La ricerca clinica in Italia
il punto di vista dello Sponsor
G. Corsico
Roma 7 Ottobre 2008
Agenda
 Basi Legali della ricerca clinica
 La ricerca clinica e le Aziende
 Il Biotech e la ricerca
 Spunti di discussione
2
3
Uso compassionevole
Decreto 08.05.2003
Determina 20.03.2008
Osservazionali
CTA Form
Decreto 21.12.2007
GCP
Decreto 06.11.2007
Comitati Etici
Decreto 12.05.2006
No Profit
Decreto 17.12.2004
Lo scenario normativo
Decreto 24.06.2003 n.211
Implementazione in Italia delle Direttive
Europee riguardanti la Sperimentazione Clinica
Direttiva 2001/20/EC: recepita in Italia con Decreto n.
211/2003, in vigore dal 1° Gennaio 2004
Il Decreto 211/2003 prevede l’implementazione dei seguenti Decreti
attuativi:
 Decreto sugli Studi Clinici no-profit (17 Dicembre 2004)
 Decreto sui Comitati Etici (12 Maggio 2006)
 Decreto sul contenuto e la forma della Clinical Trial Application-CTA
(21 Dicembre 2007), in vigore dal 4 Luglio 2008
Siamo in attesa di ulteriori Decreti attuativi riguardanti: assicurazione,
requisiti base delle CRO e gestione delle SUSAR.
Direttiva GCP 2005/28/EC: recepita in Italia con Decreto n.
200 (6 Novembre 2007)
4
Decreto L.vo 12 maggio 2006: il Comitato Etico
272 CE
Un organismo indipendente, composto da personale sanitario
e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei
diritti, della sicurezza e del benessere
dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica
garanzia di tale tutela,
esprimendo, ad esempio,
un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità
degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui
metodi e documenti che verranno impiegati
per informare i soggetti e per ottenerne
il consenso informato
(articolo 2 Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211)
5
Nuovo Decreto Italiano “CTA-Clinical Trial
Application” 21 Dicembre 2007
 Aspetti procedurali
 Contenuto della richiesta da sottomettere ad Autorità Competente e Comitati
Etici
 Parere Unico, Protocollo ed approvazione degli Emendamenti
 Procedura di notifica di Fine Studio
 Arruolamento attraverso annunci pubblici
Definizioni:
 IMP e NIMP
 Emendamenti Sostanziali:
Emendamenti che hanno un impatto significativo su:
 sicurezza o integrità fisica e mentale dei soggetti in
trattamento

valore scientifico dello Studio

conduzione/gestione dello Studio

qualità o sicurezza di ogni IMP utilizzato nello Studio
6
Clinical Trials Submissions in Italia
Emendamenti Sostanziali
CTA Application
CEC
Dopo il rilascio del Parere Unico
CE
CEC
30 giorni
CE
20 giorni
Parere
Unico
Parere
Unico
30
giorni
15
giorni
Approvazione
Etica
Approvazione
Etica
1.
Per prodotti per terapia genica, OGM e terapia xenogenica: l’Autorità Competente è l’AIFA
2.
Per prodotti per terapia genica e OGM: è permessa un’estensione di 30 giorni (90 giorni in totale). Ulteriori 90 giorni
possono essere richiesti in caso si necessiti di un’opinione tecnica. Per prodotti per terapia xenogenica: non è
stato specificato alcun tempo limite.
3.
Per Studi Clinici di fase 1: l’Autorità Competente è l’Istituto Superiore di Sanità
7
Documenti richiesti da Centro Coordinatore e
Centri Satellite
Informazioni generali
Pagina di copertina OsSC e lettera d’intenti
Modulo di domanda (CTA Form)
Informazioni relative ai soggetti
Modulo per il consenso informato – anche in elettronico su OsSC -
Foglio Informativo per il Paziente – anche in elettronico su OsSC Materiale da consegnare ai soggetti:
- diari
- questionari
- lettera per il medico curante
8
Documenti richiesti da Centro Coordinatore e
Centri Satellite
Informazioni relative ad IMP/PeIMP
Investigator’s Brochure-IB (RCP per prodotti autorizzati e utilizzati
secondo AIC) – anche in elettronico su OsSC -
Informazioni relative al Protocollo
Protocollo di Studio – anche in elettronico su OsSC Sinossi in Italiano
Informazioni relative a strutture e personale
Lista centri
Informazioni relative alle questioni finanziarie
Disposizioni in materia di risarcimento e di assicurazione
Proposta di contratto tra promotore e centro clinico
9
Documenti richiesti dal solo Centro
Coordinatore
IMPD :
Completo
Semplificato
Autorizzazione alla produzione
QP Declaration
Esempi di etichette in Italiano
Elenco delle Sperimentazioni Cliniche in corso negli Stati Membri con
l’IMP oggetto dello Studio
Status delle submissions del Trial in oggetto alle Autorità Competenti della
Comunità Europea
10
Definizioni di IMP/NIMP
IMP (Investigational Medicinal Product)
Farmaco in Studio e farmaco di confronto, compreso il placebo. Oneri a
carico del Promotore
NIMPs (Not Investigational Medicinal Products
Regardless Trial NIMPs
Products Equivalent to the IMP (PeIMP)
(Oneri a carico del S.S.N.)
(Oneri a carico del Promotore)
Farmaci non oggetto di
sperimentazione:
Farmaci non oggetto di
sperimentazione:
- terapie di background
- prodotti impiegati per valutare l’end-point
in una sperimentazione
- terapie concomitanti
- farmaci con AIC in Italia usati al di fuori
delle condizioni autorizzative
- farmaci per prevenire e curare reazioni
connesse con la terapia standard
- challange agents, sostanze per produrre
reazioni fisiologiche necessarie alla
realizzazione della sperimentazione
- terapie di supporto (trattamento dei casi di
inefficacia)
11
Data Privacy
Nella Deliberazione 24 luglio 2008 vengono fornite
chiare indicazioni in merito alla stesura del consenso
informato ponendo particolare attenzione ai seguenti
punti:
 Titolari del trattamento e relative finalità
 Natura dei dati
 Modalità del trattamento
 Esercizio dei diritti
 Consenso
12
La Ricerca Clinica e
le Aziende
La ricerca Clinica
REGISTRAZIONE
Ricerca e
sviluppo
PRE
CLINICO
Ricerca CLINICA
e svilupo registrativo
POST MARKETING
FASE I
Volontari sani : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo,
farmacocinetica
FASE II
Campione di pazienti : sicurezza,
effetti biologici, metabolismo,
farmacocinetica
• PRESCRIZIONE
• SEGNALAZIONE
REAZIONI AVVERSE
• FARMACOVIGILANZA,
• FARMACOEPIDEMIOLOGI
A
• NUOVE INDICAZIONI
FASE III
Campione più ampio di pazienti
selezionati : sicurezza ed efficacia
BREVE TERMINE
FASE IV
LUNGO TERMINE
Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti
sulla riproduzione, teratogenicità
1- 3
anni
2-10
anni
14
…Alcuni dati
15
Fonte: Elaborazione dati Efpia
Lo scenario italiano
1389
Oncology
551
Cardiology
470
Immunologyand Infective Disease
426
Neurology
Gastric Apparatus
329
279
Endocrinology
217
Breathing apparatus diseases
Emathology
192
Nephrology/Urology
184
Psychiatry/Psychology
133
Oftalmology
133
Muscle skeletal system
132
Dermatology
116
Reumathology
110
Ginaecology
82
Anaesthesiology
73
Genital-urinary system
72
Pharmacology/Toxicology
Other
35
76
Fonte: Bollettino Clinical Trials of Drugs in Italy
16
Clinical Trials per profit Sponsor
Novo Nordisk
Abbott
Astellas Pharma
Janssen-Cilag
33
40
52
58
Amgen
Sigma-Tau
Schering Plough
Wyeth Leaderle
Bayer
61
65
74
94
98
Lilly
108
AstraZeneca
109
Merck Sharp & Dohme
Bristol Myers Squibb
116
131
148
Sanofi- Aventis
153
Roche
203
GSK
211
Pfizer
269
Novartis
Fonte: Bollettino Clinical Trials of Drugs in Italy
17
Biotech in Italia: le cifre
 14.000 addetti
 228 aziende (87 nate dopo il
2000)
 Fatturato pari a 3 Mld. Euro
 Investimenti in R&D per >1
Mld. Euro
 300 Ml. Euro di margine
operativo lordo
 N° 4 in Europa per numero
di aziende
 N° 5 in Europa per fatturato
Fonte: Rapporto Blossom Associati – Assobiotec 2008
18
Biotech in Italia: studi clinici
195
200
180
155
160
130
140
120
100
87
80
60
40
20
2
10
20
0
2001 2002
2003
2004
2005
2006
2007
Pipeline relativa all’attività di
R&D biotecnologica svolta in
Italia (2008)
Sperimentazione Clinica su farmaci di
derivazione biotecnologica
Fonte: AIFA
Fonte: Blossom Associati - Assobiotec 2008
19
Che cosa ci attende???
20
Le aspettative degli operatori
 Guida a supporto del processo di preparazione dalla CTA –
Clinical Trial Application (Promotori/CRO)
 Omogeneità dell’attività istruttoria del CE
 Riduzione di richieste di documentazione “varia” da parte
dei singoli CE
 Maggiore “compliance” con le tempistiche previste dal
D.L.vo n. 211 per la valutazione delle domande
21
…e la realtà
 Discrepanza tra i punti di vista di Sponsor e
Comitati Etici per quel che concerne la
sostanzialità degli emendamenti
 Riduzione di richieste di documentazione “sitespecific”
 Numero delle copie
22
…ed ancora …..
Tempistiche già previste dal D.L.vo n.211
per la valutazione delle domande
30
7
30
Firma del contratto
7-15
Check documenti
da parte del CE
60
3
75
Espressione parere da parte
dei centri satellite e
ricevimento verbale
Ricevimento verbale
e invio ai satelliti
90
Espressione Parere Unico
e ricevimento verbale
giorni
23
Firma del contratto
Il dialogo tra le parti
HQ
Comitati Etici
LOCAL AFFILIATE
24
Pa
es
i
25
ci
a
e
a
Ita
lia
ag
n
an
ci
a
Sp
Fr
di
an
i
on
No
r
G
er
m
G
ia
pp
US
A
ba
l
G
lo
SETTIMANE
Tempistiche
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Spunti di riflessione
 Emendamenti sostanziali. Il parere negativo del
satellite come influenza la prosecuzione dello
studio?
 Emendamenti sostanziali e non: è veramente a
discrezione dello sponsor?
 Dilemma Investigator Brochures: emendamento
sostanziale o no?
 Final Report: un invio cartaceo oltre alla
trasmissione dati in Osservatorio?
26
…ed ancora ….
 Check documenti: Silenzio assenso?
 Data privacy: quale impatto sul consenso
informato
 Decreti attuativi:
–
–
–
–
SUSAR,
CRO,
Assicurazioni
etc.
27
…ma soprattutto
 Definizioni IMP e nIMP
 Contratti
 Tempistiche di approvazione
28
29
slide di Back - up
30
Assicurazione…quale futuro?
Drafted Decree
concerning insurance
coverage for CTs
Impact on Business
To ask clarification on how
Insurance coverage

Compensation of damage

not less than 1,000,000.00 € per
patient



Limits for single protocol
5,000,000.00 Euro (as fas as 50
subjects
10,000,000 Euro (50-200
subjects)
20,000,000 Euro (more than 200
subjects)
International coverage not
anymore allowed
7,500,000 Euro (50-200
subjects)

10,000,000 Euro (more than 200
subjects)
the patients’ number
Needs to be calculated
(referred only to Italian
Study-specific insurance
coverage possibly required
Higher costs due to the
higher limits required and
the change in the coverage
specification (i.e. exclusion
criteria, heavy negligence,
withdrawal in case of
damage…)
subjects or to the whole?)
Once published and come
into force the insurance
Companies needs to
adapt their coverage to the
requirements of the
Decree.
Changes recently asked

Action Plan
How it will be manage with
the HQ?
31
IMP e NIMP: criticità
 Difficoltà, da parte dell’internazionale, di
comprendere a fondo la differenza tra Regardless
Trial NIMPs (ReTNIMP) e Products Equivalent to
the IMP (PeIMP)
 Difficoltà, da parte dello Sponsor, nel fornire
documentazione a supporto, nel caso in cui il
protocollo richieda l’uso di NIMPs senza specificare
la specialità medicinale
32
Clinical Trials Submissions in
Attualmente siamo coinvolti ...
200
180
160
140
120
100
80
21
60
190
40
20
0
numero totale
di centri
numero di studi
in corso
Submissions da Agosto '07 a Maggio '08
462
500
450
Fase IV; 2
368
400
Fase I; 1
350
Fase II; 8
Fase III; 10
300
numero di
250
submissions
200
94
150
100
50
0
Total submissions
33
New Sites
Amendments
Informazioni semplificate per IMP noti
Tipi di valutazioni
precedenti
Dati di qualità da
presentare
Dati non clinici da
presentare
Dati clinici da
presentare
RCP
RCP
RCP
RCP
IMPD oppure IB, se contiene
i dati relativi all’uso
sperimentale previsto
IMPD oppure IB, se contiene
i dati relativi all’uso
sperimentale previsto
Come indicato ai punti 1 e 2 a
seconda del caso
Come indicato ai punti 1 e 2 a
seconda del caso
L’IMP ha una AIC in un qualsiasi
Stato membro UE ed è
usato
nello studio:
1.
Nell’ambito delle condizioni
del RCP
2.
Al di fuori di quanto previsto
dal RCP
3.
Se l’IMP è stato mascherato
(“blinded”)
P+A
L’IMPD è di forma farmaceutica o
dosaggio diversi da quelli previsti
dalla AIC in un qualsiasi Stato
membro UE ed è fornito dal
titolare AIC
P+A
IMPD
IMPD
L’IMPD è un placebo
P+A
No
No
Tabella II. Decreto 21 Dicembre 2007
34
IMP
Produzione
Distribuzione
in farmacia ospedaliera
Etichetta
GMP secondo Decreto L.vo 6 Novembre 2007
n. 200
Annex 13 delle GMP
35
Investimenti R&D
Dati relativi al 2006 e 2007 confermano
la vulnerabilità dell’industria farmaceutica europea basata
sulla ricerca:
In Europa vengono fatti sempre meno investimenti
nel settore
3.3 VOLTE
5.2 VOLTE
36
…ed ancora ….
 Check documenti: Silenzio assenso?
 Data privacy: quale impatto sul consenso informato
 Calendario sedute del Comitato etico
 Metodologia invio documentazione e costi
 Decreti attuativi: SUSAR, CRO,
Assicurazioni etc., etc.
37
…e la realtà
 Discrepanza tra i punti di vista di Sponsor e Comitati
Etici per quel che concerne la sostanzialità degli
emendamenti
 Aumento del carico di lavoro dovuto all’istituzione, da
parte dei Comitati Etici, di database on-line da
compilare a cura dello Sponsor
 Riduzione di richieste di documentazione “sitespecific” da parte dei singoli comitati (griglie; flowchart; tabelle costi…)
 Numero delle copie della documentazione previste
dal decreto (max 5 copie cartacee e 1 CD) quasi mai
rispettato si arriva a tredici copie in singoli pacchetti e
12 CD
38
39
Alcuni numeri…
 Dei ≈ 1.000 nuovi farmaci allo studio nel mondo, ≈ 400 sono
farmaci biotecnologici.

Tra questi, la maggioranza (40%) è diretta alla cura del cancro. L'8,9%
è invece diretto alla cura di malattie infettive, il 6,4% di quelle
neurologiche, il 5,9% alla cura di malattie cardiovascolari, il 5% alla
cura di malattie respiratorie, 4,3% Aids, 4,3% malattie autoimmuni.

Tra i farmaci biotecnologici diretti contro i tumori, il 14% ha come
obiettivo la cura del melanoma, l'8,6% il cancro dei polmoni, l'8,2% il
tumore del seno, il 7,8% i tumori di colon e intestino, il 6,9% il cancro
della prostata. Sono allo studio anche 81 vaccini anticancro, più 46
anticorpi monoclonali e 24 forme di terapia genica.
Fonte: Forum per la ricerca biomedica -
Farmindustria
40
Biotech: il mercato globale
63 Miliardi $ (2005)
Vendite raddoppiate dal 2000 al 2004
Al momento più di 190 farmaci biotecnologici sono
sul mercato (20% del totale) e sono stati assunti da
325 milioni di pazienti
Circa il 40% delle molecole in sperimentazione
clinica sono derivanti dalle biotecnologie
41