Imprinting genetico
Espressione differenziale di materiale
genetico a seconda che esso sia stato
trasmesso dal padre o dalla madre. I geni
soggetti a imprinting sono presenti in
duplice copia, ma di essi viene espressa una
sola copia
Espressione monoallelica di geni biallelici
Concetto contrario alle leggi di Mendel
secondo le quali l’origine materna o
paterna di un’informazione non ne influenza
l’espressione (equivalenza degli incroci
reciproci)
 Geni soggetti a imprinting paterno 
la copia fornita dal padre viene
silenziata
 Geni soggetti a imprinting materno 
la copia fornita dalla madre viene
silenziata
pedigree di una malattia dovuta ad un gene soggetto ad
imprinting materno (è attiva solo la copia fornita dal padre)
il rapporto maschi : femmine tra gli affetti è 1:1, una
femmina malata non trasmette MAI la malattia, che può
ricomparire però nei suoi nipoti
PROVE DELL’ESISTENZA DELL’IMPRINTING
esperimenti di trapianti di pronuclei nel topo: creazione di
zigoti androgenetici e ginogenetici
zigoti ginogenetici
2n cromosomi TUTTI di
derivazione femminile
zigoti androgenetici
2n cromosomi TUTTI di
derivazione maschile
CONTROLLI
zigoti ottenuti con
trasferimento di
pronuclei
2n cromosomi, n forniti da
un maschio e n da una
femmina
embrioni abortivi – strutture
extraembrionarie pressoché assenti,
embrione quasi normale
embrioni abortivi – iperplasia del
trofoblasto, embrione pressoché assente
embrioni normali – la manipolazione di per
sé non impedisce il normale sviluppo
PROVE DELL’ESISTENZA DELL’IMPRINTING NELL’UOMO

Esistono due patologie umane paragonabili agli zigoti
ginogenetici e androgenetici:
teratomi, 2n cromosomi forniti SOLO dalla madre
mole idatiforme, 2n cromosomi forniti SOLO dal padre

I triploidi (3n cromosomi = 69) sono tutti abortivi, ma il fenotipo
dei 2nP1nM è diverso da quello dei 2nM1nP, nei primi si osserva
un’iperplasia delle strutture extraembrionarie e assenza
dell’embrione vero e proprio, viceversa, nei secondi si hanno
strutture extraembrionarie quasi assenti e embrione pressoché
normale

Alcune disomie cromosomiche uniparentali (UPD) (entrambi i
cromosomi di una coppia forniti dallo stesso genitore) hanno
effetti fenotipici diversi dettati dal sesso del genitore che ha
fornito la coppia di cromosomi
COSTRUZIONE di MAPPE di
IMPRINTING MEDIANTE L’USO di
LINEE di TOPI PORTATORI di
TRASLOCAZIONI
ROBERTSONIANE e di
TRASLOCAZIONI RECIPROCHE
PARZIALI
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
Fusione centrica tra due cromosomi acrocentrici che danno
così origine ad un cromosoma metacentrico (quando i due
cromosomi che si fondono hanno uguali dimensioni) o
submetacentrico (i due cromosomi che si fondono hanno
dimensioni diverse)
1
1
1
2
2
1
2
2
TRASLOCAZIONE RECIPROCA PARZIALE
Cromosomi NON omologhi vanno incontro a rottura
e riunione e si scambiano un segmento cromosomico
Portatore di traslocazione
robertsoniana bilanciata –
Produce 6 tipi di gameti:
1
2 bilanciati e 4 sbilanciati
1
A
2
2
B
gameti bilanciati
C
D
E
gameti sbilanciati
F
A
B
C
D
gameti bilanciati
E
F
gameti sbilanciati
uovo di tipo C x spermatozoo di tipo D
+
P M
M
zigote bilanciato
MA con disomia
materna del
cromosoma 2
(quello violetto)
spermatozoo
nullisomico
uovo disomico
spermatozoo
disomico
uovo
nullisomico
zigote con disomia uniparentale
MATERNA
zigote con disomia uniparentale
PATERNA
A
B
A (2M 0P)
B (2P 0M)
conclusione
wild-type
wild-type
il cromosoma NON contiene geni ‘imprintati’
fenotipo anormale
fenotipo anormale
il cr. contiene geni ‘imprintati’ nel padre
E geni ‘imprintati’ nella madre
wild-type
fenotipo anormale
il cr. contiene geni a espressione MATERNA
fenotipo anormale
wild-type
il cr. contiene geni a espressione PATERNA
portatore di traslocazione
reciproca parziale bilanciata
produce 4 tipi di gameti:
2 bilanciati e 2 sbilanciati
gameti bilanciati
+
gameti sbilanciati
zigote
bilanciato ma
con disomia
uniparentale
M del tratto
terminale
violetto e
disomia
uniparentale
P del tratto
terminale
azzurro
 molto spesso i geni soggetti a imprinting
sono riuniti in cluster contenenti geni
‘imprintati’ nella madre e geni ‘imprintati’ nel
padre
 i due cluster omologhi mostrano
metilazione differenziale (ma non sempre la
metilazione è a carico dell’allele non espresso)
 nei cluster sono in genere presenti sia geni
strutturali (il loro prodotto finale è una
catena polipeptidica) sia geni che producono
RNA non codificanti
metilazione diretta del promotore
CH3
competizione per
l’enhancer
CH3
RNA antisenso
metilazione del gene che
produce un RNA
antisenso
CH3
Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) (1)
Malattia dovuta a un gene soggetto a imprinting materno
(è attiva solo la copia fornita dal padre) causata da
acquisizione di funzione. Il gene mappa in 11p15
P
M
P
M
P
M
Nei soggetti normali è espressa solo la
copia paterna
La duplicazione sul
cromosoma paterno ha
come conseguenza un
raddoppiamento del
prodotto genico ed
insorgenza della malattia
La duplicazione sul
cromosoma materno è
senza conseguenze perché
la copia sovranumeraria
non viene espressa
Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) (2)
Una mutazione nel centro di imprinting
impedisce il silenziamento del gene in cis
P
M
P
M
La mutazione è sul cromosoma
paterno  non si hanno conseguenze
fenotipiche perché la copia che non
può essere spenta è comunque
destinata ad essere espressa
La mutazione è sul cromosoma
materno  l’individuo è malato
perché ha due copie attive del gene
Sindrome di Prader-Willi (PWS) - malattia dovuta ad
assenza della funzione del ‘gene’ PWS (si tratta di vari
geni che per semplicità vengono qui considerati come un
unico gene), ‘gene’ soggetto ad imprinting materno (è
espressa solo la copia fornita dal padre) che mappa
in 15q11-13
Sindrome di Angelman (AS) - malattia dovuta ad assenza
della funzione del gene AS, gene soggetto ad
imprinting paterno (è espressa solo la copia fornita
dalla madre) che mappa in 15q11-13
Entrambe le malattie possono essere dovute a:
1. delezione dell’intera regione cromosomica 15q11-13;
2. disomia uniparentale (UPD) (materna nella PWS,
paterna nella AS);
3. errore di imprinting
4. solo per la sindrome di Angelman: mutazione nella
copia materna del gene AS
P
M
P
M
P
M
PWS
AS
Pattern di espressione nel
soggetto normale: sono
espressi il ‘gene’ PWS del
cromosoma paterno ed il
gene AS del cromosoma
materno
La delezione è sul
cromosoma Paterno 
assenza della funzione del
‘gene’ PWS, si ha Sindrome di
Prader-Willi
La delezione è sul
cromosoma Materno 
assenza della funzione del
gene AS, si ha Sindrome di
Angelman
P
PWS
AS
PWS
AS
P
M
M
P
PWS
AS
M
PWS
AS
Disomia Uniparentale
Paterna (UPD)  assenza
funzionale del gene AS 
Sindrome di Angelman
UPD Materna  assenza
funzionale del ‘gene’ PWS
 Sindrome di Prader-Willi
mutazione nel centro di imprinting
sul cromosoma P che non può
essere risettato e viene trasmesso
con un’impronta di tipo Materno 
assenza funzionale del gene PWS
 Sindrome di Prader-Willi
mutazione nel centro di imprinting
sul cromosoma M che non può
essere risettato e viene trasmesso
con un’impronta di tipo Paterno 
assenza funzionale del gene AS 
Sindrome di Angelman