Indice
CAPITOLO 1
1.1 L’epatite cronica da HCV nei soggetti con infezione da HIV ....................................... pag.
2
1.2 Il trapianto di fegato nei soggetti HIV positivi .............................................................. pag.
3
1.2.1 La terapia antiretrovirale .................................................................................. pag.
4
1.2.2 La terapia dell’epatite da HCV ......................................................................... pag.
7
1.2.3 La coinfezione HBV ......................................................................................... pag.
8
1.2.4 L’epatocarcinoma ............................................................................................. pag.
11
1.2.5 Interazioni tra terapia antiretrovirale ed immunosoppressori ........................... pag.
13
1.3 Esperienza italiana dei trapianti di fegato ..................................................................... pag.
15
1.3.1 Indicazioni e controindicazioni al trapianto di fegato ...................................... pag.
16
1.3.2 Requisiti minimi per l’immissione in lista di trapianto di fegato nell’adulto ... pag.
19
1.3.3 Requisiti per l’immissione in lista di attesa di trapianto di fegato
nell’adulto con infezione da HIV ............................................................................... pag.
22
CAPITOLO 2
2.1 Obiettivi dello studio ..................................................................................................... pag.
25
2.2 Materiali e metodi ......................................................................................................... pag.
25
2.3 Risultati ......................................................................................................................... pag.
28
2.4 Discussione ................................................................................................................... pag.
32
2.5 Conclusioni ................................................................................................................... pag.
34
BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................ pag.
35
Capitolo 1
ANALISI DELLA LETTERATURA
1.1 L’EPATITE CRONICA DA HCV NEI SOGGETTI CON INFEZIONE DA HIV
Nel mondo circa 130 milioni di soggetti sono portatori di infezione cronica HCV; di questi
circa 4-5 milioni sono contemporaneamente infettati con il virus HIV. In America e nell’Europa
Occidentale la prevalenza di HCV negli HIV positivi è dal 72 al 95% tra i tossicodipendenti, dall’1
al 12% tra gli omosessuali e dal 9 al 27% tra gli eterosessuali [1].
L’infezione acuta da HCV guarisce nel 15-45% dei soggetti. Nei soggetti che sviluppano
un’infezione cronica, il 20 - 30% presenta una malattia epatica progressiva che può evolvere in
cirrosi nell’arco di 20 – 30 anni e può progredire in insufficienza epatica ed epatocarcinoma.
Dal 1996, con l’introduzione di una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), si è
assistito ad una riduzione significativa dell’incidenza delle infezioni opportunistiche in HIV che in
passato rappresentavano i maggiori determinanti di mortalità.
D’altra parte la maggiore sopravvivenza ha determinato negli anni la progressione di malattie
epatiche, soprattutto HBV ed HCV correlate, di cui spesso questa popolazione è coinfetta. Una
recente metanalisi di circa 30 lavori, comprendenti più di 100.000 pazienti, ha evidenziato un
incremento della mortalità nell’era post-HAART, non tanto a causa di malattie AIDS definenti,
bensì per la concomitante presenza di HCV che, attivando la risposta immunitaria, induce più
velocemente l’apoptosi delle cellule T helper CD4+ nei pazienti HIV positivi e una più rapida
progressione verso uno stato di immunodeficienza severa [2].
Numerosi studi hanno dimostrato come la concomitante presenza di infezione da HIV e da
virus epatitici maggiori determini una progressione più veloce della malattia epatica verso uno
2
stadio terminale di cirrosi scompensata. È stato dimostrato come nei soggetti HIV-HCV positivi sia
presente un’aumentata espressione intraepatica delle citochine pro infiammatorie, responsabili della
progressione della fibrosi (Kuntzen 2008 [3]). Recentemente Barreiro [4] ha evidenziato come la
presenza del genotipo CC della IL28B aumenti il rischio di sviluppare una cirrosi HCV correlata nei
soggetti HIV positivi: infatti i soggetti che presentano questo genotipo mostrano un grado di
infiammazione maggiore rispetto ai soggetti con varianti CT/TT.
La tossicità epatica dovuta ai farmaci antiretrovirali, può aggravare la malattia epatica nei
soggetti con epatite cronica HCV e determinare anche insufficienza d’organo.
1.2 IL TRAPIANTO DI FEGATO NEI SOGGETTI HIV POSITIVI
1.2.1 La terapia antiretrovirale
La mancata disponibilità di farmaci efficaci per il controllo della replica virale HIV, con la
conseguente difficoltà a trattare le infezioni opportunistiche e la marcata immunodepressione
indotta dai farmaci antirigetto hanno escluso la popolazione sieropositiva all’accesso al trapianto di
fegato fino all’avvento della HAART. Diversi studi retrospettivi eseguiti nei primi anni 90
confermavano proprio il fallimento del trapianto d’organo solido nei pazienti sieropositivi.
Nel 1990 Tzaskis [5] ha analizzato 25 pazienti (10 bambini e 15 adulti) che avevano ricevuto
un trapianto di organo solido (di cui 15 fegato) tra il 1981 e il 1988 e avevano contratto l’infezione
da HIV prima o durante il trapianto. I risultati ottenuti dimostravano, dopo una mediana di followup di 2,75 anni, una sopravvivenza generale del 52 %, con un risultato migliore nella
sottopopolazione pediatrica (70%). Il trapianto quindi sembrava associato ad una riduzione di
sopravvivenza libera da patologie AIDS definenti rispetto ad una popolazione di emofilici non
trapiantati.
Nel 1994 Buscart [6] ha pubblicato uno studio osservazionale, condotto su 11 pazienti
sottoposti a trapianto di fegato che avevano contratto l’infezione da HIV tra il 1985 e il 1987,
3
durante o subito dopo il trapianto. Tutti i soggetti assumevano terapia immunosoppressiva a tre
farmaci ed i risultati ottenuti sono stati abbastanza deludenti: dopo un follow-up di circa 52 mesi
l’82% della popolazione ha presentato complicanze HIV correlate, mentre il 27% è morto per
cause HIV relate.
Questi studi dimostrarono le difficoltà e i rischi esistenti nel trapiantare una popolazione così
particolare; d’altro canto l’esiguo numero di soggetti interessati non determinava il raggiungimento
di una significatività statistica. Inoltre era dimostrato che una piccola percentuale di pazienti
sopravviveva: quindi in particolari condizioni, allora ancora sconosciute, il trapianto di fegato
rappresentava una possibilità concreta.
In era pre-HAART, la percezione comune era che il trapianto accelerasse la progressione in
uno stadio di AIDS conclamato, che aveva come causa principale l’utilizzo dei farmaci
immunosoppressori. Inoltre si era dimostrato come la sopravvivenza di questa particolare
popolazione fosse inferiore a quella dei soggetti sieronegativi sottoposti a trapianto.
Per tutti questi motivi, l’infezione da HIV fu considerata criterio di esclusione nella valutazione
dei pazienti candidabili al trapianto per malattia epatica in stadio terminale. Con l’introduzione
della HAART nel 1996 lo scenario dei trapianti in HIV è completamente cambiato. La possibilità di
disporre di una terapia che consentiva un buon controllo della replica virale ha reso fattibile la
trapiantabilità di soggetti affetti da malattia epatica.
Il lavoro di Fung 2004 [7] ha analizzato in modo critico le condizioni che in passato avevano
escluso gli HIV positivi dai trapianti: l’azione immunosoppressiva dei farmaci antirigetto nei
confronti di un equilibrio immunologico precario per la malattia di base; la possibilità di una replica
virale incontrollata che avrebbe potuto favorire la comparsa di mutazioni; le interazioni tra farmaci
antiretrovirali ed immunosoppressori sulla farmacocinetica e farmacodinamica di entrambi con
conseguenti effetti tossici o sub terapeutici; la recidiva di infezione da HCV, che avrebbe accelerato
la progressione della fibrosi e del rigetto. Infine, non da sottovalutare, la perplessità dell’opinione
4
pubblica circa la possibilità di offrire il trapianto a soggetti HIV positivi che avrebbe potuto
determinare una riduzione delle donazioni.
I diversi studi effettuati negli ultimi anni, sottolineano che, selezionando accuratamente il
candidato, è possibile controllare e gestire le criticità rilevate da Fung e quindi offrire la possibilità
del trapianto anche ai soggetti HIV positivi ottenendo buoni risultati.
Uno degli studi più interessanti in tal proposito è quello di Ragni del 2003 [8], nel quale
l’outcome di sopravvivenza di una coorte coinfetta viene paragonato a quello di una monoinfetta:
dopo un follow-up mediano di 12, 24 e 36 mesi la sopravvivenza complessiva è, rispettivamente
87.1, 72.8 e 72.8%, del tutto paragonabile a quella della coorte di controllo (86.6, 81.6 e 77.9).
La sopravvivenza risultava essere condizionata in modo significativo da: una conta di CD4
inferiore a 200 cell/mm3 ed una viremia HIV >400 copie/mL nel post-trapianto, l’interruzione della
HAART per tossicità nel post-trapianto e l’insufficienza epatica da HCV. Al contrario non si
raggiunge la significatività statistica per la scelta del regime immunosoppressore o per la modalità
di contagio dell’infezione da HIV. In conclusione si dimostra come la sopravvivenza di una
popolazione HIV positiva è sovrapponibile a quella di una HIV negativa (comparabile per età, sesso
e razza); in particolare la sopravvivenza è comparabile tra soggetti HIV-positivi / HCV-positivi e
HIV-negativi / HCV-positivi, dimostrando così che la sieropositività non è di per sé una barriera al
trapianto.
Questi dati vengono confermati anche da altri studi. Norris nel 2004 [9] ha studiato una coorte
di 14 pazienti HIV positivi, sottoposti a trapianto per insufficienza d’organo da HCV o HBV o
esotossica, ed ha paragonato la sopravvivenza di questi sottogruppi con le rispettive coorti
monoinfette. La sopravvivenza totale della popolazione sieropositiva a 1, 2 e 5 anni è stata
rispettivamente del 78.6%, 69.8% e 62.1%. Analizzando i sottogruppi si nota come la
sopravvivenza sia molto più alta nei soggetti con coinfezione HBV o epatite esotossica, con
percentuali praticamente sovrapponibili rispetto ai soggetti HIV negativi (86.4 vs 100, 82 vs 100 e
80.4% vs 100 rispettivamente ad 1, 2 e 5 anni). Diversi sono i risultati nella popolazione coinfetta
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con HCV. In questo caso la sopravvivenza è di gran lunga inferiore rispetto alla medesima
popolazione HCV monoinfetta.Questi dati dimostrano che non solo non ci sono differenze
statisticamente significative in termini di sopravvivenza tra soggetti HIV positivi ed HIV negativi,
ma anche che, quando si analizzano le cause di morte, queste sono da imputare ad una riattivazione
di HCV piuttosto che allo stato di immunodeficienza acquisita.
Duclos-Vallée [10] in uno studio monocentrico del 2005 ha evidenziato come la riattivazione
dell’infezione da HCV sia la causa principale di morte sia nella popolazione monoinfetta che
coinfetta (20% e 37% rispettivamente). Inoltre l’infezione da HCV progredisce in maniera
significativamente più veloce verso la fibrosi nei soggetti coinfetti. Nella curva di sopravvivenza a 2
e 5 anni solo il 65% e il 43% della popolazione sieropositiva presenta uno stadio di Metavir
inferiore a F3, mentre il 90% a 2 anni e l’82% a 5 presenta uno stadio di fibrosi elevata.
Gli stessi risultati sono stati ottenuti dal gruppo di de Vera nel 2006 [11]. In uno studio casocontrollo hanno dimostrato come la recidiva di epatite C nella popolazione coinfetta causi più
frequentemente la perdita del graft (la sopravvivenza del graft a 1-3-5 anni nella popolazione HIV /
HCV è rispettivamente del 63%, 51.9% e 31.1% rispetto a 68.2%, 64.1% e 64.1% della popolazione
HCV) e quindi aumenti la mortalità di questi soggetti (sopravvivenza cumulativa a 1-3-5 anni è
rispettivamente del 66.7%, 55.6% e 33.3% vs 75.7%, 71.6% e 71.6%), ed inoltre la progressione
verso uno stadio di cirrosi è molto più frequente e precoce.
Lo studio retrospettivo di Mindikoglu del 2008 [12] conferma in parte questi dati. Analizzando
una coorte di 138 soggetti HIV positivi e confrontandola con un’altra di 30.520 soggetti HIV
negativi, tutti sottoposti a trapianto di fegato nel periodo dal 1997 al 2007, conclude che la
popolazione coinfetta ha una sopravvivenza inferiore alla monoinfetta (70% vs 81%); tuttavia
quando si analizza la sottopopolazione HIV positiva non coinfetta da virus HBV e/o HCV, questo
trend scompare; infatti nessuno dei 24 pazienti HIV positivi non coinfetti da virus B o C è deceduto
in un periodo di follow-up di 1.2 anni/persona. In conclusione, i soggetti monoinfetti HIV hanno
una prognosi migliore rispetto ai coinfetti HIV/HCV, che a loro volta hanno una sopravvivenza
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peggiore rispetto ai monoinfetti HCV.
1.2.3 La terapia dell’epatite da HCV
I risultati riportati evidenziano il ruolo prognostico negativo della recidiva dell’epatite C e
sottolineano l’importanza di potere effettuare una terapia anti HCV efficace. La recidiva
dell’infezione da HCV dopo trapianto si manifesta rapidamente nella totalità dei pazienti viremici
pre-OLT. La recidiva della malattia HCV (documentato danno istologico) si sviluppa nel 75-80%
dei pazienti nel post-trapianto, con un quadro di epatite acuta entro circa 1-6 mesi. La storia
naturale della malattia post-trapianto è variabile; in genere è più rapida rispetto a quella su fegato
nativo, evolvendo verso una forma cronica in circa l’80-90% dei pazienti, con una progressione
verso la cirrosi in circa il 25-30% dei soggetti entro 5-7 anni dall’intervento. La patogenesi del
danno epatico in corso di recidiva di infezione HCV è multifattoriale: fattori virologici (alta carica
HCV pre-OLT, genotipo 1, coinfezione con Cytomegalovirus); caratteristiche del ricevente (età
avanzata, sesso femminile, diabete nel post-trapianto); caratteristiche del graft (età avanzata del
donatore, prolungato insulto ischemico); regime immunosoppressivo (stato di immunodepressione
profonda, episodi di rigetto che hanno richiesto l’impiego di boli di steroide).[13] La terapia
antivirale della recidiva di epatite HCV, sia nei soggetti monoinfetti HCV che nella popolazione
con HIV +, non ha offerto ad oggi risultati incoraggianti. Numerosi sono, purtroppo, i fattori
predittivi di non risposta virologica (fallimento di pregresse terapie con interferoni, elevati livelli di
viremia HCV basale, elevata prevalenza dl genotipo 1, lo stato di immunosoppressione, alterazioni
ematologiche). Un altro elemento importante è la scelta del momento più opportuno per effettuare il
trattamento. Una terapia antivirale pre-trapianto consentirebbe di ridurre la viremia HCV prima del
trapianto o addirittura l’eradicazione dell’infezione e ridurrebbe il rischio di recidiva nel post-OLT;
questo potrebbe essere la scelta per soggetti con cirrosi in fase di compenso ma portatori di
epatocarcinoma; rischioso potrebbe essere per i cirrotici in classe B-C Child per l’elevata tossicità
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(mielosoppressione ed infezioni).[14] Una seconda possibilità potrebbe essere una terapia preemptive post-trapianto, cioè nella fase precoce della reinfezione del graft, entro le prime 4-6
settimane dall’intervento nella prima fase della ripresa viremica ma prima delle manifestazioni
conclamate; le condizioni cliniche di questa fase potrebbero necessitare la riduzione dei dosaggi e/o
la sospensione del trattamento; iniziando precocemente la terapia si rischia di trattate anche quelle
forme con decorso benigno [15]. L’approccio più impiegato è quello di iniziare il trattamento
antivirale a malattia conclamata, in una fase più lontana dall’intervento in cui il paziente è più
stabile, ha una minore stato di immunodepressione e una maggiore tollerabilità da farmaci antivirali
[16].
In letteratura sono riportati i risultati di terapie della recidiva di HCV per i soggetti con
infezione da HIV. Fung nel suo studio del 2004 riprende i risultati del gruppo di Pittsburgh [13]
sulla terapia della recidiva da HCV. Dei 12 pazienti HIV/HCV trattati con terapia di combinazione
(ribavirina ed interferone), solo 2 hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta. Più
incoraggianti sono i risultati ottenuti da de Vera [11]. Dei 15 pazienti coinfetti in cui era stata
dimostrata istologicamente la recidiva di epatite HCV, sottoposti a terapia combinata (interferone/
interferone peghilato + ribavirina), il 66% ha ottenuto una risposta biochimica, con una
normalizzazione della transaminasi entro le 8 settimane dall’inizio del trattamento; di questi il 40%
ha ottenuto anche una risposta virologica, comprese 4 risposte virologiche sostenute, con una
mediana di 22 settimane di trattamento. Nello stesso studio viene anche analizzata la tollerabilità
della terapia: l’effetto collaterale più comunemente riscontrato è l’affaticamento, mentre sono stati
necessari aggiustamenti dei dosaggi di ribavirina ed interferone per la comparsa di anemia e
leucopenia che, in alcuni casi, hanno necessitato di terapia di supporto con fattore di crescita
granulocitario ed eritropoietina.
A questo riguardo è molto interessante lo studio di Duclos-Vallèe del 2008 [18], in cui si
confronta la risposta virologica e la tollerabilità della terapia anti-HCV in entrambi i gruppi: a
prescindere dalla terapia di combinazione utilizzata (interferone/interferone pegilato + ribavirina) e
8
dal dosaggio, si ottiene una risposta virologica durante trattamento del 75% nella popolazione
monoinfetta, con 3 risposte virologiche sostenute, e del 21% nella popolazione coinfetta, di cui 3
pazienti con risposta virologica sostenuta. In questi ultimi la risposta virologica è stata raggiunta più
lentamente: in un caso dopo 6 mesi di trattamento, nei restanti due dopo 18 mesi dall’interruzione
della terapia.
Per quanto riguarda la tollerabilità, la popolazione sieropositiva ha sperimentato più
frequentemente gli effetti collaterali, soprattutto l’astenia che permaneva anche riducendo i dosaggi
dell’interferone. In alcuni casi si è assistito anche ad effetti collaterali gravi: un paziente è deceduto
per acidosi lattica insorta al quarto mese di terapia, mentre un altro ha avuto un episodio di
pancreatite acuta dopo qualche settimana dall’inizio del trattamento.
Wojcick [19] nel 2007 ha studiato i risultati di una terapia antivirale effettuata per recidiva di
epatite C in 4 pazienti HIV/HCV sottoposti a trapianto di fegato. Modulando la durata e il dosaggio
di una terapia antivirale precoce in base alla comparsa degli effetti collaterali e alla riduzione della
carica viremica, si è ottenuta una risposta virologica sostenuta in tutti e quattro i pazienti.
1.2.4 La coinfezione HBV
Un’altra problematica nella popolazione in esame è la contemporanea infezione con il virus
dell’epatite B. Attualmente è possibile controllare molto bene la viremia HBV utilizzando gli
analoghi nucleosidici/nucleotidici come lamivudina, tenofovir, adefovir, entecavir e telbivudina.
Anche nel periodo post-trapianto si può prevenire la recidiva di infezione utilizzando gli stessi
analoghi in associazione o meno con immunoglobuline anti-HBs.
Diversi studi hanno analizzato l’outcome di questi pazienti. Il più ampio in tal senso è quello
prospettico di Thio [20] del 2002, che prevedeva il reclutamento, nei periodi 1984-85 e 1987-1991,
di 5293 omosessuali, afferenti alla coorte MACS (Multicenter AIDS Cohort Study), e il controllo
semestrale degli stessi fino al Marzo 2000. L’end-point dello studio era di quantificare la
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percentuale di mortalità legata a malattia epatica suddividendo la coorte in 4 gruppi: soggetti HIV/HBsAg-, HIV+/HBsAg-, HIV-/HBsAg+ e HIV+/HBsAg+. I risultati ottenuti sono per l’epoca
paradigmatici: i soggetti HIV positivi hanno un rischio relativo di mortalità correlato a malattia
epatica di 33.8 volte superiore alla popolazione HIV negativa (61 vs 1), con un aumento da 2.5 a 4
morti/1000 persone-anno dopo l’avvento della HAART nel 1996.
Ma il rischio è notevolmente aumentato nella popolazione coinfetta (HIV+/HBsAg+).
Quest’ultima presenta una mortalità legata a malattia epatica di 8 volte superiore alla popolazione
HIV+/HBsAg- e di 19 volte rispetto alla popolazione moinfetta da HBV.
Questi dati dimostrano come la concomitante presenza di virus HIV e HBV determini una
maggiore progressione della malattia epatica verso la fibrosi, molto probabilmente associata sia ad
una disreattività del sistema immunitario che alla tossicità della HAART utilizzata all’epoca; in
ogni caso, pur non valutando pazienti trapiantati di fegato, questo studio evidenzia come sia
importante, in termini di sopravvivenza, controllare la replicazione del virus HBV nei soggetti
coinfetti.
Terrault [21] nel 2006 ha analizzato, attraverso uno studio retrospettivo di coorte, l’outcome di
35 pazienti coinfetti HIV-HBV, trapiantati di fegato tra il 2000 e il 2002 presso l’Università della
California di San Francisco. Gli end-points primari prevedevano la determinazione della prevalenza
di lamivudino-resistenza, la sopravvivenza durante l’attesa in lista trapianto e la proporzione di
soggetti sottoposti al trapianto. Inoltre nel periodo sono state considerate la frequenza di fallimento
della profilassi anti-HBV (intesa come rilevabilità dell’HBV DNA) e la progressione della malattia
da HIV (intesa come presenza di infezioni opportunistiche e/o neoplasie). I risultati ottenuti sono
paradigmatici: la maggior parte dei pazienti muore in lista di attesa perché non elegibile al
trapianto; solo il 26% del totale presenta i criteri di trapiantabilità. Di questi solo l’11% giunge al
trapianto con una sopravvivenza nel post-trapianto del 100%; inoltre non si assiste a recidiva di
malattia epatica né a progressione dell’infezione da HIV, grazie all’utilizzo di farmaci altamente
attivi nel controllare la replicazione di entrambi i virus e delle immunoglobuline anti-HBs.
10
Un altro dato importante che emerge è che il 67% dei pazienti presenta un virus resistente alla
lamivudina, per tale motivo è stato necessario aggiungere farmaci di nuova generazione per
controllare la replica virale (30% tenofovir, 13% adefovir e 4% adefovir+tenofovir).
Questo studio si presta a diverse riflessioni. Innanzitutto l’importanza di valutare lo stadio di
malattia epatica, in quanto la maggior parte dei soggetti viene riferito al centro trapianti o troppo
presto (quando non hanno ancora i criteri di trapiantabilità) o troppo tardi (quando la malattia è cosi
avanzata da determinare la morte del paziente). In secondo luogo la possibilità di controllare la
replica virale e quindi la progressione della malattia epatica, utilizzando sia nel pre- che nel posttrapianto farmaci altamente attivi anche nei confronti di virus lamivudina-resistenti. Infine la
necessità di monitorare frequentemente lo stato di HBV portatore in questi soggetti, per identificare
immediatamente un’eventuale emergenza di virus resistenti e quindi compiere scelte terapeutiche
volte a minimizzare il rischio di complicanze legate all’infezione epatica.
Gli stessi risultati sono ottenuti da Tateo [22] in uno studio del 2009. La sopravvivenza dei
pazienti e del graft è del 100%, mentre non vi è evidenza di recidiva di infezione da HBV, né come
replica virale né come riscontro di HBV DNA integrato nelle cellule del fegato trapiantato.
Uno studio più recente è quello di Coffin [23] del 2010, in cui, attraverso uno studio
prospettico multicentrico, vengono analizzati 22 pazienti coinfetti HIV-HBV sottoposti a trapianto
dal 2001 al 2007. Anche in questo caso, gli end-points primari prevedevano l’outcome di
sopravvivenza, l’efficacia della profilassi anti-HBV nel post-trapianto e l’insorgenza di varianti
resistenti alla lamivudina. I risultati ottenuti sono analoghi ai precedenti: la sopravvivenza
cumulativa a 1 e 3 anni è del 85% nei coinfetti vs il 100% dei monoinfetti, nessuno dei pazienti
presenta una recidiva clinica, sierologica ed istologica di infezione da HBV. Gli autori commentano
questi risultati come il successo dell’utilizzo di una potente ed efficace profilassi combinata nel
post-trapianto. Infatti anche i pazienti che presentano una viremia HBV rilevabile al momento del
trapianto ottengono un ottimo controllo della replica virale, con HBV DNA undetectable.
11
Questi risultati dimostrano quindi una migliore sopravvivenza dei pazienti coinfetti HIV-HBV
rispetto ai coinfetti HIV-HCV, sottolineando l’importanza di disporre di una terapia altamente
efficace nel controllo della viremia e, di conseguenza, della progressione di malattia.
1.2.5 L’epatocarcinoma
Un ulteriore problema da considerare in questa categoria di pazienti è la concomitante presenza
di un carcinoma epatocellulare (HCC). Circa l’80% degli epatocarcinomi insorgono su una cirrosi
da eziologia virale (HBV o HCV) [24]. Nel 1997 lo studio del gruppo di Bruno S [25] ha dimostrato
in una coorte di 163 pazienti affetti da cirrosi HCV correlata, che il 13, 5% di questi pazienti
sviluppava HCC precocemente, con una prevalenza maggiore nei soggetti affetti da genotipo 1b
(ODDS RATIO 6.14)
Nel 2004 il gruppo di Davila [26] ha analizzato i fattori di rischio legati allo sviluppo di HCC
su una coorte di pazienti afferenti al programma nazionale di Sorveglianza ed Epidemiologia
(SEER-Medicare) dal 1993 al 1999. La proporzione di HCC riferibili ad infezione da HCV
aumentava dall’11% del 1993 al 21% del 1999, mentre quella associata ad infezione da HBV
aumentava dal 6 all’11%. Nell’analisi multivariata aggiustata per età, sesso, razza e provenienza
geografica, risultava che il rischio di sviluppare HCC per infezione da HCV ed HBV era
rispettivamente del 226% e del 67%.
Per quanto riguarda la popolazione sieropositiva, diversi studi hanno affrontato la questione se
l’infezione da HIV possa di per sè aumentare il rischio di sviluppare HCC nei pazienti affetti da
epatopatia. Infatti è dimostrato che la sieropositività aumenta il rischio di sviluppare tumori
extraepatici, come Linfomi non Hodgkin e sarcoma di Kaposi, molto probabilmente per il ruolo
oncogenico della proteina Tat. Al contrario diversi studi di coorte non hanno evidenziato
un’aumentata incidenza di tumori epatici nella popolazione monoinfetta HIV [27].
12
Nel 2001 lo studio francese Mortavic [28] ha analizzato le cause di morte in una coorte di
25178 pazienti HIV positivi, stratificandole in base all’era pre-HAART e post-HAART. I decessi
dovuti ad insufficienza epatica aumentavano significativamente dal 1995 al 2001 (dal 1.55 al
14.3%) con una proporzione dovuta all’HCC di 5 volte maggiore (dal 4.7% al 25%), e tutti erano
legati alla concomitante infezione da HCV.
Questo risultato si può spiegare con il fatto che l’infezione da HIV accelera la progressione
della malattia epatica da HCV ed HBV e quindi indirettamente aumenta la possibilità di sviluppare
HCC.
Questa conclusione è confermata anche da uno studio di Mc Ginnis [29] del 2001, che ha
confrontato l’incidenza di HCC tra 14018 pazienti HIV positivi e 28036 HIV negativi, paragonabili
per età e sesso e distribuzione geografica. Aggiustando i risultati per infezione da HCV e consumo
di alcol, non esisteva un rischio aumentato di sviluppare HCC dovuto all’infezione da HIV.
Nel 2004 il gruppo italiano GICAT [30] ha esaminato 41 casi di HCC occorsi nella
popolazione sieropositiva e li ha paragonati a 384 casi di controlli HIV negativi nel periodo 19951998. I risultati evidenziavano ancora una volta come fosse la presenza di infezione da HCV a
determinare in entrambi i gruppi la progressione verso HCC, anche se nella popolazione HIV
positiva si assisteva ad un processo di epatocarcinogenesi molto più precoce.
Nel 2007 uno studio retrospettivo multicentrico USA-Canada [31] ha evidenziato come non ci
fossero differenze statisticamente significative di sopravvivenza tra soggetti HIV negativi ed HIV
positivi, che venivano sottoposti a trapianto per HCC.
Uno studio più recente del gruppo di Duclos-Vallée [32] ha paragonato la sopravvivenza e la
recidiva di HCC nei soggetti HIV positivi e HIV negativi, che venivano trapiantati per insufficienza
epatica ed HCC. La sopravvivenza a 1 e 3 anni è stata del 81% e 74% nella popolazione HIV
positiva e del 93% e 85% nella popolazione HIV negativa, senza una differenza statisticamente
significativa (p=0.07). Per quanto riguarda la recidiva di HCC, questa si è verificata nel 31% dei
soggetti HIV positivi e nel 15% dei soggetti HIV negativi, con una progressione più rapida nella
13
popolazione sieropositiva; in ogni caso queste differenze non sono state statisticamente
significative.
1.2.6 Interazioni tra terapia antiretrovirale ed immunosoppressori
Infine bisogna analizzare le interazioni farmacologiche tra terapia antiretrovirale ed
immunosoppressori. In letteratura non esistono molti studi riguardo questa problematica.
È noto come entrambe le classi di farmaci competano, per la metabolizzazione a livello epatico,
per gli stessi citocromi, comportandosi nei confronti degli stessi come inibitori o induttori
dell’attività enzimatica.
Gli inibitori della calcineurina (come tacrolimus e ciclosporina) sono metabolizzati dagli
isoenzimi 3A2 e 3A4 del citocromo P450, verso i quali si comportano come inibitori dell’attività
enzimatica; allo stesso modo lavorano gli inibitori delle proteasi (soprattutto ritonavir), mentre gli
analoghi non nucleosidici (in particolar modo efavirenz) sono attivatori degli isoenzimi 3A2 e 3A4.
Questo comporta la necessità di aggiustare continuamente la posologia dei farmaci per ottenere una
concentrazione plasmatica efficace.
Jain [33], nel 2003, ha analizzato l’influenza dell’assunzione di lopinavir/ritonavir sulla
concentrazione plasmatica di tacrolimus in 3 pazienti sieropositivi, sottoposti a trapianto tra il 1997
e il 2002. In tutti e tre i pazienti una volta ottenuto il dosaggio plasmatico terapeutico di tacrolimus
veniva introdotta terapia HAART con lopinavir/ritonavir: si assisteva immediatamente ad un
aumento delle concentrazioni plasmatiche di immunosoppressore, tali da indurre una riduzione del
dosaggio fino ad una volta a settimana o addirittura interromperne l’assunzione per diversi giorni
per riportare le concentrazioni plasmatiche ai range di normalità. Inoltre se veniva interrotta la
terapia con lopinavir/ritonavir le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus rientravano nei limiti di
tollerabilità.
14
L’autore spiegava tale fenomeno come una completa inibizione da parte dell’inibitore delle
proteasi dell’attività del citocromo P450 3A e quindi un’aumentata escrezione biliare, che a sua
volta attivava il circolo enteroepatico, con un maggior assorbimento intestinale di tacrolimus.
Bisogna però ricordare che la dose utilizzata nel 2002 di lopinavir/ritonavir era molto più alta
di quella attuale (400/100 mg x 2 die vs 200/50 mg x 2 die), per cui le concentrazioni
dell’immunosoppressore risentivano dell’effetto dose.
Nel 2006 il gruppo di Guaraldi [34] ha pubblicato l’esperienza di due pazienti HIV positivi
trapiantati di fegato per cirrosi a cui veniva somministrata ciclosporina 300 mg/die con una
concentrazione plasmatica terapeutica tra i 250 e i 400 ng/mL; dopo 12 giorni era introdotta la
HAART. Un paziente riceveva amprenavir boosterizzato con ritonavir, l’altro fosamprenavir da
solo. A distanza di 48 ore dall’assunzione dei farmaci le concentrazioni plasmatiche della
ciclosporina erano molto più alte nel primo paziente (1200 ng/mL vs 600 ng/mL), necessitando di
una riduzione di 12 volte della dose (50 mg/die) rispetto all’altro paziente a cui veniva ridotta la
dose di solo 3.5 volte (175 mg/die). Per cui considerando che entrambi i regimi HAART sono in
grado di sopprimere la replica virale, è preferibile utilizzare un PI non boosterizzato.
Nel 2007 il gruppo di Frassetto [35] ha condotto degli studi di farmacocinetica su 35 pazienti
HIV positivi, sottoposti a trapianto di fegato o rene; un terzo di questi pazienti assumeva una
HAART contenente un inibitore delle proteasi (PI), un terzo un analogo non nucleosidico (NNRTI)
e un terzo una combinazione di entrambi (PI+NNRTI), tutti i pazienti associavano la ciclosporina
come immunosoppressore.
I soggetti che assumevano nevirapina (NNRTI) non necessitavano di cambiamenti di dosi o di
intervalli nell’assunzione della ciclosporina, in quanto si mantenevano concentrazioni plasmatiche
sovrapponibili a quelle dei pazienti HIV negativi. L’introduzione invece di efavirenz (NNRTI)
determinava un aumento della dose dell’immunosoppressore (da 189 a 275 mg alla settimana 2 e da
147 a 279 mg alla settimana 12), a causa di una riduzione dei livelli plasmatici di ciclosporina del
30%. Quando invece si introduceva un PI era necessario ridurre le dosi di ciclosporina ed
15
aumentare gli intervalli di tempo dell’assunzione (57 mg ogni 21 ore se il PI era assunto da solo o
25 mg ogni 33 ore se il PI era associato a ritonavir).
Se si analizzava infine il terzo dei pazienti che assumevano una combinazione di PI+NNRTI,
quest’ultima non influenzava la dose di ciclosporina, ma determinava solo un allungamento
dell’intervallo di assunzione.
Da alcuni anni nuovi farmaci antiretrovirali, in particolare raltegravir e maraviroc, caratterizzati
da un’attività più modesta nei confronti dei citocromi epatici e da un ottimo controllo viroimmunologico, vengono impiegati nella pratica clinica.
Ripercorrendo l’analisi della letteratura degli ultimi anni, si può affermare quindi che la
condizione di sieropositività non è di per sé una controindicazione assoluta al trapianto.
1.3 ESPERIENZA ITALIANA DEI TRAPIANTI DI FEGATO
Il primo trapianto di fegato è stato eseguito in Italia nel 1982 a Roma; negli anni si sono
aggiunti nuovi centri, fino ad un totale attuale di 19 centri autorizzati con un’attività complessiva di
800 trapianti. La qualità dei risultati è eccellente come risulta dall’ultimo report del Centro
Nazionale Trapianti per il periodo 2000-2008: la sopravvivenza ad un anno del paziente e
dell’organo è rispettivamente del 87.1% e del 83.2%.
L’attività del centro di Ancona si pone in linea con la media nazionale con una sopravvivenza
ad un anno del paziente e dell’organo del 82.5% e 80.3%; questi risultati sono ottenuti nonostante
una complessità di casi molto alta, con un indice di rischio del donatore di 1.807 vs la media
nazionale di 1.790 e con un indice di rischio per età del ricevente e caso complesso rispettivamente
del 2.129 e 0.824 (rispetto una media nazionale del 2.090 e 0.886).
16
L’AISF ha istituito la prima commissione sul trapianto di fegato in Italia nel 1998, seguita da
una seconda nel 2004, che ha prodotto il primo documento di indirizzo sul trapianto di fegato dove
sono state riportate le indicazioni e controindicazioni al trapianto.
Nel 2006 il Comitato di segreteria dell’AISF ha istituito una commissione permanente sul
trapianto di fegato che nel 2008 ha revisionato le precedenti linee guida sul trapianto di fegato.
1.3.1 Indicazioni e controindicazioni al trapianto di fegato
Malattie non neoplastiche
Indicazioni consolidate al trapianto di fegato:
 Malattie colestatiche (cirrosi biliare primitiva, CBP; colangite sclerosante primitiva,
CSP) ed autoimmuni;
 Cirrosi alcolica, purchè sia documentata, da almeno 6 mesi, la completa astensione
dall’alcol;
 Cirrosi HBV e HDV correlata, purchè sia iniziata, nella fase pre-trapianto, terapia
antivirale capace di abbattere e sopprimere la carica virale;
 Cirrosi HCV correlata.
Indicazioni consolidate meno frequenti:
 Cirrosi criptogenetica, Malattia di Wilson, Cirrosi da emocromatosi genetica, Deficit di
alfa1-antitripsina, Amiloidosi da transtiretina, Malattia di Budd-Chiari, Malattia
policistica.
Malattie neoplastiche
Epatocarcinoma su cirrosi:
I potenziali candidati a trapianto per HCC su cirrosi, non resecabili, debbono avere le seguenti
caratteristiche:
17
 presenza di un singolo nodulo di HCC (≤ 5 cm di diametro) oppure fino a tre noduli,
ciascuno di diametro non superiore a 3 cm
 assenza di localizzazioni tumorali extraepatiche (linfonodali o in altre sedi metastatiche)
 assenza di invasione vascolare neoplastica dei principali rami venosi intraepatici
(portali, sovraepatici) o extraepatici (vena porta, vena cava) confermata o sospettata alle
valutazioni di imaging pre-operatorie.
Tali criteri sono noti come Criteri di Milano e rimangono gli unici parametri validati in studi
prospettici e nell’esperienza dei maggiori Centri. L’utilizzo di tali criteri comporta una
sopravvivenza attesa del paziente a 5 anni pari a circa il 70% con una percentuale di recidiva
tumorale inferiore al 25%.
Indicazioni controverse o marginali al trapianto di fegato nell’adulto:
 Epatocarcinoma primitivo (HCC) “oltre” i criteri di Milano (espansione dei criteri
convenzionali)
 Il downstaging (retrostadiazione) dell’epatocarcinoma (possibilità mediante tecniche di
chemioembolizzazione o di termoablazione di mantenere o far rientrare entro i criteri di
Milano soggetti con HCC originariamente considerati al di fuori di essi)
 Infezione da HIV
 Colangiocarcinoma (solo all’interno di protocolli sperimentali)
 Metastasi da tumori neuroendocrini (solo all’interno di protocolli sperimentali
prospettici e associato alla creazione di un registro nazionale dei casi trattati)
 Emangioendotelioma epitelioide
 Neoplasie benigne
18
Controindicazioni assolute:
 Neoplasie maligne extraepatiche in atto
 Neoplasie maligne pregresse con risposta completa al trattamento e con follow-up <5
anni (salvo valutazione oncologica collegiale indicativa di basso rischio di recidiva
neoplastica e/o metastasi)
 Trombosi portale neoplastica
 Epatocarcinoma primitivo, al di fuori delle indicazioni precedenti
 Colangiocarcinoma non resecabile, al di fuori delle indicazioni precedenti
 Insufficienza multi organo
 Ipertensione polmonare grave con PAM ≥ 45mmHg, non correggibile con terapia
medica
 Sindrome epatopolmonare con saturazione di O2 < 50% in aria ambiente
 Infezione da HIV, al di fuori del Programma Nazionale di trapianto di fegato da
cadavere in HIV, per i Centri che ne fanno parte
 Malattie cardiovascolari e polmonari avanzate (valutazione collegiale specialistica)
 Osteoporosi grave con fratture spontanee vertebrali e con impotenza funzionale
 HBV-DNA > 20.000 UI/ml al momento del trapianto
 Infezioni batteriche in atto sostenute da germi non identificati (tranne infezioni
dell’albero biliare in trattamento), per le quali è possibile adottare una esclusione
temporanea dalla lista attiva
 Dipendenza attiva da stupefacenti o da alcol
 Malattie psichiatriche gravi (schizofrenia, psicosi maggiori, severi disturbi della
personalità). In questi casi poiché la vigente Legislazione Italiana non esclude la
disponibilità di cure mediche, in particolare salvavita, nell’indicazione a trapianto di
fegato appare ragionevole valutare gli ulteriori seguenti punti: I. la presenza di un
19
adeguato sostegno familiare e/o la possibilità di accedere in maniera efficace ai Servizi
Sociali del territorio che garantiscano un supporto adeguato al fabbisogno del paziente;
II. un giudizio qualificato specialistico psichiatrico, neurologico e psicologico; III. una
valutazione globale pluridisciplinare del caso.
 Mancata compliance del paziente
 Disordine neurologico grave (malattia di Alzheimer, danni neurologici irreversibili,
ecc.)
Controindicazioni relative
 Trombosi portale parziale (non neoplastica)
 Interventi chirurgici pregressi estesi su organi addominali
 Obesità ( BMI > 30)
 Chirurgia pregressa dei quadranti superiori dell’addome
 Pazienti in terapia sostitutiva con metadone o analoghi.
1.3.2 Requisiti minimi per l’immissione in lista di trapianto di fegato nell’adulto
Per ciascuna delle indicazioni consolidate al trapianto di fegato è raccomandato il rispetto di
precisi criteri minimi per l’iscrizione in lista di attesa. Tali criteri hanno lo scopo di identificare
attraverso strumenti diversi la severità della malattia epatica del paziente ed attribuire di
conseguenza un rischio di mortalità nel breve-medio termine. Nel momento in cui tale rischio
supera quello derivante dall’intervento di trapianto, il paziente viene ritenuto avere i requisiti
minimi di candidabilità al trapianto epatico, che di norma si considerano quando il rischio di morte
ad un anno è > 10%, corrispondente nel cirrotico ad un score di Child-Turcotte-Pugh (CTP) > 7.
Cirrosi epatica (di qualunque etiologia)
I requisiti minimi raccomandati per considerare un paziente cirrotico per l’inserimento in lista
20
di attesa per trapianto epatico sono:
1.
Cirrosi con score di Child-Turcotte-Pugh ≥ 7
2.
Cirrosi con score di Child-Turcotte-Pugh < 7 solo se associata ad episodio di
recente scompenso (ascite severa, encefalopatia porto-sistemica, sanguinamento
da varici gastro-esofagee, peritonite batterica spontanea) non dovuto a fattori
precipitanti rimuovibili
3.
Coesistenza di HCC entro i criteri di Milano anche con score di Child-TurcottePugh < 7
Malattie colestatiche croniche
I modelli predittivi di sopravvivenza sono stati validati per la cirrosi biliare primitiva (CBP) e
per la colangite sclerosante primitiva (PSC). In entrambe le patologie il criterio minimo di
immissione in lista è legato alla presenza di un rischio di mortalità del paziente senza trapianto,
ad un anno dall’osservazione, >10%. Un ulteriore criterio clinico può essere rappresentato dalla
presenza di prurito intrattabile o di marcata astenia, gravemente condizionanti la qualità della
vita.
Età del candidato al trapianto di fegato
Le curve di sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato in relazione all’età del
ricevente nel periodo 1988-2005, dedotte dai dati del ELTR evidenziano come vi sia una
significativa ridotta sopravvivenza sia a 5 che a 10 anni dal trapianto nei pazienti con età > 60
anni rispetto ai pazienti più giovani. La ridotta sopravvivenza è per lo più legata ad un peggiore
stato nutrizionale, alla presenza di un più marcato depauperamento muscolare, alla maggior
frequenza di severa encefalopatia epatica e di insufficienza renale al momento del trapianto e
ad una maggior durata della ospedalizzazione post trapianto, sia nei reparti di terapia intensiva
che nei reparti di degenza ordinaria. Recentemente è stato evidenziato inoltre come i riceventi
21
con età più avanzata presentino un rischio maggiore di mortalità post trapianto indipendente dal
funzionamento del graft.
Nonostante non vi sia un valore assoluto di età codificato per candidare o meno un paziente al
trapianto di fegato, i dati scientifici, unitamente alla sempre crescente scarsità di organi in
relazione alle richieste, indicano come in un ottica di razionalizzazione delle risorse, l’età
massima alla quale candidare un paziente al trapianto epatico, in assenza di co-morbidità, non
debba essere superiore a 65 anni.
Epatocarcinoma (HCC)
In pazienti con cirrosi epatica in classe A di Child-Turcotte-Pugh, rappresentano criteri minimi
per l’inserimento in lista:

presenza di nodulo singolo con dimensioni all’interno dei criteri di Milano, non
trattabile con terapie curative alternative al trapianto (resezione, termoablazione,
alcolizzazione)
In pazienti con malattia cirrotica in classe B o C di Child-Turcotte-Pugh, rappresentano criteri
minimi per l’inserimento in lista:

presenza di noduli singoli o multipli, con caratteristiche dimensionali e di numero
riconducibili a quanto previsto dai criteri di Milano
1.3.3 Requisiti per l’immissione in lista di attesa di trapianto di fegato nell’adulto con
infezione da HIV
Il 31 Maggio 2002 il Consiglio superiore di Sanità ha espresso parere positivo per l’avvio di un
protocollo per il trapianto di fegato nel soggetto HIV positivo, sottolineando l’attività sperimentale
del protocollo e la parità nelle scelte dei candidati al trapianto tra pazienti HIV negativi e HIV
positivi.
22
I criteri per l’inserimento in lista trapianto di fegato sono identici a quelli dei pazienti HIV
negativi; per i soggetti HIV positivi, però, sono stati inclusi criteri aggiuntivi per l’ingresso in lista
trapianto di fegato.
I criteri di inclusione sono i seguenti:
 Infezione da HIV documentata da test Elisa e confermata da Western blot
 Età superiore ai 18 anni e capacità di esprimere consenso informato
 Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale con conta di CD4+ circolanti ≥ 200
cell/microL
 Pazienti in terapia antiretrovirale con conta dei linfociti CD4+ circolanti ≥ 200 cell/microL,
stabile da almeno 6 mesi e HIV RNA undetectable al momento dell’inclusione in lista
 Compliance al trattamento antiretrovirale e immunosoppressivo e alla profilassi delle
infezioni opportunistiche, se indicata
I criteri di esclusione sono i seguenti:
 Storie di patologie opportunistiche, per cui al momento attuale non sono possibili opzioni
terapeutiche valide
 Diagnosi di sarcoma di Kaposi viscerale
 Storia di neoplasia (eccezion fatta per il carcinoma basocellulare e il carcinoma della cervice
in situ con disease-free status documentata da almeno 5 anni).
Nell’ottica di un protocollo sperimentale sono stati considerati anche gli end point che dovranno, in
futuro, determinare l’efficacia, in termini di sopravvivenza, del protocollo stesso.
Gli end point sono i seguenti:
 Sopravvivenza di organo e paziente a 1, 3 e 5 anni (end point primario)
 Percentuale di pazienti AIDS-free a 1, 2, 3, 4 e 5 anni dal trapianto
 Incidenza di complicanze infettive AIDS-correlate e non
 Incidenza di episodi di rigetto
23
 Incidenza di infezioni da HCV e HBV e loro evoluzione nel post-trapianto
 Interazioni farmacocinetiche
 Variazioni della viremia di HIV e della conta dei linfociti CD4+
 Variazioni della viremia dei virus epatitici e degli indici di funzionalità epatica.
Il 14 ottobre 2009 il protocollo sperimentale è stato dichiarato concluso ed è stato avviato un
Programma Nazionale “ Il trapianto epatico nei soggetti con infezione da HIV” che ricalca
sostanzialmente le caratteristiche del precedente protocollo sperimentale per quanto riguarda i
criteri di arruolamento in lista, l’unità di monitoraggio del CNT, i requisiti dei Centri Trapianto
autorizzati, ecc.
Per quanto riguarda i criteri aggiuntivi di inclusione sono stati modificati con i seguenti:
 Infezione da HIV documentata
 Capacità di fornire/acquisire il Consenso informato
 Pazienti
mai trattati con terapia antiretrovirale con conta di linfociti CD4+ circolanti,
stabilmente > 100/mmc.
 Pazienti in terapia antiretrovirale, senza precedenti infezioni opportunistiche “AIDS
defining” con conta dei linfociti CD4+ >100/mmc, stabile da almeno 6 mesi. HIV-1- RNA
undetectable
al momento dell’inclusione in lista; è ammessa la presenza di attiva
replicazione virale di HIV in pazienti con malattia epatica scompensata e, per tale motivo,
intolleranti alla terapia antiretrovirale purchè presentino una documentata risposta alla
terapia antiretrovirale nell’ultimo ciclo terapeutico
 Pazienti con storia di una o più patologie opportunistiche “AIDS defining” devono avere
conta dei linfociti CD4 > 200/mmc, stabile da almeno 6 mesi e HIV-RNA undetectable, se
in trattamento, o documentata risposta alla terapia antiretrovirale
nell’ultimo ciclo
terapeutico
24
 Compliance al trattamento immunosoppressivo e antiretrovirale ed alla profilassi delle
infezioni opportunistiche, se indicata
I pazienti verranno monitorati, a cura del centro che ha in carico il paziente, per CD4 e HIVRNA con cadenza trimestrale durante la permanenza in lista d’attesa.
La perdita di uno o più criteri di inclusione determina uscita temporanea dalla lista fino al
recupero di validità di tutti i criteri di inclusione.
Immodificati sono rimasti i criteri di esclusione come le procedure del programma.
25
Capitolo 2
DESCRIZIONE DELLO STUDIO
2.1 OBIETTIVI DELLO STUDIO
Con questo studio abbiamo voluto valutare i risultati ottenuti nel trapianto di fegato in soggetti
HIV positivi con coinfezione HCV presso il Centro Trapianti di Ancona dopo 4 anni di attività; il
primo trapianto in un paziente HIV positivo, infatti, è stato effettuato il 22 aprile 2007.
L’obiettivo primario è stato confrontare la sopravvivenza nel gruppo degli HIV positivi rispetto
ad un gruppo di soggetti HIV negativi con coinfezione da HCV.
Con gli obiettivi secondari sono state valutate:
 le cause del decesso
 il decorso della recidiva di HCV
 la frequenza della recidiva di HCC
 gli effetti del trapianto nell’evoluzione dell’infezione da HIV
2.2 MATERIALI E METODI
Sono stati raccolti retrospettivamente i dati di una coorte di pazienti HIV positivi, affetti da
cirrosi HCV scompensata, sottoposti a trapianto di fegato nel periodo 2005-2011 c/o il centro
trapianti di Ancona e confrontati con la coorte di pazienti HIV negativi affetti da cirrosi HCV
scompensata e sottoposti a trapianto di fegato nello stesso periodo.
Tutti i pazienti selezionati rispondevano ai requisiti di inserimento in lista trapianto di fegato
presenti nei protocolli nazionali. I pazienti affetti anche da HCC, inseriti in lista in accordo con i
criteri di Milano, sono stati sottoposti a chemioembolizzazione o ablazione con radiofrequenza per
26
controllare la progressione di malattia quando necessario in base alla valutazione dei medici
referenti.
Per la valutazione dell’epatopatia di base sono stati considerati i punteggi di Child-Pugh e il
Meld score. Tutti i pazienti, al momento dell’inserimento in lista, sono stati sottoposti ad
accertamenti ematici, sierologici, strumentali, radiologici e a visite specialistiche (cardiologica,
psicologica, dermatologica, anestesiologica) allo scopo di escludere la presenza di patologie o
condizioni morbose che potevano controindicare il trapianto.
I pazienti HIV positivi hanno effettuato ulteriori indagini utili alla valutazione della condizione
viro-immunologica e ad escludere la presenza di infezioni opportunistiche in atto.
In tutti i soggetti donatori è stata eseguita la sierologia per HIV, HBV, HCV, CMV e sono state
effettuate biopsie sul fegato per determinare la presenza e l’entità della steatosi.
Il trapianto di fegato è stato eseguito tramite allocazione, nel ricevente, di fegato proveniente da
donatore cadavere. Il metodo di ricostruzione includeva, generalmente, anastomosi della vena porta
del donatore con quella del ricevente, secondo la tecnica “piggy back”, ed anastomosi tra l’arteria
epatica del ricevente e quella del donatore, con ricostruzione del dotto biliare o coledocodigiunostomia. Durante l’intervento, se necessario, sono stati infusi emazie, piastrine e plasma. La
terapia immunosoppressiva è stata iniziata già nella fase immediata post trapianto con steroidi o Ab
monoclonali (Simulect) e nelle 24-48 ore successive al trapianto è stato proseguito il trattamento
con steroidi e tacrolimus o ciclosporina, con successiva aggiunta di everolimus o rapamicina o
micofenolato. La terapia antiretrovirale è stata reintrodotta al momento della ripresa della
funzionalità epatica (mediamente entro due settimane post-trapianto): è stata mantenuta, ove
possibile, l’HAART assunta dal paziente nel pre-trapianto, sostituendo o eliminando farmaci
potenzialmente epatotossici e/o mielotossici (come nevirapina, ritonavir, AZT, DDI, etc.).
L’intolleranza alla HAART è stata definita come interruzione continua della terapia per danno
tossico.
27
Tutti i pazienti, nel pre-trapianto, sono stati valutati per la sierologia HBV: i soggetti risultati
positivi per HBsAg o anti-HBc sono stati profilassati, nel post-trapianto, con immunoglobuline antiHBs e con analogo nucleosidico/nucleotidico (entecavir, lamivudina, telbivudina, tenofovir). Nei
pazienti HIV sieropositivi è stata introdotta, ove non controindicato, terapia HAART contenente
farmaci attivi sia per HIV che per HBV (Tenofovir, Emtricitabina, Lamivudina); altrimenti, in caso
di controindicazione per tossicità o inefficacia degli stessi è stato utilizzato un analogo nucleosidico
attivo solo contro HBV (Telbivudina, Entecavir), sempre in soggetti che avevano soppressione della
replica di HIV.
Il monitoraggio dei CD4+ e della viremia HIV è stato eseguito ogni mese nei primi 6 mesi e
successivamente ogni 3 mesi nei pazienti con valori stabilizzati.
La riattivazione del citomegalovirus nel sangue periferico è stata monitorata tramite
quantificazione del CMV DNA ogni settimana per i primi 2 mesi e successivamente ogni 2
settimane. I pazienti con valori superiori alle 400 copie/mL, confermati ad un prelievo successivo,
anche in assenza di sintomatologia riferibile a malattia da CMV, sono stati trattati con terapia preemptive con Valganciclovir 450 mg 2cp x 2 per almeno 2 settimane (o fino alla negativizzazione
del CMV DNA).
I pazienti HIV positivi sono stati controllati ogni 3 mesi per la riattivazione di EBV, HHV6 ed
HHV8.
Tutti i pazienti hanno ricevuto profilassi per Toxoplasma gondii e Pneumocistis jiroveci con
Cotrimoxazolo 160 mg 1 cp 3 volte a settimana fino al 12° mese post-trapianto; nella popolazione
con infezione da HIV, la profilassi veniva mantenuta fino al raggiungimento di un valore stabile di
200 CD4+ cell/mL.
E’ stata eseguita una biopsia epatica ogni 12 mesi nei primi 3 anni ed ogni qual volta si sia
presentata l’indicazione clinica (aumento degli indici di citolisi, sospetto rigetto, reinfezione HCV).
28
Il danno da rigetto è stato verificato istologicamente e quantificato tramite la classificazione
RAI; il trattamento prevedeva o un potenziamento dell’immunosoppressore e/o eventuali boli di
metilprednisolone da 1 gr die per 3 giorni consecutivi.
La recidiva di epatite da HCV è stata valutata tramite biopsia utilizzando lo score di Metavir. I
pazienti sono stati monitorati anche tramite metodiche non invasive: Fibroscan, ecografia, TC,
RMN. L’HCV RNA quantitativo è stato monitorato ogni mese nel primo anno e poi ogni 6 mesi.
I pazienti che presentavano un quadro di epatite cronica attiva (documentata istologicamente)
sono stati sottoposti a terapia antivirale con Interferon (standard o pegilato) associato a Ribavirina,
secondo i protocolli degli standard internazionali.
L’analisi statistica utilizzata comprende curve di sopravvivenza di Kaplan-Mayer e test del 2.
2.3 RISULTATI
Sono stati valutati 100 pazienti sottoposti a trapianto di fegato presso il Centro trapianti di
Ancona, da Aprile 2005 a Dicembre 2011, per cirrosi epatica HCV correlata (+ HBV/HDV).
16 pazienti erano HIV positivi e 84 pazienti HIV negativi.
In entrambe le popolazioni era nettamente prevalente il sesso maschile (93,3% e 82,14%),
l’età media era inferiore nel gruppo di pazienti HIV positivi, con una differenza statisticamente
significativa rispetto alla popolazione monoinfetta (47,69 anni vs 52,62; p= 0.0389).
Per quanto riguarda il MELD non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i
due gruppi, né al momento dell’immissione in lista né al giorno del trapianto (14,67 vs 14,37
p=0.8630; 16,53 vs 14,99 p=0.3937).
7/16 pazienti (43.75%) del gruppo dei coinfetti presentavano HCC al momento
dell’inserimento in lista contro 31/84 dei pazienti monoinfetti (36.9%) (p=0.8656).
Non è stato possibile risalire ai fattori di rischio della totalità dei pazienti; anche se la
maggior parte delle infezioni era da riferire ad uso di sostanze d’abuso o trasfusioni di sangue.
29
La prevalenza dell’infezione da HBV in tutti i trapiantati era così distribuita (fig.1):
47; 51%
43; 47%
2; 2%
antiHBs/antiHBc
HBsAg+
Negativi
Figura 1. Prevalenza infezione HBV
I genotipi del virus HCV erano così rappresentati: il 61% dei pazienti presentava il genotipo 1, il
12% il genotipo 2, il 21% il genotipo 3, il 6% il genotipo 4.
I sottotipi di HCV erano così rappresentati (fig. 2):
5 pz; 6%
10 pz; 12%
18 pz; 12%
11 pz; 13%
31 pz; 36%
10 pz; 12%
1a
1b
1c
3a
2 a/c
4 a/b
Figura 2. Sottotipi HCV
La maggior parte dei pazienti di entrambe le popolazioni era arrivata al trapianto con viremia
HCV rilevabile (66% degli HIV+ vs 86% degli HIV-).
30
L’attesa in lista trapianto è stata significativamente più lunga nella popolazione sieropositiva
rispetto alla monoinfetta (243 gg vs 130.3, p=0.0140).
La situazione viro-immunologica dei pazienti HIV positivi rientrava nei criteri previsti dal
Programma Nazionale: nel pre-trapianto presentavano tutti CD4+>200/mmc con una media di 290
CD4/mmc e viremia HIV non rilevabile. Un solo paziente presentava una viremia HIV positiva
(7088 copie/mL) perché non in terapia HAART fino al momento dell’inserimento in lista. Tutti i
pazienti HIV positivi affetti anche da infezione da HBV mostravano HBV DNA soppresso. Solo 4
soggetti avevano una storia di AIDS in passato (una diagnosi di criptococcosi disseminata nel 1991
e una di micobatteriosi atipica nel 1997, due pazienti erano stati classificati in stadio C2 secondo la
classificazione dei CDC di Atlanta per il nadir dei CD4). La terapia HAART post-trapianto era
costituita da una triplice comprendente 2 NRTI (ABC/3TC, TDF/FTC), associati ad un PI o, in
alternativa, ad inibitore delle integrasi. Nel post-trapianto tutti i pazienti hanno presentato viremia
HIV non rilevabile e una media di CD4 di 280 cell/mm3. La HAART è stata ben tollerata e non
sono stati necessari cambi terapeutici per effetti collaterali e/o tossicità epatica e renale.
Cum survival
1.0
HIV+/HCV+
HIV-/HCV+
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
500
1000
1500
2000
2500
Days to outcome
Figura 3. Curva di sopravvivenza di entrambe le popolazioni (1:HIV+HCV+, 2:HCV+)
Due pazienti hanno presentato nel post-trapianto riattivazione di EBV: una trattata con
successo con cicli di Rituximab; un paziente (OLT 3.1.11) ha presentato una debole
31
positivizzazione sierica dell’EBV-DNA (<2500/mmc) in assenza di segni e/o sintomatologia
d’organo, dapprima monitorata e, successivamente trattata con ganciclovir.
La sopravvivenza al follow-up della popolazione HIV+/HCV+ è del 53,3% (8/15) mentre la
sopravvivenza della corte HIV-/HCV+ è del 67,1% (53/79, p 0.257). I pazienti HIV positivi sono
deceduti a distanza di 274,287 giorni in media dal trapianto (14-698); mentre i pazienti monoinfetti
a 308,48 giorni in media (1-2159).
La sopravvivenza ad 1 e 3 anni nella popolazione HIV-HCV positiva è, rispettivamente del
75% e 57,14% contro il 76,38% e 69,4% della popolazione HCV positiva (Figura 3).
Dei 7 pazienti HIV positivi deceduti, 1 è morto per recidiva fulminante di epatite C (135 giorni
post OLT), 1 per complicanze chirurgiche colestatiche ed emorragiche con insufficienza epatica
progressiva (115 giorni), 1 sottoposto a ritrapianto per primary non function e deceduto per
emorragia dell’albero bronchiale il giorno dopo il ritrapianto, 1 per trombosi tardiva dell’arteria
epatica (416 giorni), 1 per sindrome emolitica-uremica (698 giorni), 1 per recidiva di
epatocarcinoma (279 giorni) ed uno per complicanze colestatiche croniche (263 giorni).
Nella popolazione monoinfetta HCV si sono verificati 26 decessi: 2 per complicanze legate alla
cirrosi (a 1201 e a 1391 giorni post OLT), 3 per recidiva di HCC (a 795, 363 e 179 giorni), 4 per
primary non function, 3 per insufficienza epatica tardiva da complicanze chirurgiche (a 1105, 97 e
51 giorni), 3 per shock settico (a 42, 62 e 386 giorni), 2 per insufficienza cardiaca (a 9 e 15 giorni),
1 per arresto cardiaco alla riperfusione, 2 per shock emorragico (a 70 e 51 giorni), 1 per emorragia
cerebrale (a 4 giorni), 1 per neoplasia polmonare post-trapianto (2159); di quattro pazienti non si
conoscono le cause di morte perché persi al follow-up.
Per quanto riguarda la recidiva di HCV è stato possibile valutare l’istologia solo in 58 pazienti
(12 HIV positivi e 46 HIV negativi). I pazienti HIV positivi hanno presentato una recidiva
istologica più precoce rispetto ai pazienti monoinfetti (p=0.041), con una media di 142 giorni (CI
95% 68.027-217.700) rispetto ai 314 giorni dei monoinfetti (CI 95% 238.259-389.869).
32
Nei pazienti non deceduti la progressione verso F2 si è verificata solo in un paziente HIV-HCV
positivo a distanza di 420 giorni dal trapianto contro 9 pazienti monoinfetti HCV con una media di
687 giorni dal trapianto.
Figura 4. Curva di progressione della recidiva di epatite HCV di entrambe le popolazioni
(1:HIV+HCV+, 2:HCV+)
Dei pazienti HIV + tre sono stati trattati con interferone pegilato e ribavirina: uno è risultato
non responder con una progressione rapida della epatopatia verso l’insufficienza epatica; due hanno
sospeso rispettivamente dopo tre mesi e dopo un mese per l’insorgenza di effetti collaterali, il primo
per anemia severa che ha richiesto l’impiego di eritropoietina ed il secondo per depressione del tono
dell’umore. Otto dei pazienti monoinfetti HCV+ seguiti presso la Clinica Malattie Infettive sono
stati sottoposti a terapia antivirale con interferone-pegilato e ribavirina per recidiva istologica di
HCV nel post-trapianto: 2 pazienti hanno raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR)
nonostante il trattamento fosse stato sospeso anticipatamente per effetti collaterali (anemia ed
insufficienza renale il primo e stato depressivo nel secondo); 1 RVR con successivo relapser; 4 non
responder; 1 paziente ha avuto una negativizzazione della viremia HCV al III mese di trattamento,
la terapia è tuttora in corso.
33
I pazienti HIV+ che al momento del trapianto presentavano una viremia HCV non rilevabile,
risultato di risposta virologica sostenuta a pregresso trattamento antivirale pre-OLT, hanno
mantenuto una viremia negativa nel post-trapianto ed una fibrosi assente alla biopsie di controllo.
Per quanto riguarda poi il rischio di recidiva di HCC post trapianto: 1 paziente HIV positivo ha
avuto una documentata recidiva surrenalica di HCC, che è stata trattata con successo
chirurgicamente, senza ulteriori recidive, mentre un paziente è deceduto. Fra i monoinfetti, 3
pazienti hanno avuto una recidiva di HCC che ne ha determinato il decesso.
2.4 DISCUSSIONE
Questa analisi di coorte retrospettiva non evidenzia significative differenze in termini di
sopravvivenza complessiva tra i pazienti HCV monoinfetti e i pazienti HIV ed HCV positivi. Ad un
anno dal trapianto i risultati sono comparabili (76,38% vs 75%), anche se a 3 anni si rileva una
sopravvivenza più elevata nei soggetti mono infetti (69,4% vs 57,1%).
Questo risultato è parzialmente in controtendenza con i risultati riportati in letteratura e può
essere spiegato con il numero esiguo di pazienti coinfetti (16) e la loro disparità numerica rispetto
alla popolazione dei monoinfetti (84). Inoltre molti dei pazienti analizzati hanno effettuato il
trapianto in tempi recenti, per cui non è ancora possibile valutare il follow-up tardivo in un numero
significativo di pazienti (a 3 e 5 anni) e questo potrebbe concorrere alla mancata differenza
statistica.
Nei pazienti deceduti il tempo intercorso tra trapianto e decesso risulta significativamente
inferiore nei soggetti HIV positivi, tuttavia c’è da considerare che la maggior parte dei decessi sono
riconducibili a complicanze non correlabili sia con l’infezione da HIV che con la recidiva di epatite
cronica da HCV.
34
Per quanto riguarda invece la recidiva istologica di malattia, i risultati ottenuti sono in linea con
i dati riportati in letteratura; infatti i pazienti coinfetti hanno una recidiva più rapida rispetto ai
monoinfetti. Il fatto che uno solo dei pazienti HIV positivi viventi abbia presentato una
progressione della fibrosi epatica verso F2 può trovare spiegazione nella tempistica relativamente
recente degli ultimi trapianti, che non ha ancora permesso di osservare longitudinalmente l’outcome
di molti pazienti. Pertanto non è stato possibile effettuare un’analisi di significatività statistica tra i
due gruppi.
Un limite di questo studio è senz’altro la mancata esecuzione di biopsie seriate in alcuni
pazienti, che ha impedito di avere una visione completa ed esaustiva della recidiva di infezione da
HCV in entrambe le popolazioni. Infatti a fronte di una presenza di HCV RNA quantitativo
rilevabile nella maggioranza dei pazienti al trapianto, solo di 58 è stato possibile ottenere dati
bioptici.
Il rischio di recidiva di HCC nella nostra casistica non sembra maggiore nei pazienti HIV
positivi rispetto agli HIV negativi, anche questo risultato risulta in controtendenza rispetto ad altri
report della letteratura.
Soltanto tre pazienti HIV positivi sono stati sottoposti a terapia antivirale con interferon
pegilato e ribavirina nel post-trapianto; uno è risultato non responder, progredendo poi rapidamente
fino al decesso per insufficienza epatica e gli altri due hanno sospeso il trattamento precocemente
per intolleranza. Pertanto non è stato possibile effettuare un confronto tra i 2 gruppi sulla
responsività alla terapia antivirale per HCV.
La possibilità di avere una terapia antivirale efficace e poterla impiegare a tempi congrui può
ridurre il rischio di recidiva HCV nel post-trapianto e le sue complicanze; i pazienti HIV positivi,
giunti al trapianto con viremia HCV negativa, responder a pregresso trattamento con antivirale, non
hanno manifestato una recidiva istologica di malattia.
Per quanto riguarda i parametri viro - immunologici della popolazione coinfetta è risultato
come tutti i pazienti abbiamo mantenuto una carica di HIV RNA non rilevabile e con una media di
35
CD4 ridotta nell’immediato post trapianto ma tornata a livelli solo lievemente inferiori al pre
trapianto, nei mesi successivi. Due pazienti nel post trapianto hanno sviluppato un’infezione
opportunistica (infezione da EBV), mentre non vi sono state variazioni della HAART per
intolleranza o tossicità epatica e/o renale.
2.5 CONCLUSIONI
Questo studio, seppur limitato dallo scarso numero di pazienti, mostra come il trapianto di
fegato nei pazienti coinfetti HIV positivi sia una strada percorribile.
La recidiva di epatite da HCV è sicuramente correlata con la viremia HCV al trapianto. Il
decorso dell’epatopatia negli HIV positivi non si presenta significativamente peggiore pur
considerando una più rapida positivizzazione della viremia nel post trapianto.
Si sottolinea l’importanza del monitoraggio della recidiva di epatite HCV, attraverso
l’esecuzione seriata di biopsie, in modo da valutare tempestivamente la compromissione istologica
e selezionare i pazienti da sottoporre a terapia antivirale.
Riuscire ad ottimizzare la terapia antivirale, individuando il momento migliore per effettuarla
rimane un punto cruciale nella gestione di questi pazienti.
Naturalmente i risultati ottenuti sono limitati dal numero ristretto di pazienti e dal tipo di studio
retrospettivo, per cui sarebbe necessario verificarli nel contesto di una più ampia casistica di tipo
multicentrico che consentirebbe anche di valutare un follow-up più lungo.
36
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