La gestione infermieristica del
paziente oncoematologico
Morbilità infettiva: tipi di infezioni, loro
profilassi e terapia
Bianco Luciana, Patrizia Troglia Paolat,
DH di Ematologia ASL 9
Ospedale di Ivrea
Le infezioni nel paziente oncoematologico:
premesse fisiologiche
Le strutture che l’organismo ha a disposizione per difendersi dalle aggressioni dei
microorganismi patogeni sono essenzialmente le seguenti:
1)
Barriere antomico-funzionali. Cute, mucose ad epitelio cilindrico vibratile
come quello delle prime vie respiratorie, muco delle cellule caliciformi
mucipare dello stesso epitelio, pH acido gastrico e vaginale, riflesso della
tosse, motilità intestinale. L’integrità e il corretto funzionamento di queste
strutture rende difficoltoso l’ingresso di eventuali microorganismi che
vengono a contatto con l’organismo.
2)
Immunità cellulare aspecifica. Costituita da Macrofagi tissutali e
Granulociti Neutrofili. Questi ultimi, in risposta a stimoli chemiotattici,
lasciano il torrente circolatorio e raggiungono la sede di focolai infettivi
“ripulendoli” tramite la fagocitosi dei microorganismi responsabili
(soprattutto batteri e miceti). Inoltre prevengono infezioni da batteri
opportunisti, cioè normali costituenti della flora microbica dell’organismo,
ma non patogeni in condizioni normali.
Le infezioni nel paziente oncoematologico:
premesse fisiologiche (II)
3) Immunità cellulare specifica. Costituita da Linfociti B e T. I Linfociti B,
a contatto con un Antigene, producono e secernono una Ig (IgG, IgA,
IgM) che lega l’Antigene stesso e ne determina la distruzione. Queste
cellule B acquisiscono una “memoria immunologica” dela reazione
immunologica. Così se in futuro dovessero avere un nuovo incontro con
lo stesso tipo di Antigene elaboreranno una risposta anticorpale (Ig)
con grande rapidità. I Linfociti T sono in grado di determinare una
risposta citocida sull’antigene direttamente, senza necessità di
produzione di Ig, tramite sintesi di citochine citotossiche. Inoltre molte
citochine da loro formate servono a modulare la attività dei linfociti B.
4) Immunità umorale specifica. Costituita dalle Immunoglobuline,
proteine complesse che sono prodotte dai linfociti B e si legano
all’Antigene distruggendolo.
Le cause predisponenti
Quello oncoematologico è un malato immunodepresso. La suscettibilità alle
infezioni è facilitata da fattori diversi:
1) La malattia oncoematologica midollare all’esordio provoca
granulocitopenia (LAM) e/o linfocitopenia (GB<1000/mmc o Neutrofili
<500/mmc).
2) La chemioterapia determina un transitorio periodo di pancitopenia
(aplasia midollare: GB<1000/mmc o N<500/mmc) per un periodo
variabile da alcuni giorni a più di un mese.
3) Il posizionamento di un catetere venoso centrale (CVC) interrompe
l’integrità della barriera cutanea favorendo una porta d’ingresso per
patogeni occasionali, talora anche facenti parti della flora residente
cutanea che si “virulentano” e provocano infezione.
4) La mucosite del cavo orale e del tratto G.I. provocata dalla terapia
interrompe l’integrità della barriera mucosa favorendo batteriemie di
ceppi normalmente residenti in questi distretti.
5) L’ambiente ospedaliero e, nella fattispecie, quello ematologico, è uno
spazio di selezione di ceppi patogeni che spesso maturano resistenza ai
comuni antibiotici.
Le cause predisponenti
6) I condizionatori e gli impianti di aerazione di alcuni ambienti ospedalieri
sono ricettacoli di batteri (soprattutto Legionelle) che si sviluppano in
ambiente umido e diffondono per via aerea.
7) I lavori edilizi di manutenzione degli ambienti nosocomiali (accumulo di
laterizi, mattoni, sabbia) sono fattori di proliferazione e contaminazione
di miceti (soprattutto Aspergilli).
8) Determinati alimenti (carne cruda, verdure e frutta con la buccia,
insaccati non industriali) possono favorire il veicolo di alcuni protozoi
(Toxoplasma Gondii).
9) I visitatori. Anche se sani possono veicolare attraverso le vie aeree
(goccioline di Pflugge) virus, batteri, più raramente miceti e protozoi.
10) Il personale ospedaliero è il più frequente veicolo di infezione tra pazienti
ricoverati soprattutto per scarsa sensibilizzazione a misure preventive
elementari, ma di grande efficacia.
Le infezioni
Fino a prova contraria un episodio febbrile nel paziente neutropenico
deve essere considerato la conseguenza di una infezione e come tale
trattato.
L’incidenza degli episodi infettivi nel paziente neutropenico ospedalizzato
è direttamente proporzionale alla durata della neutropenia: da circa
15% nelle neutropenie di durata non > 7 gg a > 50% nei pazienti con
neutropenie di durata > 20 gg.
La mortalità degli episodi infettivi nella neutropenia è complessivamente
stimata intorno al 30% globalmente, ma questo valore cambia
significativamente a seconda di altre variabili che sono:
1)
Il tipo di malattia oncoematologica;
2)
La fase di malattia
3)
Eventuali co-morbidità
4)
Il P.S. del paziente
5)
Il tipo di infezione (batterica, micotica, virale etc)
6)
La ospedalizzazione o il trattamento domiciliare
Le infezioni batteriche
Circa il 64% degli episodi febbrili nel p.te neutropenico sono associati a
infezioni documentate.
Il 60-80% di queste fino alla fine degli anni ’80 erano dovute a batteri
aerobi gram-negativi, prevalentemente Pseudomonas Aeruginosa.
Il 20% delle infezioni da gram-positivi erano sostenute da Staphylococcus
Aureus.
Dalla metà degli anni ’80 incremento delle infezioni da gram-positivi: oggi
il 60-70% degli episodi di batteriemia sono sostenuti da cocchi grampositivi (stafilococchi, streptococchi, enterococchi).
Le cause di questo cambiamento sono probabilmente multifattoriali:
profilassi con chinolonici, alte dosi di Ara-C, più frequenti mucositi
etc., più diffusi CVC che caratteristicamente sono colonizzati da G+.
Drammatico problema: emergenza di ceppi di enterococchi vancomicinoresistenti (VRE) soprattutto di origine nosocomiale (E. faecium): loro
batteriemie mortali > 80% dei casi!
Le infezioni batteriche
I cocchi gram-positivi hanno spiccato tropismo per il polmone: il 10% dei
pazienti infettati da streptococchi sviluppano una sindrome
respiratoria acuta (ARDS) mortale dal 6 al 30% dei casi.
Pseudomonas Aeruginosa è invece uno dei più temibili ceppi di
enterobacteriacee, gram-negativo, sviluppato in ambiente nosocomiale
che ha già mostrato diversi episodi di resistenza a cefalosporine di III
generazione così come Legionella Pneumophila ed E. Coli.
Le infezioni batteriche:
i sintomi
1)
2)
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4)
5)
La febbre: ipertermia intermittente-remittente > 38,5°C in almeno
tre controlli successivi. Talora unico segno di infezione in atto.
Caratteristicamente preceduta da brivido scuotente (batteriemia).
Quando la fonte è dovuta a colonizzazione del CVC il brivido e la
ipertermia si inducono aprendo la cannula e generalmente
regrediscono se questa è chiusa e inutilizzata.
Sintomi legati a sede di interessamento: polmone, skin exit catetere,
rene, SNC (raro), osso (rare, ma non eccezionali le spondilodisciti od
osteomieliti), vescica, colon, ascessi in pressocché tutti i distretti
organici.
Dolori diffusi, ipotensione, tachicardia, nausea, vomito, fino allo
shock settico.
Talora le manifestazioni patologiche si estrinsecano all’uscita da
aplasia quando i granulociti neutrofili riformatisi vengono attratti
dalla sede di infezione: in tal caso l’uscita da aplasia può essere un
momento delicato per il pericolo di formazione di ascessi in
precedenza assenti.
Le infezioni fungine
Sono un vero incubo per l’ematologo e uno dei più
seri pericoli per il paziente in aplasia per una
serie di ragioni:
1)
La frequenza con cui colpiscono: fino al 20%
dei pazienti nei casi diagnosticati. La
percentuale sale al 40% se si comprendono le
casistiche autoptiche, segno che la metà dei
pazienti muore di micosi non diagnosticata!
2)
La difficoltà di diagnosi talora per
localizzazioni difficilmente raggiungibili (seni
paranasali, encefalo, esofago, orbite, fegato
etc).
3)
Risposta al trattamento solo in circa il 50% dei
casi e a prezzo di utilizzo di farmaci spesso
nefrotossici e poco tollerati (soprattutto prima
dell’avvento dell’Anfotericina liposomiale).
4)
Compromissione dei piani di trattamento
successivi: talora necessità di ridurre i
successivi cicli di chemioterapia per un
pregresso episodio grave di micosi che
potrebbe ripresentarsi nelle fasi successive di
terapia
(profilassi
antimicotica
molto
discussa…).
Le infezioni fungine:
I patogeni più comuni
Candida (albicans, glabrata, krusei etc). Le Candidosi disseminate:
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4)
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6)
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8)
Più frequenti in presenza di CVC;
Dopo lunghe terapie con steroidi;
Dopo interminabili profilassi con Fluconazolo (Krusei);
In presenza di gravi mucositi;
Complicazioni viscerali: epatospleniche, oftalmiche, polmonari;
Mortalità globale circa 60%!
Trattamento tempestivo con farmaci appropriati per non meno di
14 gg e comunque fino al recupero dei granulociti neutrofili
Importanti le colture di sorveglianza: se prima della chemioterapia
si dimostrano sul paziente almeno tre siti di localizzazione di
Candidosi circoscritte (ad es. ascella, vagina, retto) c’è elevata
probabilità che il paziente svilupperà in aplasia una candidemia e
una candidosi disseminata.
Le infezioni fungine:
I patogeni più comuni
Aspergillo (fumigatus, tereus, flavus etc). Le aspergillosi invasive:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Considerate a buon diritto tra le più gravi infezioni del paziente
neutropenico;
Oltre ai già visti fattori di rischio sono legate strettamente alla GVH nel
post trapianto allogenico di midollo;
Porta di ingresso privilegiata è il polmone: quadro Rx caratteristico con
lesione flogistica circolare a margini netti. Talora visibile solo/o meglio
caratterizzabile con Tc torace a strato sottile.
Sedi comuni i seni paranasali e, da qui, il SNC con mortalità elevatissima
prossima all’80%. Capacità distruente sull’osso del massiccio faciale.
Spore allignanti comunemente su laterizi, mattoni, sabbia e polveri
provocate da lavori di ristrutturazione edilizia.
Unici farmaci con potenzialità curative l’Anfotericina liposomiale e, in
sub-ordine, il Voriconazolo.
TAC dei distretti sospetti e ricerca Antigene Galattomannano sierico unici
mezzi di diagnosi. Talora biopsia TAC guidata.
Le infezioni fungine:
I patogeni più comuni
Mucor. Le Mucormicosi:
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2)
3)
4)
5)
6)
7)
In assoluto le più gravi e distruenti infezioni nel paziente
neutropenico.
Spesso mortali, scarsamente rispondenti a terapia.
Seni paranasali e orbite. Erosione distruttiva dell’osso è la
regola.
Capacità litica nei confronti dei tessuti circostanti
elevatissima. Spesso fistole tra strutture contigue
(esofagoaortiche, tracheoesofagee etc).
Frequentemente diagnosi autoptica.
Nessun screening di laboratorio e nessun fattore predittivo.
Unico farmaco utilizzabile: Anfotericina.
Le infezioni virali
1)
2)
3)
4)
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Più rare delle infezioni batteriche e fungine, verosimilmente perché
più dipendeti dalla immunità cellulare specifica (linfociti T) meno
compromessa di quella aspecifica (granulociti neutrofili) nel
paziente oncoematologico.
Herpes virus. Prevalentemente Herpes Zooster, soprattutto nel
linfoma di Hodgkin che, già di per sé, è caratterizzato da anergia
immunologica. Diagnosi clinica. Terapia con Valaciclovir per
almeno 10 gg.
Citomegalovirus. Quasi endemico nel decorso in post-trapianto di
midollo allogenico. Tropismo per il midollo osseo dove si manifesta
attraverso una pancitopenia. Metodi sierologici in PCR per
identificarne il genoma e l’Antigene precoce sierico.
Terapia con Ganciclovi (Cymevene) per almeno 14 gg consecutivi.
Morbilità e mortalità nettamente inferiori alle infezioni batteriche
e fungine.
La profilassi non farmacologica
La profilassi non farmacologica si basa su una serie di procedure atte a
ridurre al minimo la possibilità di contaminazione del paziente
ospedalizzato.
1)
Riduzione della carica batterica sulle mani del personale sanitario
incoraggiando il lavaggio frequente delle mani, evitando anelli o altri
gioielli, curando scrupolosamente pulizia unghie.
2)
Riduzione contatti con oggetti potenzialmente contaminati: NO
piante, fiori, acqua dei rubinetti dell’ospedale.
3)
Decontaminazione cute e mucose (disinfezione).
4)
Screening dei visitatori.
5)
Uso di lavandini con sistemi di apertura “a leva” non rubinetti.
6)
Uso di guanti, maschere e camici.
La profilassi non farmacologica
I Guanti
1)
2)
3)
L’uso dei guanti NON E’ IN
GRADO DI SOSTITUIRE UN
LAVAGGIO
ADEGUATO
DELLE MANI. La qualità dei
guanti
può
variare
con
percentuali di permeabilità tra il
4 e il 63% (Viscoli et al.).
La
carica
batterica
sulla
superficie delle mani aumenta
dopo avere indossato i guanti a
lungo. Per cui: cambiarli spesso
e lavarsi le mani dopo averli
tolti.
Indispensabili comunque nella
manipolazione dei fluidi corporei
del paziente.
La profilassi non farmacologica
La mascherina
1)
2)
3)
Appropriata in caso di pazienti
affetti da infezioni veicolabili con
goccioline
di
Pflugge.
Probabilmente NON protegge il
paziente dal personale sanitario
(Viscoli et al.).
Non previene l’aspirazione di
goccioline microscopiche.
Durata della protezione limitata:
circa 10-30’ per quelle di carta,
circa 1h per quelle di stoffa, 3h
per quelle di plastica.
La profilassi non farmacologica
Isolamento fisico del paziente
1)
Stanza singola ad aerazione normale. Il paziente
è in una stanza singola, con porta chiusa, senza filtri per
l’aria. Chi entra deve indossare camice, mascherina,
guanti, soprascarpe. Nessuna dimostrazione in studi
controllati di riduzione di morbilità e/o mortalità
infettiva! Solo misura di normale buonsenso. Anche due
pazienti non infetti nella stessa stanza.
2)
Stanza a pressione positiva con filtrazione
dell’aria (HEPA). Il paziente è in una camera con
aria condizionata filtrata attraverso filtri ad alta
efficienza (HEPA) trattenenti particelle fino a 0,3
micron. Minor incidenza di aspergillosi, non di altre
infezioni.
3)
Stanza a flusso laminare a protezione totale.
L’aria inspirata filtrata da HEPA viene spinta
unidirezionalmente da una parete a quella opposta.
Manicotti guantati sporgenti da una parete utilizzati per
maneggiare il paziente. Riduzione della morbilità, ma
non della mortalità infettiva.
La profilassi farmacologica
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Basata sulla somministrazione di antibiotici per via orale al paziente
sottoposto a chemioterapia allo scopo di prevenire infezioni batteriche
e/o fungine e/o protozoarie nel paziente aplastico soprattutto se
ospedalizzato.
Prevalentemente utilizzati antibiotici facilmente assorbibili dal tratto
G.I. e diffusibili a tutti i tessuti (chinolonici, co-trimossazolo,
fluconazolo).
Utilità controversa: non studi che attestino in maniera univoca una
riduzione di incidenza di morbilità infettiva.
Negli ultimi anni un uso troppo disinvolto e indiscriminato della
profilassi antibiotica ha favorito il nascere di ceppi multiresistenti. Per
questa ed altre ragioni ultimamente si sono applicati criteri più
selettivi sulla scelta del candidato alla profilassi antibiotica
No a pazienti in cui si preveda neutropenia< 7 gg.
Non accordo sugli altri.
La profilassi farmacologica
Chinolonici: Norfloxacina, Ciprofloxacina, Levofloxacina. Attivi
soprattutto su batteri G- (E. Coli), ma del tutto inefficaci su G+,
addirittura dubbio di aumento di incidenza nei trattamenti a lungo
termine! (NHL, LAM, LAL)
Co-Trimossazolo (Bactrim). Attivo su Pneumocystis Carinii
trisettimanalmente. Non più usato quotidianamente per profilassi su G(LAL; NHL con MoAb).
Fluconazolo. Attivo su Candida Albicans. Negli ultimi tempi
osservazioni di aumento di selezione di ceppi di Candida non Albicans
resistenti (LA, NHL).
Itraconazolo. Attivo sui miceti sopramenzionati e su Aspergillo.
Aciclovir. Attivo su Herpes Zooster (LAM).
Decontaminazione intestinale con Vancomicina o altri glicopeptidi. Non
più utilizzata.
Diagnosi e cenni di terapia
1) Il paziente oncoematologico neutropenico va subito trattato non appena
compare la febbre o altro segno di infezione.
2) Il trattamento antibiotico viene iniziato immediatamente dopo l’esecuzione di
emocolture meglio se eseguite durante il brivido. Le emocolture devono essere
eseguite sia da sangue periferico che da CVC. Probabilità di isolare il
microorganismo direttamente proporzionale a quantità di sangue prelevata (4
flaconi).
3) Se le emocolture basali sono negative scarse possibilità di ottenere una
positività dalle successive.
4) Oggi esistono metodi microbiologici di emocolture quantitative (Isolator) che
permettono identificazione e quantificazione dei ceppi patogeni: se il CVC ha
una quantità di batteri 5 volte > a quelle del sangue periferico ci sono elevate
probabilità di infezione del CVC anche in assenza di segni flogistici.
6) La positività di ceppi VRE in colture di sorveglianza (faringe, retto, feci, etc)
non è sinonimo di infezione e non è da trattare.
Diagnosi e cenni di terapia
6) Solo il 30% circa delle emocolture sono positive e di queste circa il 15%
hanno falsa positività spesso da Staphilococcus Epidermidis da
contaminazione delle mani dell’operatore o dalla cute del paziente.
Importante quindi l’uso di guanti sterili e una ottimale disinfezione dei
siti di prelievo.
7) Altro esame mandatorio nella comparsa della febbre in neutropenia è
l’Rx del torace che deve essere eseguito sempre, anche dopo l’inizio
della terapia antibiotica.
8) Mezzi diagnostici strumentali più complessi (Tc strato sottile, ecografia,
etc) vengono utilizzati solo in casi particolari di localizzazioni sospette.
9) Nella maggior parte dei casi l’episodio febbrile non è accompagnato
dall’isolamento di uno specifico ceppo patogeno. Per cui spesso la
regola è che la terapia antibiotica impostata sia empirica, cioè non
mirata.
La terapia antibiotica empirica
In mancanza di un microorganismo specifico e quindi di un antibiogramma, scopo
della terapia antibiotica empirica è quella di associare più farmaci in uno
schema terapeutico capace di “coprire” la maggior parte dei patogeni grampositivi, gram-negativi, miceti che possano infettare il paziente neutropenico.
L’associazione di prima linea più utilizzata negli ultimi 5 anni è stata
aminoglucoside (amikacina, tobramicina etc) + cefalosporina di III
generazione (Ceftazidime, Cefepime o altri) che comprendano una efficacia su
Ps. Aeruginosa e anaerobi gram-negativi. Oggi si tende ad abbandonare
l’associazione con gli aminoglucosidi data la loro oto e nefrotossicità e visto che
probabilmente non aggiungono nulla alla sola cefalosporina.
Se in III giornata il paziente non si sfebbra è utile la sostituzione della
cefalosporina con un carbapenemico in monoterapia (imipenem,meropenem)
la cui somministrazione durerà per tutta la durata dell’aplasia fino al recupero
dei neutrofili.
La terapia antibiotica empirica
In presenza di CVC, visto il tropismo dei cocchi gram-positivi per tale
supporto è necessario utilizzare anche un glicopeptide (vancomicina o
teicoplanina) in associazione ai farmaci visti precedentemente.
Se in V-VI giornata non si verifica lo sfebbramento nonostante l’inizio
della terapia antibiotica è mandatorio l’uso dell’antifungino. Nel
paziente ospedalizzato gravemente aplastico l’unico antifungino
“sicuro” è l’Anfotericina liposomiale (Ambisome, Abelcet, Anfocil) ad
alte dosi.
Solo in caso di quadri clinici specifici di microorganismi particolari o in
caso di dimostrazione della loro presenza questo schema di massima
andrà opportunamente modificato con la introduzione di farmaci più
specifici (ad es. Co-trimossazolo e.v. nel caso di polmoniti da Pn.
Carini).