“MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE”
Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
SIGNIFICATIVITA’DELLE ANALISI RICHIESTE PER LA
SOMMINISTRAZIONE DEI MdC
CREATINEMIA, AZOTEMIA, GLICEMIA, ELETTROFORESI
PROTEICA, T3, T4:
LA LEGGE PRESCRIVE … LA LETTERATURA CI
DIMOSTRA!
Relatore: Dott.ssa Francesca G. Martino
U.O. Patologia Clinica
MdC
I mezzi di contrasto (MdC) sono tra i prodotti
farmaceutici di più largo impiego a livello mondiale:
tale considerazione lascia chiaramente intendere il
perché particolare attenzione al problema sia
rivolta tanto dal Ministero della Salute e dall’
Industria, per la ricerca nel settore e per i costi,
che dalla Società Italiana di Radiologia Medica,
per le possibili reazioni avverse al farmaco e per la
definizione di una prassi operativa che sia idonea,
omogenea e condivisa.
MdC e REAZIONI AVVERSE
La somministrazione parenterale di
mezzi
di
contrasto
(MdC)
uroangiografico, può determinare
eventi avversi, indesiderati o
inattesi che possono essere distinti
in :
MdC e REAZIONI AVVERSE
Anafilattoidi (allergic-like) non dose-dipendenti,
imprevedibili, che possono indurre il rilascio
d’istamina o di altri mediatori biologici come
serotonina, prostaglandine, bradichinina,
leucotrieni, adenosina ed endotelina,
solitamente attivi nei fenomeni allergici.
MdC e REAZIONI AVVERSE
Chemiotossiche, caratterizzate dall’essere
dipendenti dalla dose e dalla concentrazione
plasmatica del farmaco, perciò
potenzialmente prevedibili.
Sono influenzati dalle caratteristiche del
MdC, come l’osmolalità, la viscosità,
l’idrofilia.
MdC e CIN
Tra le reazioni avverse chemiotossiche,
la nefropatia indotta dalla somministrazione
di MdC (contrast induced nephropathy,
CIN ), e’ una complicanza responsabile di
circa un terzo delle nefropatie acute in
paziente ospedalizzati.
CONTRAST INDUCED NEPHROPATHY
DEFINIZIONE
Per nefropatia da contrasto (Contrast
Induced Nephropathy : CIN ) si intende
una condizione indotta dall’iniezione di
MdC uro-angiografici è caratterizzata da
un incremento della creatinina sierica
superiore al 25% in termini relativi o, di più
(0,5mg/dl) in termini assoluti, entro i 3
giorni successivi all’ iniezione del MdC,
avendo escluso altre cause di incremento
della creatinina. (Morcos 1999).
CIN DEFINIZIONE
Nella maggior parte dei casi la funzionalità
renale rimane depressa per un periodo
variabile da 1 a 3 settimane e poi torna a
valori basali; tuttavia l’aggravamento di
una condizione preesistente è più
frequente in pazienti con insufficienza
renale già conclamata o latente con danno
renale che può essere irreversibile e
richiedere la dialisi a lungo termine.
CIN DEFINIZIONE
In soggetti con funzionalità renale conservata, dopo
iniezione di MdC si verifica, nella maggior parte dei casi,
un asintomatico transitorio aumento della creatinina
sierica che raggiunge un picco massimo intorno al 4°- 7°
giorno dopo l’esame e poi torna gradualmente entro 2 - 3
settimane ai valori basali.
In questo caso dal punto di vista clinico la CIN è
asintomatica e solamente il monitoraggio della
creatinemia può consentire di individuare le alterazioni
della funzionalità renale. Un innalzamento persistente
della creatinemia sierica, così come la progressione
verso l’insufficienza renale, sono evenienze rare in
soggetti senza preesistenti disfunzioni renali.
CIN DEFINIZIONE
Al contrario, in pazienti con funzionalità
renale compromessa già prima dell’iniezione
di MdC, il rischio di sviluppare un danno
renale irreversibile aumenta in maniera
proporzionale alla severità del danno renale
presistente e può rendersi necessaria anche
dialisi a lungo termine.
CIN - PATOGENESI
Il rene rappresenta un bersaglio privilegiato dei MdC
poiché questi vengono eliminati completamente attraverso
l’emuntorio renale mediante filtrazione glomerulare ;
pertanto, la concentrazione del farmaco a livello tubulare,
per il riassorbimento di acqua, arriva ad essere molto più
elevata della concentrazione plasmatica.
I principali meccanismi attraverso i quali si può manifestare
la nefrotossicità ai MdC sono due, il danno vascolare e la
tossicità diretta ( sia a livello glomerulare che tubulare ).
La nefropatia da contrasto ha un’incidenza inferiore al 2%
nella popolazione generale sana, sale al 5,5% nei pazienti
affetti da insufficienza renale, fino a presentare un
incidenza superiore al 50% in pazienti ad alto rischio.
CIN FATTORI DI RISCHIO
I fattori di rischio favorenti le reazioni
avverse da MdC sono riassumibili in:
1) Fattori di rischio correlati al paziente
2) Fattori di rischio correlati al mezzo di
contrasto
CIN FATTORI DI RISCHIO
1) Fattori di rischio correlati al paziente








Insufficienza renale cronica ( IRC)
Diabete mellito associato a IRC
Eta’ >75
L’insufficienza cardiaca congestizia
Disidratazione
Farmaci nefrotossici (FANS ,aminoglucosidi, cisplatino)
Ipovolemia secondaria a scompenso cardiaco o
sindrome nefrosica.
Shoc/ ipotensione
FATTORI DI RISCHIO
CORRELATI AL PAZIENTE


Il singolo fattore di rischio più importante per lo sviluppo
di CIN è l’IRC che da sola aumenta il rischio di 20 volte; i
pazienti con IRC e diabete hanno il rischio più alto, e il
50% sviluppa CIN. I pazienti con normale funzione
renale hanno un rischio di sviluppare CIN trascurabile
anche se diabetici.
L’incidenza di un aumento significativo dei valori di Cr
(>1mg/dl ) aumenta con la coesistenza di più fattori di
rischio : ad esempio in un paziente, con una Cr di 1,54mg/dl come unico Fdr, l’incidenza di CIN varia dal 4%
all’11% ma aumenta sino al 40% in presenza di diabete,
o disidratazione o studi radiologici ravvicinati (<72 ore) o
grave scompenso cardiaco.
CIN FATTORI DI RISCHIO
2) Fattori di rischio correlati al mezzo di
contrasto
 Alta
osmolalità
 Un MdC ionico
 La viscosità del contrasto
 Il volume di MdC somministrato
FATTORI DI RISCHIO
CORRELATI AL MdC

I MdC disponibili commercialmente sono dei derivati
triiodati del benzene.
Essi sono classificati in base alla loro ionizzazione
osmolalità e struttura.
 Nel 1990 sono stati messi in commercio preparati ( lowosmolality contrast agent, LOCA ) costituiti da un doppio
anello benzenico, caratterizzati da una bassa osmolalità
e notevole solubilità in acqua e che a dispetto della loro
viscosità, presentano minore incidenza di CIN, di effetti
collaterali come nausea e vomito, di reazioni allergic-like
e di minore neurotossiticità rispetto ai MdC ionici.
FATTORI DI RISCHIO
CORRELATI AL MdC
I vantaggi citati possono essere attribuiti alle seguenti
proprietà chimiche della molecola:
 E’ priva di cariche elettriche.
 Non contiene cationi di sodio o metilglucamina.
 E’ meglio schermata dalle catene laterali idrofiliche.
 Queste caratteristiche chimiche e, in particolare, la
presenza di catene laterali idrofiliche, determinano una
ridotta tendenza della molecola a legarsi alle proteine, a
inibire gli enzimi e ad aderire alle membrane cellulari
alterandone la funzione.
CIN PREVENZIONE DEL RISCHIO
La strategia più corretta, al fine di ridurre
l’incidenza di CIN, è sicuramente la
prevenzione; a tale scopo sono presenti in
letteratura numerosi studi sia sperimentali sia
metanalisi, che analizzano il problema
 sia nell’identificazione dei fattori di rischio,
 sia nelle strategie d’intervento (idratazione,
somministrazione di bicarbonato, teofillina o altri
interventi farmacologici).
CIN PREVENZIONE DEL RISCHIO
Dal punto di vista dei test di
laboratorio, le indicazioni vanno
nella direzione di identificare i
pazienti a rischio, cioè gia’ affetti
da nefropatie, diabetici.
GAMMOPATIE MONOCLONALI
La presenza di paraproteine non è presente tra i
fattori di rischio identificati. In realtà, in passato è
stato rilevato che nei pazienti affetti da mieloma
multiplo, soprattutto nelle forme secernenti
proteina di Bence Jones, la somministrazione di
MdC potesse causare la precipitazione di queste
nel tubulo. L’evento potrebbe essere indotto dalla
disidratazione e, forse, parzialmente anche da un
effetto diretto del MdC sulle catene polipeptidiche.
GAMMOPATIE MONOCLONALI
La bassa incidenza di nefropatia con i LOCA
ha determinato l’opinione attuale che, nei
pazienti con funzione renale conservata e
con adeguata idratazione, il mieloma
multiplo
non
rappresenti
una
controindicazione alla somministrazione del
MdC e, quindi, ha perduto significato la
ricerca nelle urine della proteina di Bence
Jones .
GAMMOPATIE MONOCLONALI
Nonostante quanto affermato, è frequente in Italia
la richiesta al laboratorio di Patologia Clinica di
esecuzione / refertazione urgente di elettroforesi
delle sieroproteine o ricerca di proteinuria con
catene leggere libere monoclonali (nota come
ricerca proteina di Bence Jones) per pazienti che
devono sottoporsi a indagine radiologica con
MdC. La motivazione dell’esame di laboratorio
dovrebbe essere “escludere fattori di rischio quali
mieloma o macroglobulinemia di Waldestrom”.
GAMMOPATIE MONOCLONALI
E’ diffuso il convincimento che esista una
una normativa di legge che imponga
l’esecuzione EF quale esame precontrastografico e che il possesso di una elettroforesi in cui non si osservino componenti
monoclonali (CM) sia una condizione
necessaria alla contrastografia e liberatoria
per il medico radiologo.
I punti da considerare per
affrontare in modo
corretto il problema sono
i seguenti:
1) Il primo caso clinico di insufficienza
Renale Acuta (IRA) conseguente a
somministrazione intravenosa di MdC per
urografia documentato in letteratura
medica risale al 1954.
CIN – Fattori di rischio
Bartels ED
Acute anuria following intravenous pyelography
in a patient with myelomatosis
Acta Med Scand 1954;150:297–302
Review di 7 casistiche di pazienti con mieloma (476 pt)
ha indicato che i mdc non sono un fattore di rischio di
sviluppo di IRA in questi pazienti
Mc Carthy, Radiology 1992;183:519
2) Successivamente, in pazienti con Mieloma sono stati
riportati altri casi di IRA dopo somministrazione di MdC
per urografia :
Gli studi retrospettivi su tali casi individuano come
maggiori fattori di rischio :
ipercalcemia, la disidratazione, l’infezione e l’uso di
antibiotici nefrotossici, la proteinuria di Bence Jones, e
non la somministrazione intravenosa di MdC, come
precedentemente sospettato.
In un paziente mielomatoso queste condizioni sono
pertanto fattori di rischio di IRA da diagnosticare
indipendentemente dalla somministrazione di MdC.
Nella Macroglobulinemia di Waldenstrom l’iperviscosità
plasmatica è responsabile di un danno renale
preesistente l’infusione di MdC.
3) L’associazione tra somministrazione di
mezzi di contrastografici ed eventi
avversi, e gli sviluppi scientifici in tale
settore, hanno sollecitato nel 1997 il
Ministero della Sanita’ a emettere
un’informativa di aggiornamento sulle
norme
prudenziali
in
caso
di
somministrazione di MdC (nota del
Ministero della Sanità “nota 900 del
17.09.1997, con oggetto ”Mezzi di
contrasto organoiodati e paramagnetici
per via iniettiva”.
DISPOSIZIONI MINISTERIALI
NOTA 900 DEL 17/09/1997
Tale informativa precisa che :
“le norme prudenziali non vanno intese come
ricorso acritico a vaste batterie di esami di
laboratorio, ma come attenta analisi delle
condizioni dei pazienti su base clinica e
anamnestica”
esemplificando le condizioni cliniche di
“comprovato rischio allergico, gravi forme di
insufficienza epatica o renale o cardiovascolare o
di paraproteina di Waldenstrom o di mieloma
multiplo” .
DISPOSIZIONI MINISTERIALI
NOTA 900 DEL 17/09/1997
Tale informativa sposta il momento più importante per la
prevenzione delle reazioni avverse da MdC dal generico
accertamento clinico-laboratoristico alla preliminare
valutazione clinico-anamnestica di ciascun paziente, di
concerto tra Radiologo e Medico curante, con drastica
riduzione, spesso eliminazione, di tutti gli inutili esami e
prestazioni specialistiche eseguite prima dell’esame
radiologico con MdC. L’ informativa continua specificando
che il ricorso a test di laboratorio e procedure diagnostiche
è indicato solo per definire il grado delle condizioni
patologiche nei pazienti individuati come pazienti a rischio
su base clinica e anamnestica.
4) Da queste osservazioni la Societa’
Italiana di Radiologia Medica (SIRM)
nel 2000 e nel 2004, riportando la citata
nota
ministeriale,
pubblicava
un
documento volto ad illustrare i principi
basilari da conoscersi da parte degli
utilizzatori di MdC.


Nonostante la chiarezza dell’informativa ministeriale e
dei documenti SIRM, molte radiologie hanno conservato
una strategia difensiva sul rischio contrastografico,
consistente nella richiesta acritica e inappropriata di EF
e/o proteinuria di Bence Jones, quasi come
certificazione autorizzativa alla somministrazione di
MdC.
Questa strategia non può dimostrare che il radiologo
abbia effettuato la corretta valutazione clinicoanamnestica col medico richiedente l’esame, ma
piuttosto può far sospettare un’acritica certificazione
autorizzativa sulla presa di visione di risultati analitici
non necessariamente correttamente fondati
Questa strategia difensiva di autorizzare l’esame
radiologico con MdC solo dopo l’esecuzione di un
elettroforesi sieroproteica, finalizzata all’identificazione di
un mieloma asintomatico, e’ inefficace nella maggior
parte dei casi per la prevenzione di IRA post
contrastografia.
 E da considerare, inoltre, che in una popolazione sana
(asintomatica) la prevalenza di componenti monoclonali
di incerto significato ( MGUS ), che non sono fattore di
rischio per IRA da MdC, è relativamente elevata ( 3-7%)
mentre la prevalenza di mieloma non diagnosticato e’
estremamente bassa ( incidenza annua 5/ 100.000)

La decisione di non utilizzare MdC, se non dopo
l’esclusione della presenza di componenti
monoclonali, ha importanti conseguenze per il
paziente in quanto causa:
 allungamento
 Limita
dei tempi di ospedalizzazione.
le possibilità diagnostiche in regime di
urgenza.
RICERCA COMPONENTI
MONOCLONALI
I test rapidi per la ricerca di componenti monoclonali, proposti
dall’industria per coprire la domanda innaturale di questo segmento di
mercato, sono notevolmente inaccurati dal punto di vista diagnostico ( es.
dosaggio catene kappa lambda urine).
Per identificare con appropriatezza le caratteristiche di monoclonalita’ di
un’immunoglobulina o di un frammento di essa, e’ necessario eseguire un
immunofissazione sia sierica che urinaria, la cui esecuzione rimane di
relativa complessità e non espletabile in regime di urgenza.
A conferma di tutto questo, nelle rassegne internazionali non si fa mai
cenno a elettroforesi sierica e proteinuria di Bence Jones.
Le perplessità avanzate sull’appropriatezza di queste richieste, non
possono quindi, non fare evidenziare le ricadute che queste hanno sui
costi per il Sistema Sanitario Nazionale.
QUALI ESAMI SONO NECESSARI
PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE
DI MdC ?
Considerando gli effettivi fattori di rischio
identificabili con test di laboratorio per ridurre il
rischio di reazioni avverse a somministrazione di
mezzi contrastografici, la valutazione clinicaanamnestica dovrebbe essere sufficiente a
identificare la presenza di diabete mellito; e’
comunque consigliabile, nei casi in cui si
sospetta la malattia (poliuria, polidipsia, polifagia
e dimagrimento, obesità) la misura della
glicemia.
CREATININEMIA VFG

La creatinemia è sicuramente uno strumento
sufficientemente accurato, di costo contenuto ed
eseguibile in regime di urgenza, per identicare i
pazienti con insufficienza renale.
 La determinazione della velocità di filtrazione
glomerulare (VFG) mediante l’equazione MDRD
può fornire informazioni più accurate rispetto alla
semplice determinazione della creatininemia ed
identificare i pazienti nefropatici con livelli sierici
di creatinina normali.
CISTATINA C

La Cistatina C è ritenuta un marker sensibile
della funzione renale, indipendentemente dal
sesso e della massa muscolare, per cui la sua
determinazione
fornisce
informazioni
più
accurate rispetto alla creatininemia. Vi è
evidenza che l’incremento della Cistatina C sia
un marcatore precoce e accurato della CIN. Al
contrario, non sono disponibili dati sufficienti che
ne giustificano l’uso come marcatore di rischio
per CIN.
CREATINEMIA VFG
Negli ultimi anni si e’ posta molta attenzione al
problema della scarsa sensibilità della
creatininemia come indicatore di malattia renale
cronica (CKD), alla standardizzazione della sua
misurazione e alla possibilità di introdurre nei
referti la stima della velocità di filtrazione
glomerulare.
 Un contributo in questo percorso è dato dal
documento congiunto delle società scientifiche
 (SIBIoC, SIMEL e Società Italiana di Nefrologia)
pubblicato su biochimica 2009 vol. 33 n. 2. che
contiene raccomandazioni condivise.

….2009
DOCUMENTO
SOCIETA’ DI MEDICINA DI LABORATORIO (SIBIOC E SIMEL)
SOCIETA’ ITALIANA DI NEFROLOGIA (SIN)
VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLA FUNZIONALITA’ RENALE
Preparato da : Carmine Zoccali, Mario Plebani, Piero Cappelletti.
Biochimica Clinica 2009 vol.33 n. 2
VALUTAZIONE DI LABORATORIO
DELLA FUNZIONALITA’ RENALE




La determinazione della creatinina sierica è richiesta per ottenere un indice
della funzionalità del rene e in particolare della sua capacità filtrante.
Purtroppo la creatinina nel sangue non è un indicatore precoce della perdita
di funzionalità renale e presenta una serie di problemi:
I reni hanno una riserva funzionale piuttosto ampia; questo significa che la
creatininemia comincia a dare un segnale quando gran parte del rene (circa
il 50%) è compromessa. La creatininemia non è quindi un marcatore
precoce;
La creatininemia è un parametro con basso indice di individualità; questo
significa che ogni individuo ha una propria concentrazione di creatinina
plasmatica, con variazioni molto piccole, ma ci possono essere ampie
variazioni tra un individuo e un altro. Gli intervalli di riferimento sono perciò
troppo ampi per la singola valutazione (ossia per un unico dato);
La massa muscolare, l’apporto dietetico, differenze di sesso e razza
rappresentano altre variabili “confondenti” il valore diagnostico dell’esame.
Nonostante queste limitazioni, la determinazione della creatinina nel siero e
della sua “clearance” è ampiamente utilizzata nella clinica anche per la
scarsa praticabilità di utilizzo di marcatori esogeni (ad es. clearance delle
iotalamato) o altri marcatori endogeni.
VALUTAZIONE DI LABORATORIO
DELLA FUNZIONALITA’ RENALE
Il programma educazionale per le malattie renali (NKDEP), per iniziativa del
National Institutes of Health (NIH), e del National Institute of Diabetes and
Kidney Diseases ha portato a raccomandare l’inserimento nel referto di
laboratorio del valore di velocità di filtrazione glomerulare stimata (Estimated
Glomerular Filtration Rate (eGFR) .
La stima della Velocità di Filtrazione Glomerulare, mediante formule che
tengono conto dell'età, del sesso, dell'etnia ed altro, tende a risolvere parte
dei problemi che limitano il valore dell'informazione clinica della concentrazione di creatinina nel siero.
La formula ricavata dallo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
propone un calcolo che, nella struttura più semplice a 4 parametri, consente
una stima della GFR comparabile o anche migliore di altre formule, con il
vantaggio di non richiedere alcuna misura antropometrica :
eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x {[Creatinina sierica (mg/dL oppure
µmol/L/88.4)] -1.154 x {età (anni) -0.203 }x 0.742 se femmina e x 1.21 se afroamericano. Il coefficiente 175 si riferisce a metodi ricalibrati contro standard
di riferimento internazionali, che sono oggi gli unici da utilizzare.
GFR
La National Kidney Foudation ha anche
classificato la severità delle nefropatie
croniche (CKD) basandosi sul valore della
GFR.
Biochimica Clinica (2007) Riferibilità metrologica e validità della determinazioner della creatinina come indice di funzionalità renale Ilenia Infusino, Mauro PAnteghini
VALUTAZIONE DI LABORATORIO
DELLA FUNZIONALITA’ RENALE
1.
2.
Infatti, per l'uso della formula MDRD, esistono due problemi relativi al
metodo di misura:
I metodi in commercio possono produrre risultati molto diversi e per
concentrazioni fisiologiche di creatinemia la sovrastima media,
rispetto al metodo di riferimento (spettrometria di massa a diluizione
isotopica, IDMS), può essere rilevante (10-20%);
Esiste un'interferenza aspecifica di reazione con cromogeni plasmatici (pseudo-creatinine), in particolare proteine, che possono
determinare a basse concentrazioni di creatinina, una sovrastima
fino al 15-25%.
Questa interferenza interessa i metodi colorimetrici al picrato
alcalino, e non nei metodi enzimatici. Le differenze di calibrazione
possono e debbono essere ridotte mediante la ricalibrazione dei
metodi di dosaggio della creatinina, al fine di ottenere metodi IDMS
tracciabili. Per l'interferenza aspecifica, alcuni produttori hanno introdotto fattori di compensazione negativi. Questa strategia però si
basa sul presupposto che l'interferenza da cromogeni noncreatininici sia costante tra i campioni, cosa non sempre vera.
VALUTAZIONE DI LABORATORIO
DELLA FUNZIONALITA’ RENALE
RACCOMANDAZIONI
PRODOTTE DAL DOCUMENTO
1.
REFERTARE la e-GFR
La stima della velocità di filtrazione
glomerulare è
un'informazione clinica
essenziale. Tuttavia l'eGFR deve essere
refertata solo dai laboratori che determinino
la creatinina con metodi di provata
tracciabilità al metodo IDMS.
2.
UTILIZZARE LA FORMULA MDRD;
La stima della e-GFR, attraverso la formula
MDRD, è uno strumento utile e validato per
ottenere un indice della funzionalità del
rene. E' la formula più semplice disponibile,
non necessita di misure antropometriche e
correla meglio di altre formule la velocità di
filtrazione misurata.
3. VERIFICARE LA CALIBRAZIONE DEL METODO
UTILIZZATO PER LA DETERMINAZIONE DELLA
CREATININA-UTILIZZARE METODI IDMS TRACCIABILI
La standardizzazione della misura della creatinina
è fondamentale, per evitare errate classificazioni
dei pazienti, specie utilizzando formule per eGFR.
Obbligatoria è quindi la ricalibrazione e la
tracciabilità delle calibrazioni con il metodo di
riferimento (IDMS).
4.AL
MOMENTO DI CAMBIARE METODO
SCEGLIERE UN METODO ENZIMATICO
I metodi enzimatici presentano una migliore
correlazione con il metodo di riferimento e
non hanno interferenze aspecifiche. Nel
momento di sostituzione di un metodo per la
misura della creatinina, sono da preferire.
5.
LIMITAZIONI DELL’eGFR
L’eGFR non è applicabile nelle donne in
gravidanza, nei soggetti defedati e/o affetti
da patologie multiple. In questi casi, è
necessario determinare la clearance della
creatinina. Devono essere anche esclusi dal
calcolo soggetti di età <18 anni e >75 anni.
MARCATORI BIOCHIMICI DI
DANNO RENALE ACUTO


In questi ultimi anni la ricerca di nuovi biomarcatori di AKI
si e’ orientata sulla valutazione di marcatori sia plasmatici
(cistatina C NGAL) che urinari (NGAL,IL18, KIM=1). Gli
studi finora effettuati ci permettono di ipotizzare che
grazie a questi nuovi marcatori sarà possibile identificare
più precocemente l’inizio del danno, predire la prognosi
dei pazienti e la mortalità, e distinguere tra i diversi tipi di
AKI.
Sarà quindi forse possibile in futuro predisporre una sorta
di profilo di esami per predire in modo rapido e precoce
quale potrebbe essere l’andamento clinico del paziente,
come è oggi possibile per la stratificazione del rischio di
pazienti affetti da sindrome coronarica acuta.
MARCATORI BIOCHIMICI DI
DANNO RENALE ACUTO
Un’importante limitazione degli studi fino ad ora
effettuati è che questi hanno valutato piccoli gruppi
di pazienti molto omogenei tra loro. Sono in corso
studi su un più ampio numero di soggetti e su
gruppi più eterogenei per poter validare i dati
raccolti e, in particolare, stabilire i cutoff da
utilizzare nella pratica clinica. Sarà anche
necessario effettuare valutazioni per comprendere
il ruolo di questi marcatori in pazienti affetti da
danno renale acuto (AKI).
MARCATORI BIOCHIMICI
DI DANNO RENALE ACUTO
Dal punto di vista metodologico, il marcatore ideale di AKI dovrebbe essere misurabile in fluidi biologici facilmente accessibili, quali sangue o urina, in modo rapido e
maniera affidabile, anche in situazioni di
emergenza, ed essere non troppo costoso.
Il
marcatore
che
presenta
queste
caratteristiche è la creatinina plasmatica,
che però è affetta da importanti limiti.
MARCATORI BIOCHIMICI DI
DANNO RENALE ACUTO

La cistatina C è misurabile rapidamente e maniera
affidabile sulla strumentazione di chimica clinica utilizzabile anche in urgenza, ma la sua disponibilità non è
cosi’ largamente diffusa come le situazioni cliniche nelle
quali si può manifestare AKI richiederebbero. Essendo
un esame immunometrico, il suo costo è superiore a
quello della creatinina.
 La misura di NGAL è già disponibile in chimica clinica
(per la misura su urine). Il fatto che un solo fornitore offra
al momento la misura su strumentazione automatizzata
ne limita l’utilizzo su larga scala.
 Riguardo agli altri marcatori Il18 e KIM=1 la cui misura è
disponibile solo con metodi ELISA, per il tempo che
richiedono e il costo non sono applicabili alle misure in
urgenza/emergenza.
MARCATORI BIOCHIMICI DI
DANNO RENALE ACUTO




Una considerazione finale relativa al possibile utilizzo futuro di questi
marcatori e alla scelta del marcatore riguarda i dati sulla variabilità
biologica, considerando che i parametri menzionati dovrebbero servire
sia alla diagnosi che al monitoraggio di AKi.
Un marcatore con indice di individualità (II) basso (< 0.6) che deriva da
una bassa variabilità intraindividuale e/o da una elevata variabilità
interindividuale, può essere utilizzato solo per monitorare situazioni
cliniche rapidamente evolventi ed e’ invece scarsamente utile a scopi
diagnostici. Al contrario analiti con II elevato possiedono buone
potenzalieta’ diagnostiche.
La creatinina plasmatica possiede un II particolarmente basso e quindi
puo’ essere utilizzata efficacemente solo nel monitoraggio;
La cistatina C possiede un II elevato ha quindi buone potenzialita’
diagnostiche.
MARCATORI BIOCHIMICI
DI DANNO RENALE ACUTO

Carenze di questo tipo,unite a puntuali considerazioni fisiopatologiche e qualche recente
evidenza sperimentale, stanno modificando la
nostra percezione negativa sull’utilizzo della
creatinina nella diagnosi e nel monitoraggio
della malattia renale.
 Nella “caccia” al marcatore ideale di AKI sarebbe quindi fuorviante escludere a priori la
creatinina, che è pur sempre un parametro che
gode di stardardizzazione internazionale ed è
economico e disponibile 24ore a giorno su ogni
strumentazione di chimica clinica.
MdC TIROIDE



La tireotossicosi iodio-indotta è una condizione che si può verificare
con più probabilità nel caso in cui il paziente presenti: M. di Graves,
gozzo multinodulare, tessuto tiroideo ectopico, carcinima follicolare
o papillare o metastasi di questi ultimi. Gli effetti indotti dal MdC
sono comunque transitori e reversibili.
Nei pazienti eutiroidei può avvenire un incremento preceduto da un
lieve decremento dei valori di TSH e di T3 e T4 liberi nei giorni
successivi alla somministrazione del MdC. Tali valori potrebbero
risultare fuori dal range di normalità senza avere in realtà alcun
significato patologico. Questa evenienza va ricordata per evitare di
sottoporre in paziente ad esami bioumorali per testare la funzionalità
tiroidea nel mese successivo all’indagine contrastografica.
In pazienti ipertiroidei, per evitare una esacerbazione dei sintomi e il
verificarsi di una crisi tireotossica, è necessaria e sufficiente la
sorveglianza di somministrazione dell’abituale terapia prima
dell’infusione di MdC.
CONCLUSIONI

La valutazione clinica-anamnestica di ciascun
paziente da parte del medico richiedente e del
radiologo rappresenta il momento più importante
per la prevenzione.
 Il ricorso abituale, in ogni paziente, a batterie di
esami predefiniti non ha indicazione ai fini della
prevenzione degli incidenti da MdC .
 Test di laboratorio sono indicati per definire il
grado delle condizioni patologiche nei pazienti a
rischio.
PROPOSTE

Compito dei laboratori clinici è quello di
procedere nella scelta di metodi di qualità
superiore.
 Aumentare i contatti tra i medici curanti e
specialisti radiologi allo scopo di migliorare
l’appropriatezza della domanda.
 Rivalutare collegialmente il significato degli
esami di laboratorio “pre test” attualmente in
uso…..
European Society of Urogenital Radiology
guidelines on contrast media application
Thomsen. Curr Opin Urol. 2007;17:70-6.
1) All patients should be questioned about the potential
renal dysfunction
2) Before intraarterial injection, the serum creatinine
should always be measured
3) In case of an abnormal level, another imaging procedure
should be considered
4) If impossible, hydration should be instituted and
administration of nephrotoxic drugs should be stopped
LINEE GUIDA PER LA RICHIESTA DELLA
INDAGINI RADIOLOGICHE CHE PREVEDONO
L’UTILIZZO DEL MdC
6.1.1 Nefrotossicità da mezzi di contrasto iodati
I mezzi di contrasto iodati hanno nefrotossicità; esistono pertanto categorie di soggetti che possono
essere considerati maggiormente a rischio per lo sviluppo di complicanze principalmente relative ad un
peggioramento transitorio o definitivo della funzionalità renale quali:
- Pazienti con aumento della creatininemia
- Pazienti diabetici
- Pazienti diabetici in terapia con metformina
- Pazienti con storia clinica che suggerisca la presenza di patologia renale o in terapia con farmaci
potenzialmente nefrotossici
E’ pertanto opportuno eseguire una creatininemia prima di inviare il paziente all’indagine (Vedi Moduli
M/1011/03, M/1011/04, M/1011/17, M/1011/24 e M/1011/27).
Per una più accurata valutazione della funzionalità renale sarebbe auspicabile l’implementazione del
calcolo della filtrazione glomerulare stimata (e-GFR) utilizzando la formula MDRD; si raccomanda
peraltro che tale formula venga utilizzata esclusivamente previo dosaggio della creatininemia eseguito
in accordo con le raccomandazioni nazionali e internazionali.
In base all’assenza di risultanze oggettive non risulta invece necessaria l’esecuzione indiscriminata del
protidogramma e la ricerca della proteina di Bence Jones.
Appaiono invece opportune precauzioni quali la sospensione dei farmaci nefrotossici e della
metformina nei pazienti con diabete, creatininemia elevata, paraproteinemia di Waldenstrom o mieloma
nei quali deve essere assicurata anche adeguata idratazione.
Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi
Firenze
LINEE GUIDA PER LA RICHIESTA DELLA
INDAGINI RADIOLOGICHE CHE PREVEDONO
L’UTILIZZO DEL MdC
6.2.1 Nefrotossicità da mezzi di contrasto paramagnetici a base di gadolinio
E’ stata recentemente descritta una grave complicanza tardiva da iniezione e.v. di mezzi di
contrasto a base di gadolinio denominata Fibrosi Nefrogenica Sistemica (NSF) che può presentarsi
nei pazienti con pregressa insufficienza renale; è pertanto possibile individuare gruppi di pazienti a
rischio di sviluppare tale complicanza:
a. Pazienti con Glomerular Filtration Rate (GFR) < 60 ml/min;
b. Pazienti in dialisi;
c. Pazienti con trapianto di fegato o in lista per il trapianto;
d. Bambini al di sotto di 1 anno di vita.
E’ pertanto prudente effettuare un dosaggio della creatininemia ed una valutazione dell’e-GFR
prima di eseguire un’indagine di Risonanza Magnetica con iniezione e.v. di mezzo di contrasto a
base di gadolinio. Anche in questo caso nei soggetti a rischio la necessità clinica dell’esame deve
essere, se possibile, ponderata ancora più accuratamente sia dal Medico richiedente che dal
Radiologo effettuante, possibilmente attraverso una comunicazione diretta fra i professionisti, al fine
di valutare la possibilità di ottenere informazioni analoghe attraverso indagine alternative. Nel caso
l’indagine RM con iniezione e.v. di mezzo di contrasto a base di gadolinio risultasse necessaria sarà
cura del Radiologo effettuare la stessa con i mezzi di contrasto che, in base allo stato delle
conoscenze al momento della conduzione dell’indagine, forniscano le maggiori garanzie possibili.
Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi
Firenze
SIGNIFICATIVITA’DELLE ANALISI RICHIESTE PER LA SOMMINISTRAZIONE DEI MdC.
LA LEGGE PRESCRIVE…..LA LETTERATURA CI DIMOSTRA!
Dott.ssa Francesco G. Martino
Grazie per l’attenzione
Progetto grafico: [email protected]
MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE
Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
A.C.O. San Filippo Neri, Roma
12 Gennaio 2012
7
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