Gli Antidoti
Prof.ssa Emanuela Masini
Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica
Unità Operativa di Tossicologia Medica
Emergenze tossicologiche
Ogni turbamento improvviso dell'ambiente
prodotto da una causa chimica che abbia o
abbia avuto conseguenze misurabili sul
piano dell'economia e della salute pubblica.
Elementi costitutivi
Causa:
natura chimica
Effetti:
quantizzabili in danni alla salute pubblica
e all'economia
Cinetica evento:
turbamento improvviso dell'ambiente
Antidotismo
Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di
limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una
sostanza fino ad annullarlo.
Antidotismo
Gli antidoti sono sostanze che
con meccanismo aspecifico o specifico
per vie diverse,
possono prevenire o limitare
• l’assorbimento
• l’azione lesiva sui parenchimi
• le alterazioni funzionali indotte dai veleni
Storia degli antidoti
La Teriaca di Andromaco
Il nome deriva dal vocabolo greco "therion"
(vipera),
mentre
la
composizione,
dal
famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed
inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto
Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate
si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole
dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo).
Storia degli antidoti
Mitridate
La Teriaca di Andromaco
Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito,
Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere
nelle loro mani, non poté usare il veleno:
“…trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme
con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne
gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al
rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi
ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani
che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno
maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte…”
Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag.84-85 Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese
Storia degli antidoti
La Teriaca di Andromaco
Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di
guerra la ricetta di Mitridate.
Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il
perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la
carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera
velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il
vigore e le virtù dell'antidoto.
Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.
Storia degli antidoti
Trattato dei Veleni e loro Antidoti (1198 DC)
Moses Ben Maimon - Maimonides (1135-1204)
Viene
considerato
l'antesignano
della
moderna medicina psicosomatica, mettendo
in luce i rapporti esistenti fra i sintomi di
varie malattie e la psiche. Singolari alcune
sue regole di vita come alzarsi presto la
mattina, svolgere attività fisica all'aria aperta,
ascoltare musica prima di andare a dormire.
Storia degli antidoti
Con Paracelso nasce il concetto di dose-risposta
Theophrastus Bombast von Hohenheim (1492-1541) si laurea in Chimica e
Metallurgia (Alchimia) a Vienna e poi in Medicina a Ferrara nel 1515.
E’ il primo a impiegare i metalli come farmaci (arsenico, zolfo, oro,
antimonio, ferro).
Nihil sine veneno praesertim dosi non servari
Concetto di dose soglia
Arsenicum preparatum cum nitro veneni expers
Concetto di antidoto (neutralizzazione chimica)
P.F. Mannaioni, 2004
Meccanismi di azione degli antidoti
ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE
Legame diretto al tossico
Chelanti
CoEDTA, OH-cobalamina
Ab monoclonali, Fab, Fv
Detossificazione enzimatica:
Cosubstrati (Na2S2O3)
Enzimi esogeni (rodanasi, AChE)
Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)
Formazione endogena antidoto
Sostanze metaemoglobinizzanti
Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime
Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH
Meccanismi di azione degli antidoti
ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE
Antagonismo recettoriale
Naloxone
Flumazenil
Atropina
Ossigeno
Antagonismo funzionale
Blu di metilene e di toluidina
Diazepam
Antidoti che agiscono chimicamente:
CHELANTI
K1
COMPLESSO CHIMICO
METALLO + AGENTE CHELANTE
K2
prodotto della chelazione
[COMPLESSO CHIMICO]
[METALLO]
X
[AGENTE CHELANTE]
= K
Antidoti che agiscono chimicamente:
chelanti
L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) è una molecola in cui il calcio è
chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti
rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando
così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale:
2Na+
I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono
il piombo lo zinco ed il rame.
Stabilità dei complessi di chelazione
di vari ioni con EDTA
Ioni
metallici
Log costante stabilità
del complesso
British Anti-Lewisite BAL
Agenti irritanti-vescicanti
Arsine: lewisite (2-chlorovinildicloroarsine)
Composto alifatico dell'arsenico, liquido incolore con lieve
odore di geranio
m.c.l.: 6 ppm per 30 min
Tossicità:
Agente fortemente irritante su cute e mucose.
La lewisite è anche un veleno sistemico in quanto
l'arsenico blocca la fosforilazione ossidativa
Arsine (lewisite)
Sintomi: -bolle cutanee, ustioni
-tosse, laringospasmo, EPA, insufficienza resp
-agitazione, convulsioni, coma
-ipotensione, aritimie
-danno epatorenale
Primo soccorso -rimuovere la vittima dall'ambiente contaminato
ventilazione ed ossigenoterapia
-irrigazione abbondante delle congiuntive, uso
di lenti con anestetico locale
Terapia: BAL : dose iniziale 5 mg/kg, dose di mantenimento 2,5
mg/kg ogni 8-12 ore; poi ogni 12-24 nei giorni
successivi, controllo parametri vitali (ALS)
Antidoti che agiscono chimicamente:
Anticorpi monoclonali
Caratteristiche dei Fab rispetto agli
anticorpi interi




Rapida distribuzione
Ampio volume di distribuzione
Rapida escrezione renale
Minor potere immunogeno
Immunoterapia:
successi, fallimenti e promesse nel 2003


Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni
Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici:
un successo



anticorpi anti-colchicina: un progresso
Anticorpi anti-ADT: una promessa
Anticorpi anti-cocaina: un progetto
Chantal Bismuth, 1997
Antidoti che agiscono chimicamente:
detossificazione enzimatica
nell'intossicazione da cianuro
IL recettore dell'azione del CN- è il Fe3+ delle emoproteine tissutali
(citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle
citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare
(anossia istotossica).
L'antidoto in questa intossicazione è fatto produrre dall'organismo:
NO2- + 2Hb++
X O2 +
H2O
NO3- + 2Hb+++
X OH- +
O2
La neutralizzazione dello ione CN- può avvenenire ad opera del Fe3+ della
metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il
CN- viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della
solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo
spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro.
Na2S2O3 + CNTiosolfato
di sodio
Cianuro
Na2SO3 + SCNSolfito
di sodio
Tiocianato
Detossificazione enzimatica del cianuro
Idrossicobalamina
Tiosolfato
NO2
J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(2):181-3
Cianuro: LD50 nel topo
LD50 (mg/kg)
95% intervallo
variazione
10.2
9.2
ISDN (300 mg/kg p.o.) + KCN
26
24.3-27.8
NaNO2(30 mg/kg i.p.) + KCN
14
10-19.6
27.2
25.4-27.8
Trattamento
KCN
NaNO2 (100 mg/kg i.p.) + KCN
Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995
Produzione di metaemoglobina
MeHB (%Hb totale)
70
60
50
40
30
20
10
0
Controllo
Sun et al., Toxicology 104, 105, 1995
ISDN
NaNO2
L'antidoto blocca la formazione metabolica
del veleno da un precursore meno tossico
Metanolo: deprimente del
SNC, acidosi metabolica,
tossicità per la retina e SNC
CH3CH2OH
ALDH
ADH
CH3OH
CH3CHO
HCHO
CH3COOH
HCOOH
Emergenza tossiche da metanolo
N° casi
N° morti
Luogo, data
163
72
Berlino, 1911
323
41
Atlanta, 1951
???
22
Italia, 1986
Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è
stato attribuito ad intossicazioni da metanolo
Casi di intossicazione acute
da metanolo a Firenze
Febbraio-Maggio 1986:
34 pazienti
Vino disponibile
Vino non disponibile
19 pz
Trattamento specifico
15 pz
11 pz
4 pz *
nessun trattamento trattamento specifico
* Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml
Insetticidi inibitori della AChE
Meccanismo di tossicità
Legame stabile con il
sito esterasico
dell’aceticolina esterasi.
Inibitori della AChE
Sintomatologia
Lacrimazione
Disturbi visivi (miosi)
Scialorrea
Diarrea
Spasmo bronchiale
Broncorrea
Perdita di coscienza
Convulsioni
Coma
Morte per insufficienza respiratoria
Diagnosi
Anamnesi, esame clinico
Dosaggio delle colinesterasi plasmatiche ()
Antidoti agli inibitori della AChE
AchE
fosforilata
Pralidossima
AchE
riattivata
Pralidossima
fosforilata
Mosca: 26 Ottobre 2002
I militari russi hanno impiegato contro il gruppo
terrorista che aveva preso in ostaggio centinaia di
persone in un teatro, un gas che ha provocato la morte
dei terroristi, ma anche di molti ostaggi (n=127).
E' stato ipotizzato che il gas utilizzato, fosse:
Carfentanil + Alotano
Mosca: 26 Ottobre 2002
La morte degli ostaggi potrebbe essere dovuta ad arresto
respiratorio conseguente al gas inalato a cui avrebbero
concorso altri fattori, come il loro stato di salute
Essendo il Carfentalin un oppioide, sarebbe stato sufficiente la
somministrazione immediata di Naloxone per salvare alcune
vite umane.
Carfentanil
Naloxone
Complicanze maggiori dell'overdose da
oppiacei




Encefalopatia post anossica
ARDS
Rabdomiolis
Epatopatia radicalica
Monossido di carbonio
Effetti del CO sulla catena respiratoria mitocondriale
Terapia della intossicazione da CO
O2
NORMOBARICO
IPERBARICO
Farmaci corticosteroidi
Mannitolo
Scavengers dei radicali liberi
Sodio bicarbonato
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTI
tipologia e caratteristiche dei
DEPOSITI
Tipo A
•
•
•
Sede : locali o provinciali
Quantità: 4 ore di trattamento per 50 – 100 pazienti intossicati
Antidoti: alta priorità (A1 IPCS) da utilizzare nella sede di cura (PMA,
ospedali di riferimento) tra 30 min. e 4 ore
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Amile nitrito
Atropina solfato
Pralidossima
Fisostigmina
Bicarbonato di sodio
Blu di metilene
Calcio gluconato
Naloxone cloridrato
Polietilenglicole 400
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTI
tipologia e caratteristiche dei
DEPOSITI
Tipo B
•
•
•
Sede : regionale
Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio)
Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Atropina solfato
Pralidossima
Fisostigmina
Blu di metilene
Calcio gluconato
Idrossicobalamina
Sodio tiosolfato
Naloxone cloridrato
Polietilenglicole 400
N-acetilcisteina
Dimercaprolo
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTI
tipologia e caratteristiche dei
DEPOSITI
Tipo B
•
•
•
Sede : regionale
Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio)
Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Atropina solfato
Pralidossima
Fisostigmina
Blu di metilene
Calcio gluconato
Idrossicobalamina
Sodio tiosolfato
Naloxone cloridrato
Polietilenglicole 400
N-acetilcisteina
Dimercaprolo
SCORTA NAZIONALE ANTIDOTI
tipologia e caratteristiche dei
DEPOSITI
Tipo B
•
•
•
Sede : regionale
Quantità: trattamento di alcune centinaia di vittime (popolazione residente, fattori di
rischio)
Antidoti: alta priorità e bassa (A1 – A2 IPCS) da recapitare nelle sedi di cura entro 4
ore
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Atropina solfato
Pralidossima
Fisostigmina
Blu di metilene
Calcio gluconato
Idrossicobalamina
Sodio tiosolfato
Naloxone cloridrato
Polietilenglicole 400
N-acetilcisteina
Dimercaprolo
2
1
20
4
11
14
5
n. 152
Depositi
tipo A
10
11
2
18
n. 20
Depositi regionali
tipo B
4
2
2
12
8
2
5
5
12
n. 2
Depositi nazionali
PAVIA
ROMA
Delibera G.R. Toscana n. 485/2005
•Individua l’ubicazione dei depositi tipo A e B
•Nomina i responsabili
•Invita i direttori generali a renderli operativi H24
REGIONE TOSCANA
depositi tipo A
depositi tipo B
PISTOIA
FIVIZZANO
PRATO
FIRENZE I.O.T.
CERRETO G.
LUCCA
CAMAIORE
AREZZO
PONTEDERA
LIVORNO
FIRENZE O.S.M.A.
GROSSETO
MONTEPULCIANO