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Siamo particolarmente felici di pubblicare integralmente nella nostra rubrica questo contributo
di Piera Boschetto (*) e Leo Fabbri (**)
(*) Piera Boschetto, Professore Associato di Medicina del Lavoro Università di Ferrara
(*) Leonardo M. Fabbri, MD, FERS
Honorary Professor of Internal Medicine
Professor of Respiratory Medicine and Director
Department of Oncology Hematology & Respiratory Diseases
Polyclinic of Modena, University of Modena & Reggio Emilia
Via del Pozzo 71, I-41124 MODENA
MULTIMORBIDITA CRONICA E POLMONE
Serie di Stati dell’arte pubblicati in corso di stampa sul
European Respiratory Journal
Recensori: Piera Boschetto e Leonardo M. Fabbri
Con il numero di settembre dello European Respiratory Journal è partita la pubblicazione di una
serie di articoli su multimorbidità cronica e polmone, iniziata con l’ incipit di Jeff Drazen che
recita 1) invecchiare è brutto, l’alternativa peggio e 2) purtroppo non siamo come il cavallo
della leggenda che trascina il suo carico in piena forza per 100 anni e muore improvvisamente,
ma andiamo incontro ad un progressivo deterioramento delle nostre condizioni di salute
chiamato multimorbidità cronica dell’ anziano. La multimorbidità condiziona e condizionerà
sempre più lo stato di salute della popolazione e le strutture socio-sanitarie in maniera
epocale. Ruolo particolare e dominante in questo ambito hanno ed avranno sempre più le
componenti polmonari della multimorbidità. In risposta al cortese invito degli amici Marco
Grandi e Giuliano Pinna ci siamo presi l’impegno di riassumerVi il contenuto di questa serie di
articoli che riteniamo molto importanti per l’uditorio internistico. Iniziamo con i primi tre
riportati in calce.
Buona lettura
Piera Boschetto e Leo Fabbri
Referenze
1. Drazen JM, Fabbri LM.
Ageing and multimorbidity.
Eur Respir J. 2014; Sep;44(3):557
2. Faner R, Cruz T, López-Giraldo A, Agustí A.
Network medicine, multimorbidity and the lung in the elderly.
Eur Respir J. 2014 Sep;44(3):775-88.
3. Divo MJ, Martinez CH, Mannino DM.
Ageing and the epidemiology of multimorbidity.
Eur Respir J. 2014, October in press.
4. William MacNee W, Rabinovich RA, and Choudhury G.
Ageing and the border between health and disease
Eur Respir J. 2014 November, in press
MEDICINA INTEGRATA, MULTIMORBIDITÀ E POLMONE NELL’ANZIANO
Faner R, Cruz T, López-Giraldo A, Agustí A.
Network medicine, multimorbidity and the lung in the elderly .
Eur Respir J. 2014 Sep;44(3):775-88.
Introduzione
Le patologie croniche, oggi la principale causa di morbilità e mortalità a livello mondiale,
sono legate ai processi di invecchiamento e spesso si presentano in associazione nello stesso
soggetto. In questo caso, non è però chiaro, se sia la patologia indice ad influenzare lo
sviluppo delle altre (comorbidità) o se semplicemente rappresentino tutte l’espressione clinica
di un invecchiamento patologico e della esposizione a fattori di rischio comuni, quali fumo di
sigaretta, sedentarietà, alimentazione (multimorbidità
La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una patologia cronica complessa,
caratterizzata da un invecchiamento anomalo del polmone e associata a
comorbidità/multimorbidità. Nelle ultime due decadi, per studiare le complessità biologiche in
modo olistico e integrato, sono emersi due nuovi campi di ricerca: la biologia dei sistemi e la
medicina integrata.
Biologia dei sistemi e Medicina Integrata
La biologia dei sistemi studia la complessità biologica attraverso l’integrazione di dati sia
all’interno che tra livelli di complessità diverse (geni, molecole, cellule, tessuti, organi e fino a
società ed ambiente). Il metodo di studio prevede l’uso di piattaforme per raccogliere
informazioni del genoma, trascrittoma, proteoma e metaboloma e di algoritmi per la creazione
di modelli matematici multiscala (dal livello molecolare fino all’organo) predittivi, che vengono
usati per formulare ipotesi sui meccanismi della patologia d’interesse. L’ipotesi è testata
attraverso esperimenti, sia in silico (simulazione del modello al computer) che in vitro (culture
cellulari) o vivo (animali). Le risposte osservate in vitro/vivo sono confrontate con quelle
predette dai modelli matematici, che vengono, quindi, coerentemente affinati. Questo processo
continua fino a che il modello matematico predice con accuratezza i risultati osservati.
Il concetto alla base della medicina integrata è che le malattie umane si sviluppano
perché uno o più network biologici, in un organo di rilievo, subiscono alterazioni patogenetiche
indotte da stimoli ambientali o genetici. Il gene viene inteso come sequenza di DNA, la cui
influenza sul fenotipo è modulata da fattori ambientali attraverso network biologici. In base a
questa teoria, Barabàsi ha proposto il termine “diseasoma” per indicare la connessione tra
patologie, sia a livello genetico/metabolico che socio-ambientale.
Invecchiamento, multimorbidità e patologie respiratorie
Di seguito, alcuni esempi di studi ad approccio integrato:
• Invecchiamento. L’esecuzione di esperimenti in silico e in vitro/vivo ha reso possibile
ipotizzare che geni preposti all’accensione/spegnimento degli interruttori regolanti i
processi di senescenza cellulare possano essere alla base dell’invecchiamento.
• Multimorbidità. Studi ad approccio integrato hanno evidenziato che il network delle
malattie umane è costituito da molti nodi (geni, proteine, metaboliti) che hanno uno
scarso numero di collegamenti tra loro e da pochi centri nodali (hubs) con un elevato
numero di interconnessioni. Ciò significa che se un nodo che ha scarsi collegamenti
viene soppresso, il sistema può continuare a funzionare senza problemi, se invece uno
degli hubs viene inattivato, l’integrità del sistema è a rischio.
• Patologie respiratorie. Menche et al., utilizzando un algoritmo bioinformatico (VIStA)
e un approccio iterativo, hanno dimostrato che nella BPCO gli “hubs genetici” sono quelli
legati alla gravità della limitazione al flusso aereo e all’enfisema. Essi inoltre hanno
ipotizzato che i due fenotipi lieve/moderato e grave/molto grave (classificazione GOLD)
possano
essere
geneticamente
inquadrati
come
patologie
differenti,
in
quanto
esprimono differenti trascrittomi nello sputo indotto.
Conclusioni
La patogenesi delle patologie croniche, così come le loro relazioni a livello molecolare,
clinico e ambientale, sono molto complesse. La biologia dei sistemi e la medicina integrata
offrono nuove strategie di ricerca per decifrare questa complessità dinamica.
INVECCHIAMENTO ED EPIDEMIOLOGIA DELLE MULTIMORBIDITA
Divo MJ, Martinez CH, Mannino DM.
Ageing and the epidemiology of multimorbidity.
Eur Respir J. 2014, October in press
Crescita ed invecchiamento della popolazione
La notevole crescita di popolazione nel nostro secolo (7 miliardi nel 2012) è il risultato
di differenti fattori: l’avanzamento della scienza medica, politiche di sanità pubblica efficaci,
controllo delle malattie infettive e delle pandemie, miglioramento delle condizioni di vita e
termine delle guerre su larga scala. L’aumento dell’aspettativa di vita, associato alla
diminuzione del tasso di fertilità, ha portato ad un cambiamento nella demografia della
popolazione, con una maggiore crescita del numero di anziani rispetto agli individui più giovani.
La popolazione anziana è infatti in aumento, con un tasso di crescita del 2% ogni anno e con
un continuo incremento previsto per i prossimi 25 anni.
Le patologie croniche
La crescita e l'invecchiamento della popolazione hanno determinato un incremento delle
malattie croniche sia in termini di prevalenza che mortalità. I fattori di rischio principali per
queste ultime, oltre all’invecchiamento, sono l’ipertensione, il fumo di tabacco e l’inquinamento
ambientale.
La disabilità associata alle patologie croniche si misura con due differenti unità: la
mortalità connessa alla patologia ed i DALYs (Disability Adjusted Life Years = attesa di vita
corretta per disabilità). La misura dei DALYs è espressa dalla somma degli anni di vita persi
per morte prematura più gli anni vissuti con disabilità.
La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è tra le patologie croniche
maggiormente associate all’invecchiamento. Essa rappresenta la quinta causa di morte a livello
mondiale e la sua prevalenza in 28 paesi è pari al 9-10% in individui di età superiore ai 40
anni. La BPCO è, inoltre, la terza causa di DALYs in soggetti con più di 50 anni.
Invecchiamento e Multimorbidità
L'invecchiamento è un processo eterogeneo e gli individui invecchiano in maniera
diversa in relazione al loro background genetico, alle esposizioni ambientali e ad altri fattori.
Una componente dell’invecchiamento è lo squilibrio tra i networks infiammatori ed antiinfiammatori, da cui deriva uno stato infiammatorio cronico di basso grado denominato
"inflammaging". Questo stato infiammatorio cronico è anche, in parte, alla base dello sviluppo
e della progressione della BPCO, che è sempre più considerata una patologia sistemica.
Patologie multiple possono coesistere in un individuo per una serie di motivi: casualità
(le due patologie sono comuni in una popolazione); continuità (le due patologie sono parte
dello stesso continuum); condivisione di comuni fattori di rischio; condizioni in cui una
patologia è causa di un’altra e scenari in cui la presenza di una patologia aumenta il rischio di
svilupparne un’altra. Nella popolazione anziana, invecchiamento e multimorbidità
contribuiscono alla fragilità, la quale, a sua volta, aumenta il rischio di cadute, disabilità,
ospedalizzazioni e mortalità.
Recenti evidenze hanno messo in luce come la coesistenza di patologie croniche sia il
risultato degli effetti cumulativi di risposte generiche allo stress biologico indotto da mutazioni
o esposizioni ambientali, uniti a predisposizione genetica. Tali risposte produrrebbero
patofenotipi intermedi (infiammazione, trombosi ed emorragia, fibrosi, risposta immune,
proliferazione, apoptosi/necrosi) responsabili dell’instaurarsi di malattie multiple.
I pazienti con BPCO hanno, in media, da 4 a 6 comorbidità, in rapporto alle 2-3 dei
controlli di pari età. Considerando la BPCO come patologia indice, le comorbidità a maggior
prevalenza sono le patologie cardiovascolari, metaboliche, muscoloscheletriche, neoplastiche e
psichiatriche.
Conclusioni
I futuri interventi sulle patologie croniche, respiratorie e non, devono considerare
l’impatto della multimorbidità sulla prognosi e sulla terapia dei pazienti anziani affetti. Una
comprensione più profonda dei fattori che portano allo sviluppo di patologie multiple potrebbe
tradursi in un miglioramento della terapia e della prognosi in questi soggetti.
INVECCHIAMENTO E CONFINE TRA SALUTE E MALATTIA
William MacNee, Roberto A. Rabinovich and Gourab Choudhury
Meccanismi fisiopatologici dell’invecchiamento
L’invecchiamento è causa di un progressivo deterioramento dei tessuti del nostro corpo, con
gravi ripercussioni sulla funzionalità degli organi coinvolti. Più che una vera patologia, esso
rappresenta una condizione di aumentata vulnerabilità dell’organismo, costituendo, quindi, un
importante fattore di rischio per molte malattie croniche.
Poichè nelle prossime quattro decadi è previsto un raddoppio della popolazione al di sopra
dei 60 anni, il problema dell’invecchiamento, e dei suoi legami con le patologie croniche, è di
estrema importanza sia sanitaria che sociale.
L’avanzare dell’età è associata ad alcuni cambiamenti fisiologici, come l’alterazione dei
meccanismi di omeostasi cellulare (esempio: la temperatura corporea), la perdita di massa d’organo,
e la diminuzione delle riserve funzionali. Queste variazioni derivano essenzialmente da un
accumulo del danno cellulare, conseguente ad uno squilibrio tra danno e riparazione, ovvero tra
replicazione e morte, in favore di quest’ultima. Fattori genetici e fattori ambientali (dieta, esercizio
fisico, fumo di sigaretta, esposizione a microrganismi, radiazioni ionizzanti) influenzano tale
equilibrio, e sono quindi in grado di accelerare o rallentare il processo di invecchiamento.
Gli ipotetici meccanismi attraverso i quali i fattori intra e extra-cellulari inducono accumulo
del danno cellulare sono: l’insorgenza di disfunzione mitocrondriale (causa di aumentato rilascio di
radicali liberi ed aberrante biogenesi), il progressivo accorciamento dei telomeri, la perdita della
proteostasi cellulare e l’infiammazione persistente di basso grado, derivante dallo stato di
senescenza cellulare.
Invecchiamento e BPCO
Molte malattie croniche possono essere considerate in realtà come manifestazioni di un
accelerato invecchiamento. In particolare, la broncopneumopatia cronica-ostruttiva (BPCO) sembra
rappresentare una manifestazione di precoce invecchiamento del polmone. Il polmone senescente e
la BPCO condividono, infatti, le stesse caratteristiche: diminuzione del FEV1 e del rapporto
FEV1/FVC, diminuita elasticità ed alterazione della struttura alveolare. Inoltre, il fumo, che è il
principale fattore di rischio della BPCO, accelera il fisiologico invecchiamento del polmone
attraverso l’induzione di stress ossidativo, l’infiammazione locale e l’inibizione di proteine
stabilizzatrici e riparatrici del DNA (sirtuine e HDAC2).
Invecchiamento e comorbidità nella BPCO
Sia nella BPCO che nelle sue manifestazioni extrapolmonari o malattie croniche
concomitanti (eg malattie cardiovascolari e osteomuscolari) si riscontrano prematura senescenza
cellulare e persistente infiammazione cronica sistemica. L’invecchiamento, pertanto, può costituire
il legame tra la BPCO e le sue comorbidità o, in una visione più ampia, la BPCO potrebbe
rappresentare una delle multimorbidità correlate all’età. Queste ipotesi sono confermate
dall’evidenza che molte alterazioni cellulari e tessutali che si riscontrano nel cuore, nei muscoli e
nelle ossa di soggetti anziani, sono spesso rilevate in pazienti affetti da BPCO di qualsiasi età. Nel
distretto cardiovascolare, ad esempio, la rigidità della parete vascolare (arterial stiffness), dovuta
all’aumento della degradazione dell’elastina, si associa ad un incremento dello spessore mediointimale, causato dall’infiltrazione di collagene, proteoglicani, leucociti e colesterolo nel subendotelio, conseguente al rilascio di mediatori pro-infiammatori. Nell’apparato osteo-muscolare,
l’invecchiamento induce osteoporosi e sarcopenia (perdita di massa e forza muscolare), che causano
limitazione funzionale e aumento del rischio di fratture.
Conclusioni
Comprendere a fondo i meccanismi responsabili dell’invecchiamento è l’unico modo per
individuare strategie in grado di contrastarlo. Il regolare esercizio fisico e farmaci “geroprotettori”
(come sulforafane, metformina, melatonina, rapamicina), che riducono lo stress ossidativo, la
senescenza cellulare e la conseguente infiammazione, potrebbero rallentare il processo d’
invecchiamento, migliorare la qualità della vita, e prevenire le frequenti a gravi malattie croniche ad
esso associate.