 settimane. LFAmfotericina B
si può impiegare solo nei casi senza coinvolgimento renale. Le
echinocandine dovrebbero essere impiegate quando gli altri farmaci
non possono essere usati.
In molti pazienti neutropenici è appropriato iniziare la terapia
empirica antifungina dopo 4 giorni di febbre persistente nonostante
un trattamento antibiotico. Sono di utilità i test sierodiagnostici
e imaging TAC radiologico. Non usare gli azoli in pazienti con
procedente profilassi eseguita mediante somministrazione di azoli.
Scegliere una echinocandina per patologia severe o moderatamente
severe e per pazienti con una recente esposizione agli azoli. La
selezione dei pazienti da trattare dovrebbe essere basata su fattori di
rischio clinici, test sierologici e test colturali. La durata della terapia è
incerta ma dovrebbe essere interrotta se le colture cellulari e/o i test
sierosi agnostici risultano negativi.
Una echinocandina o LFAmfotericina B è preferita per molti pazienti.
Il Fluconazolo è raccomandato per i pazienti senza una recente
esposizione agli azoli e che non presentano una patologia severa.
Voriconazolo è raccomandato quando si desidera una eventuale
ulteriore copertura verso le muffe. La rimozione dei cateteri
intravascolari è raccomandata ma ancora controversa.
PUBLIC
Itraconazolo
in
soluzione
orale
200 mg/die oppure
posaconazolo 400 mg bid
oppure voriconazolo 200 mg
bid (A-III)
LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/
die (B-III)
Commenti
Scegliere una echinocandina per patologie severe o moderatamente
severe e per pazienti con una recente esposizione agli azoli.
Il passaggio al fluconazolo dopo una echinocandina iniziale è
appropriato nella maggior parte dei casi.
Rimuovere tutti i cateteri intravascolari, se possibile.
Trattare per almeno 14 giorni dopo la prima negativizzazione delle
colture ematiche o dopo la risoluzione dei segni e dei sintomi
associati con la candidosi. Esame oftalmologico raccomandato per
tutti i pazienti.
OF
Fluconazolo 800mg (12 mg/
Kg) come dose di carico, poi
400 mg (6mg/Kg) al giorno
oppure itraconazolo 200 mg (3
mg/kg) bid (B-I).
LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die
o Amfotericina B-d 0.5-1 mg/kg
die (B-III).
Fluconazolo 800mg (12 mg/
Kg) come dose di carico, poi
400 mg (6mg/Kg) al giorno;
voriconazolo 400 mg (6 mg/
Kg) bid per 2 dosi, quindi 200
mg (3 mg/Kg) bid (B-III).
LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die
o Amfotericina B-d 0.5-1 mg/kg/
die o voriconazolo 400 mg (6
mg/Kg) bid per 2 dosi, quindi
200 mg (3 mg/Kg) bid (A-I).
JOURNAL
NOTE. Amfotericina B, Amfotericina B; Amfotericina B-d, amfotericina B deossicolato; LFAmfotericina B, formulazione lipidica di amfotericina B; bid, 2 volte al giorno; qid, 4 volte
al giorno. a Dosaggi delle echinocandine negli adulti: anidulafungin, 200 mg come dose di carico quindi 100 mg/die; caspofungina, 70 mg come dose di carico quindi 50 mg/die e
micafungina, 100 mg/die.
Trattato come indicato sopra per candidemia.
Una echinocandina o fluconazolo è preferibile
(B-III).
Pazienti non neutropenici
Una echinocandinaa o LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/
die (A-II).
Pazienti neutropenici
Primaria
Fluconazolo 800mg (12 mg/Kg) come dose di
carico, poi 400 mg (6mg/Kg) al giorno o una
echinocandinaa (A-I)
Una echinocandinaa o LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/
die (A-II).
Trattato come indicato sopra per candidemia.
Una echinocandina o fluconazolo è preferibile
(B-III).
LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die, caspofungina 70
mg come dose di carico, quindi 50 mg/die (A-I)
oppure o voriconazolo 400 mg (6 mg/Kg) bid per
2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/Kg) bid (B-I).
Amfotericina B-d 1 mg/kg/die (A-II) oppure
fluconazolo 12 mg/kg/die (B-II) per 3 settimane.
Condizione
Adulti non neutropenici
ITALIAN
Sospetta candidosi trattata
con
terapia antifungina empirica
Candidosi
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
HEALTH
Tabella 5. Terapie per il trattamento della candidosi. Adattata da Pappas et al. [24]
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
ITALIAN
JOURNAL
OF
PUBLIC
HEALTH
Conclusioni
Diverse specialità antifungine sono oggi
disponibili sul mercato. Alcune, ormai usate da
diversi anni - come l’amfotericina desossicolato e
il FLU - sono però caratterizzate, rispettivamente,
da una maggiore probabilità di sviluppo di eventi
avversi e di resistenza. Negli ultimi anni sono stati
introdotti nuovi agenti antifungini con migliori
profili di tollerabilità e specificità d’azione (AmB
lipidica e liposomiale, VOR, echinocandine).
Nonostante i progressi ottenuti nel campo
della terapia farmacologica, è comunque ancora
difficile giungere in tempi rapidi e con certezza
ad una diagnosi certa di infezione fungina
invasiva. La European Organization for Research
in the Treatment of Cancer ha sviluppato un
approccio diagnostico-terapeutico che tiene in
considerazione diversi aspetti clinici e diagnostici
per la diagnosi di malattia e consiglia il trattamento
da instaurare suddividendo le infezioni in certe,
probabili o possibili.
Le più recenti linee guida relative al
trattamento delle infezioni fungine sono state
aggiornate nel 2009. Secondo le linee guida
dell’IDSA [24] il trattamento della candidosi
invasiva varia a seconda della tipologia dei
pazienti considerati, della sede di infezione e
della certezza della diagnosi.
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