CAPSULE IN GELATINA DURA (OPERCOLI)
Produzione da gelatina animale (bovina, suina) per idrolisi acida o basica
+ opacizzanti, coloranti e conservanti
Conservazione 15-25°C RH 35-65%
Capacità riempimento capsule vuote
Approx
Solfato
Volume (ml) Chinina (g)
Dimensione
000
1.37
00
0.95
0
0.75
1
0.55
2
0.4
3
0.3
4
0.25
5
0.15
0.61
0.53
0.33
0.23
0.2
0.12
0.1
0.07
Sodio
Bicarbonato (g)
1.2
0.90
0.68
0.55
0.4
0.33
0.25
0.12
Acido Acetil
salicilico (g)
1.01
0.77
0.55
0.33
0.25
0.2
0.15
0.1
Operazioni:
Ulteriori operazioni:
applicazione scritte, (orizzontali o verticali)
rimozione polvere e ripulitura,
sigillatura, (per prevenire perdite, manomissioni, passaggio gas)
applicazione rivestimento enterico
Sistemi di riempimento (diretto od indiretto)
Riempimento per caduta
Riempimento a coclea
Riempimento indiretto per precompressione
Con tubicini dosatori (in continuo)
con tubicini dosatori (alternato)
tubicini dosatori in depressione
Riempimento con altre forme farmaceutiche
Due tipi di
granuli, a
ciclo
continuo
Riempimento con compresse (sistema a spillo)
Capsule con incastri modellati (snap-fit)
Esempi in commercio
The advantages of hard gelatin capsules over coated tablets are
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
fewer excipients
faster development
fewer manufacturing steps
lower capital investment
flexibility in formulation
maximizes active substance at research and development (R&D) stage
easier taste masking
ideal for combination products
combination products improve patient compliance
simple separation of two incompatible products (combination)
more attractive (colors and transparency for pellets)
more possibilities to develop controlled-release products
suitable for low melting point drugs
smaller dosage form
perceived as being more effective
perceived as being easier to swallow
more possibilities for product identification (printing)
less stress on drug during manufacture compared with wet granulation
suitable as a container for sprinkle pellets
suitable for inhalation products.
The disadvantages of hard gelatin capsules over coated tablets are
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
♦
lower production speed
perceived as being more expensive
higher volume pack
perceived as being more difficult to swallow by older patients
greater weight variation
hygroscopic materials pick up moisture from shell
more difficult to enteric coat
less standardized production methods (tamping, dosator)
shape and size limited
supplier dependent.
* CAPSULE *
Le
specifiche
di
questa
monografia
non
si
applicano
necessariamente a preparazioni presentate come capsule destinate
ad un uso diverso dalla somministrazione orale. Le specifiche per
tali preparazioni si possono trovare, quando appropriato, in altre
monografie generali, per esempio Preparazioni rettali (1145) e
Preparazioni vaginali (1164).
DEFINIZIONE
Le capsule sono preparazioni solide con involucri duri o molli di
varie forme e capacita', contenenti usualmente una dose unica di
principio attivo. Sono destinate alla somministrazione orale.
Gli involucri delle capsule sono fatti di gelatina o altra
sostanza, la cui consistenza puo' essere regolata per aggiunta di
sostanze come glicerolo o sorbitolo. Possono essere aggiunti
eccipienti
come
tensioattivi, cariche
opache,
conservanti
antimicrobici,
dolcificanti,
coloranti
autorizzati
dalla
competente Autorita' e aromatizzanti. Le capsule possono avere
sulla superficie delle marcature.
I contenenti delle capsule possono essere di consistenza solida,
liquida o pastosa; consistono di uno o piu' principi attivi con o
senza
eccipienti
come solventi, diluenti,
lubrificanti
e
disaggreganti.
I contenuti non devono
causare
alterazione
dell'involucro. Questo, tuttavia, viene attaccato dai fluidi
digestivi cosi' che siano liberati i contenuti.
Se del caso, i contenitori per capsule soddisfano alle specifiche
di Materiali usati nella fabbricazione di contenitori (3.1 e
sottosezioni) e Contenitori (3.2 e sottosezioni).
Si possono distinguere varie categorie di capsule:
- capsule dure,
- capsule molli,
- capsule gastroresistenti,
- capsule a rilascio modificato.
PRODUZIONE
Nella fabbricazione, nel confezionamento, nella conservazione e
nella distribuzione delle capsule, si adottano misure atte ad
associare la loro qualita' microbiologica; raccomandazioni al
riguardo sono fornite nel testo Requisiti microbiologici delle
preparazioni farmaceutiche (5.1.4).
SAGGI
Uniformita'
di contenuto (2.9.6). Se non
e'
diversamente
prescritto o giustificato e autorizzato, le capsule con un
contenuto in principio attivo inferiore a 2 mg o inferiore al 2
per
cento della massa totale soddisfano al saggio B
per
l'uniformita' di contenuto per le forme farmaceutiche a dose
unica. Se la preparazione ha piu' di un principio attivo, la
specifica si applica solo a quei principi che corrispondono alle
condizioni
sopracitate.
Il saggio non
e'
richiesto
per
preparazioni
multivitaminiche
e
per
quelle
contenenti
oligoelementi.
"Uniformita' di massa" (2.9.5). Le capsule soddisfano al saggio
per l'uniformita' di massa di preparazioni a dose unica. Se per
tutti i principi attivi e' prescritto il saggio per l'uniformita'
di contenuto, il saggio per l'uniformita' di massa non e'
richiesto.
"Dissoluzione".
Puo' essere effettuato un saggio idoneo
a
dimostrare l'appropriato rilascio del o dei principi attivi, per
esempio uno dei saggi descritti al Saggio di dissoluzione per le
forme farmaceutiche solide (2.9.3).
Se e' prescritto un saggio di dissoluzione, puo' non essere
richiesto un saggio di disaggregazione.
CONSERVAZIONE
Conservare in un recipiente ben chiuso, a temperatura
non
superiore ai 30C.
ETICHETTE
L'etichetta indica il nome di ogni antimicrotico aggiunto.
* CAPSULE DURE *
DEFINIZIONE
Le capsule dure hanno involucri costituiti da due
sezioni
cilindriche preformate, un'estremita' delle quali e' arrotondata e
chiusa, l'altra e' aperta
PRODUZIONE
Il o i principi attivi, usualmente allo stato solido (polvere o
granulati), sono introdotti in una delle sezioni che e' poi chiusa
facendo scivolare l'altra sezione sopra di essa.
La sicurezza della chiusura puo' essere rafforzata con mezzi
idonei.
SAGGI
"Disaggregazione". La capsule dure soddisfano al saggio per la
disaggregazione di compresse e capsull (2.9.1). Utilizzare come
liquido, acqua R. Se giustificato ed autorizzato, puo' essere
usato come mezzo liquido acido cloridrico 0,1 M oppure succo
gastrico artificiale R. Se le capsule galleggiano sulla superficie
dell'acqua, si puo' aggiungere un disco. Se non diversamente
giustificato e autorizzato, azionare l'apparecchio per 30 min ed
esaminare lo stato delle capsule. Queste soddisfano al saggio se
tutte e sei sono disaggregate.
* CAPSULE MOLLI *
DEFINIZIONE
Le capsule molli hanno involucri piu' spessi di quelli delle
capsule dure. Gli involucri sono costituiti da un'unica parte e
hanno diverse forme.
PRODUZIONE
Le capsule molli sono generalmente formate, riempite, saldate in
un'unica operazione, ma per uso estemporaneo l'involucro puo'
essere preformato. Il materiale dell'involucro puo' contenere un
principio attivo.
Sostanze liquide possono essere introdotte direttamente; i solidi
sono generalmente disciolti o dispersi in un veicolo adatto a dare
una soluzione o una dispersione talvolta di consistenza pastosa.
Si puo' avere parziale migrazione dei costituenti dal contenuto
della capsula all'involucro e viceversa, a causa della natura dei
materiali e delle superfici di contatto.
SAGGI
"Disaggregazione". Le capsule molli soddisfano al saggio per la
disaggregazione di compresse e capsule (2.9.1), Utilizzare come
liquido acqua R. Se giustificato ed autorizzato, puo' essere usato
come mezzo liquido acido cloridrico 0,1 M oppure succo gastrico
artificiale R. Aggiungere un disco in ogni tubo.
Sostanze
medicinali liquide dispensate in capsule molli possono attaccare
il disco; in questi casi, e quando autorizzato, il disco puo'
essere omesso. Se non diversamente giustificato e autorizzato,
azionare l'apparecchio per 30 min. ed esaminare lo stato delle
capsule. Se queste non soddisfano al saggio perche' aderiscono ai
dischi, ripetere il saggio su altre sei capsule omettendo i
dischi. Le capsule soddisfano al saggio se tutte e sei sono
disaggregate.
* CAPSULE GASTRORESISTENTI *
DEFINIZIONE
Le capsule gastroresistenti sono capsule a rilascio modificato
preparate in modo da resistere al fluido gastrico e da rilasciare
il o i loro principi attivi nel fluido intestinale. Sono preparate
ricoprendo
le
capsule dure o molli con
un
rivestimento
gastroresistente (capsule enteriche) o riempendo le capsule con
granulati
o
con particelle provviste di
un
rivestimento
gastroresistente.
PRODUZIONE
Per capsule riempite con granulati o con particelle ricoperte con
un rivestimento gastroresistente, si effettua un saggio adatto a
dimostrare l'appropriato rilascio del o dei principi attivi.
SAGGI
"Disaggregazione". Per capsule con involucri gastroresistenti
effettuare il saggio di disaggregazione (2.9.1) con le seguenti
modifiche. Utilizzare come liquido acido cloridrico 0,1 M e
azionare l'apparecchio per 2 h o altro tempo similare che possa
essere autorizzato, senza i dischi. Esaminare lo stato delle
capsule. Il tempo di resistenza al mezzo acido varia secondo la
formulazione delle capsule in esame. Normalmente e' di 2-3 h ma,
anche con deviazioni autorizzate, non puo' essere inferiore a 1 h.
Nessuna capsula mostra segni di disaggregazione o di rottura che
permettano fuoriuscita dei contenuti. Sostituire l'acido con
tampone fosfato soluzione a pH 6,8 R. Quando giustificato ed
autorizzato puo' essere usata una soluzione tampone a pH 6,8
addizionata di pancreas in polvere (per esempio 0,35 g di pancreas
polvere R per 100 ml di soluzione tampone). Aggiungere un disco in
ogni tubo, azionare l'apparecchio per 60 min. ed esaminare lo
stato delle capsule. Se queste non soddisfano al saggio perche'
aderiscono ai dischi, ripetere il saggio su altre sei capsule
tralasciando i dischi. Soddisfano al saggio se tutte e sei sono
disaggregate.
* CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO *
DEFINIZIONE
Le capsule a rilascio modificato sono capsule dure o molli in cui
i contenuti o l'involucro o entrambi contengono
eccipienti
speciali oppure sono preparate con procedimento particolare che
modifichi la velocita' o il sito al quale vengono rilasciati il o
i principi attivi.
PRODUZIONE
Si effettua un saggio adatto a dimostrare l'appropriato rilascio
del o dei principi attivi
CAPSULE IN GELATINA MOLLE
Uso:
forma orale
Suppositori
Formica topica, oftamica, otica…
CAPSULE
Costituenti essenziali: gelatina , acqua, plastificante , additivi.
Contenuto: liquidi, solidi
Minimo volume possibile compatibile con
Stabilità chimica
Stabilità fisica
Efficienza terapeutica
Efficienza produttiva
LIQUIDI
Liquidi semplici
Miscele di liquidi
Soluzioni
sospensioni
Caratteristiche. Omogeneità, degasati, ‘scorrevoli’, pH (>2.5 ; <7.5)
Tipologie liquidi:
acqua e idrofili (volatili e non volatili)
organici (idrocarburi, alcoli, esteri, acidi)
ingredienti oleosi attivi
olii (vegetali, minerali)
tensioattivi non ionici
polimeri liquidi (PEG)
NO volatili e miscibili in acqua come componente maggiore (Etoh, acqua ecc..)
SOLIDI
come tali (Accogel)
In soluzione
In sospensione
Caratteristiche: Poco solubili in acqua
Chimicamente stabili
80 mesh o più fini, uso di agenti sospendenti.
PRODUZIONE
Preparazione gelatina (gelatina +acqua + plastificante Æ miscelazione (25 min),
fusione a 93°C e sotto vuoto per 3 h poi a 57-60°C)
Preparazione
deaerazione]
materiale
da
capsulare
[miscelazione,
omogeneizzazione
Incapsulazione (sistema Sherer)
Rimozione lubrificante
Essiccamento primario (60-70% RH con lampade IR) Æ secondario (21-24°C e
20-30% RH con aria)
Controllo qualità
Marchiatura
Confezionamento (!! RH <50%)
Ispezioni e controlli
Spessore saldatura
Contenuto idrico totale (6-10% nella capsula)
Fragilità e rottura
Effetti congelamento-scongelamento
DIMENSIONI E FORME
Per uso orale max 20 minim per
oblunghe, 16 ovale, 9 rotonda
p
. Typical Shell "Hardness" Ratios and Their
Uses
Ratio
Dry Glycerin/ Dry
Usage
Hardness Gelatin
Hard
0.4/1
Oral, oil-based,
or shell-softening
products and those
destined primarily
for hot, humid
areas.
Medium
0.6/1
Oral, tube, vaginal
oil-based, watermiscible-based, or
shell-hardening pro
ducts and those
destined primarily for
temperate areas.
Tube, vaginal, watermiscible-based
or
shell-hardening
products and those
destined primarily for
cold, dry areas
Soft
0.8/1
Film 0.5-1.1 mm, ‘Dies’ a 37-40°C
Componenti base
Caratteristiche della Gelatina:
‘gel strenght’ Æ misura cross-links, maggiore = maggiore stabilità fisica
viscosità (sol. 6% a 60°C) Æmisura lunghezza catene (25-45 mp)
Ferro: < 15 ppm
Plastificanti (glicerina, sorbitolo)
Componenti addizionali
SOFTGEL ADVANTAGES OVER HARDSHELL CAPSULES
♦ unitary one piece dosage
♦ sealed tightly in automatic manner.
♦ easy to swallow.
♦ allow product identification, using colours and several shapes.
♦ allow uniformity, precision and accuracy between dosages.
♦ safe against adulteration.
♦ better stability than other oral delivery systems.
♦ good availability and rapid absorption.
♦ rely on preference of the consumer, due to their security, appearance and
functionality.
♦ offer protection against contamination, light and oxidation.
♦ unpleasant flavours are avoided due to content encapsulation.
♦ hardshells can not be used as a rectal, vaginal or ophthalmic drug delivery
system.
♦ the filling reproducibility is 1 to 2.5% relying on the asset to fill.
♦ are elegant, and attractive as a finished product.
Da http://www.pharmalicensing.com/features/disp/948454189_3888432d44d06
Gursharan Moonga (1 January 1970)
INTRODUCTION
Softgel formulation characteristics consist of water or oil soluble fill solution, or
suspension of drug covered by a layer of gelatine (made of gelatine, plasticiser,
modifier, water, colour, antioxidant or flavour). The outer layer can be enteric
coated.. The softgel delivery system offers improve d, rapid and consistent
absorption of hydrophobic drugs.
The softgel delivery system is a unitary package, formed with gelatine outer
layers, that contain between them the active ingredients in solution, suspension
or paste form. The softgel capsule may have several shapes and sizes,
dependent on the design.
Hydrophobic drugs can result in poor bio availability. These drugs will not
dissolve readily in water, gastric or intestinal fluid and when they are
compounded in solid dosage forms, the dissolution rate may be slow, absorption
may vary and the bio availability may be incomplete. In the case of
hydrochlorothiazide, isotretinoin and griseofulvin, bio availability is improved
in the presence of fatty acids e.g. mono or diglycerides. Fatty acids can
solubilise hydrophobic drugs in the gut and enable more rapid absorption. The
softgel delivers drugs in solution and yet offers solid dosage form. Hydrophobic
drugs are dissolved in hydrophilic solvent, which, when crushed or chewed,
release the drug immediately to produce a solution of the drug in gastric juice
ready for absorption from the gastrointestinal tract into the blood stream. This
results in rapid onset of desired therapeutic effects. Acid soluble compounds
may remain in solution and acid-insoluble compounds may precipitate as a fine
particle cloud, but re dissolve quickly and give good bio availability results.
The development time for softgel is shorter due to lower bio availability
concerns and such solutions can be marketed at a fraction of cost.
For example, Ibuprofen softgel gives rise to a shorter time to peak plasma
concentration and greater peak plasma concentration compared to a marketed
tablet formulation. Cyclosporin can give therapeutic blood levels which are not
achievable from tablet form. Similarly oral hypoglyceamic glipizide in softgel
is also known to have better bio availability results compared with tablet form.
Softgel delivery systems can also incorporate phospholipids or polymers or
natural gums to entrap the drug active in the gelatine layer with an outer coating
to give desired delayed/control release effects.
It is important that formulations of softgel fills have pH2.5-7.5 otherwise
hydrolysis or tanning can occur. The different acidic grades of gelatine blooms
can be employed to address the problem of water migration and content greater
than 20% will dissolve the capsule shell.
Some branches of industry in which softgels are used are:
Pharmaceutical: as an Oral, Anal, Vaginal and Ophthalmic drug delivery
system,
Cosmetics: as unitary containers, for many products applied on the skin or hair,
ie. vitamin E drops,
Nutrition: as an oral delivery system for a number of natural products, nutrients
and alternative medications, such as the shark liver oil,
Veterinary: same as in the pharmaceutical industry, but the products are
manufactured for animal consumption under different regulations and formulae.
SOFTGEL ADVANTAGES OVER HARDSHELL CAPSULES
The softgel capsule offers the following advantages over other oral delivery
systems, such as hardshell capsules.
unitary one piece dosage
sealed tightly in automatic manner.
easy to swallow.
allow product identification, using colours and several shapes.
allow uniformity, precision and accuracy between dosages.
safe against adulteration.
better stability than other oral delivery systems.
good availability and rapid absorption.
rely on preference of the consumer, due to their security, appearance and
functionality.
offer protection against contamination, light and oxidation.
unpleasant flavours are avoided due to content encapsulation.
hardshells can not be used as a rectal, vaginal or ophthalmic drug delivery
system.
the filling reproducibility is 1 to 2.5% relying on the asset to fill.
are elegant, and attractive as a finished product.
SHAPES AND SIZES
The shape and size of the capsule are defined depending on the needs of the
product as well as the market. There is a wide variety of shapes and sizes as
given in Fig 1
SOFTGEL DELIVERY SYSTEM FINISHED APPEARANCES AND
TEXTURES
A number of possible soft gel finished appearances and textures are possible:
Transparent/colour.
Solid colours.
Natural Transparent.
Solid colours in combination of two tones.
Transparent in two tones.
Transparent/solid colours.
Some examples are shown in Figure 1 above.
ENCAPSULATION PROCESS
Manufacturing soft gelatine capsules implicates the use of sophisticated
technology. The rotary type softgel encapsulation process offers accuracy of
dosage and higher production capacity. Before encapsulation process begins,
Gelatine mass for out shell and medicine for the capsule fill are prepared. The
Gelatine powder is mixed with water and glycerine, heated and stirred under
vacuum. The outer layer of this special stainless steel vessel is steam- jacketed.
Any required flavours or colours are added using a turbine mixer to molten
gelatine and transferred to mobile vessels. The gelatine mass is kept in a steamjacketed storage vessel at a constant temperature.
The medicine fill is prepared using standard procedures used in pharmaceutical
liquid ,paste or suspension manufacturing.
The encapsulation process begins when molten gel is pumped to the machine
and two thin ribbons of gel are formed on either side of machine. These ribbons
then pass over a series of rollers and over a set of die that determine the size and
shapes of capsules. The medicine fill is fed from its container to a positive
displacement pump, which accurately doses the fill and injects it between two
gelatine ribbons prior to sealing them together through the application of heat
and pressure. The capsules formed at this stage are incredibly flexible due to
water in gel mass. To remove excess water capsules pass through a conveyer
into tumble dryers where about 25% of water is removed. The capsules are then
placed on trays which are stacked and transferred into drying rooms where dry
air is forced over capsules to remove any excess moisture. The moisture is
measured at regular intervals, when the moisture is limited to approx. 8% the
drying process is complete and capsules are ready for packaging.
PRODUCTION PROCESS
The manufacturing of softgel delivery systems is carried out in a high
productivity rotatory die machine and capsules are dried using an advanced
Tumble drier(as shown in Figure 2), offering:
dosage precision and accuracy.
automation.
easy cleaning and sanitation.
high productivity.
product variety.
encapsulation in absence of oxygen and/or light.
Figure 2. Showing encapsulation and tumble drier equipment
It is also possible to manufacture round seamless capsules (pearls) using a
unique technology that allows manufacturing using the physical properties of
superficial tension.
The productivity increases or diminishes upon considering the following
variables:
asset to encapsulate (density, consistency, etc.)
capsule size.
capsule shape.
CANDIDATES FOR SOFTGEL DELIVERY SYSTEM
A number of compounds can be formulated to deliver faster onset of effect with
lower dosage and lower side effects. There are at present a number of
compounds in early phase of development that could benefit from softgel
formulation to give faster absorption, improved and uniform bio availability.
Moreover there are a number of poorly-soluble pharmaceutical compounds
offering a huge market potential when delivered in softgels. Scherasol from RP
Scherer Ltd and BritHealth's Fast Absorption Systems(B-FAS) offer
opportunities for these pharmaceutical compounds for faster and uniform
absorption.
According to Technology Catalysts International(TCI), there are at least 83
drugs with World-wide sales exceeding US$100 million that are insoluble or
poorly soluble in water, and have total combined sales of approximately US$45
billion. Of these candidates ,TCI has identified 26 drugs which are most suitable
for reformulation in softgel delivery system. If these lead compounds are
coupled with novel delivery systems, TCI estimates that the reformulated
products will generate an additional US$8 billion in revenues.
The compounds are:
Antihistamines
clemastine,chlorpheniramine,dexchlorpheniramine,astemizole,loratadine,decon
gestants
Analgesics - ibuprofen, paracetamol, ketoprofen, naproxen and combinations
Antidepressants - fluoxetine(Prozac),buspirone(Buspar),Phyto compounds
Antinauseants - compazine,chlorpromazine,perphenazine,phyto compounds
Anorexiants - dextroamphetamine, phentermine, mazindol
Biological compounds - bromocryptine, apomorphine, selegiline, amitriptyline,
dopamine precursors, serotonin precursors
Cardiovascular compounds - nitroglycerin, ACE inhibitors, calcium antagonists,
beta blockers
Decongestants - dextromethorphan, pseudoephedrine,phenylpropanolamine
Peptides/Proteins and other biopharmaceuticals - cyclosporine, insulin,
calcitonin etc
Sedatives - barbiturates, benzodiazepines
Steroids - testosterone, estradiol, progesterone and combinations
Sleeping Drugs - temazepam, diphenhydramine, zolpidem, triazolam,
nitrazepam
Softgel delivery systems also offer opportunities for many new chemical
entities including peptides/other biopharmaceuticals and other pharmaceuticals
those requiring reformulation due to bio availability concerns/patent extension.