Congresso Sezione Sicilia SISC
Real Cantina Borbonica, Partinico
2-3 dicembre 2011
FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE CRONICO
Filippo Brighina
Dip.di Scienze Motorie (DISMOT)
Images from Microsoft Office Online [http://office.microsoft.com/en-us/clipart/default.aspx?lc=en-us].
Definizione
• Il dolore, secondo l'International Association for the Study
of Pain (IASP)
– “Una spiacevole esperienza sensitiva ed emozionale associata con
danno tissutale attuale o potenziale, o descritta come tale”1
• Il dolore come malattia
– Il dolore cronico non è soltanto un dolore acuto che si protrae. E’ un
processo patologico che ha alla base meccanismi differenti2
– La comprensione dei meccanismi fisiopatologic alla base del dolore
cronico può rappresentare una guida per il trattamento ottimale 3
1. Merskey H, et al. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and
Definitions of Pain Terms. 2nd ed. 1994:210. 2. Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451.
3. Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.
Tipologie di Dolore1
“Good”
Stimoli
periferici
nocivi
A. Nocicettivo
Brain
B. Inflammatorio
Infiammazione
Brain
“Bad”
C. Dolore neuropatico
Brain
Danno nervoso
periferico
Molteplici meccanismi
D. Dolore noninfiammatorio/
non-neuropatico
Brain
Danno tissutale o
nervoso non noto
I pazienti possono presentare diverse condizioni dolorose
Elaborazione centrale
alterata
Dolore Nocicettivo
Le vie del dolore nocicettivo
dalla trasduzione alla percezione1
Trasduzione
Conduzione
Trasmissione
Percezione
Evitamento
del dolore
Reazione
emotiva
Ritrazione
“L’esperienza sensoriale del dolore acuto
causato da stimoli nocicettivi è mediata da
un sistema specializzato ad alta soglia: il
sistema nocicettivo.”2
1. Adapted from Scholz J, Woolf CJ. Nat Neurosci. 2002;5:1062–1067. Copyright © 2002, by
permission from Macmillan Publishers Ltd. 2. Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451.
Dolore Nocicettivo/Infiammatorio:
Triggers
Brodo Infiammatorio
Trasduzione Periferica
meccanismi e mediatori
della sensibilizzazione
ASIC=acid-sensing ion channel; CRH=corticotrophin-releasing hormone; GIRK=G-protein-coupled inwardly rectifying K+;
IL-6=interleukin-6; LIF=leukemia inhibitory factor; NGF=nerve growth factor; PAF=platelet activating factor; PKA=protein
kinase A; PKC=protein kinase C; TNF-α=tumor necrosis factor-α; TTX-R=tetrodotoxin resistant
Artistic rendition by Ian Suk, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA.
Il corno posteriore spinale funziona da
interfaccia nell’elaborazione del dolore
Aδ/Aβ
glia
C-fiber
Neurone inibitorio
discendente
Neurone di II ordine
Neurone GABA-ergico
GABA=γ-aminobutyric acid
Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106. Copyright © 2006, by permission from Macmillan
Publishers Ltd.
Fattori che aprono e chiudono il “gate”
The amount of activity in the pain fibers.

The amount of activity in other peripheral fibers

Messages that descend from the brain.

Gate-Control Theory
Ronald Melzack (1960s)
Sistemi Discendenti Facilitatori and
Inibitori del dolore
Corteccia cingolata anteriore
Amigdala
PAG
ACC
PAG
Tegmento dorsolaterale pontino
Zona ventromediale
rostrale bulbare
Ventromediale rostrale bulbare
AMYG
Glutamato
Aspartato
5-HT
PAG
DLPT
RVM
Facilitatori
Dorsal Horn
Oppioidi
GABA
NE
5-HT
Inibitori
5-HT=serotonin; GABA=γ-aminobutyric acid; NE=norepinephrine
Fields HL, et al. Nat Rev Neurosci. 2004;5:565–575. Copyright © 2004, by permission from Macmillan
Publishers Ltd.
Serotonina e Norepinefrina nel Dolore
Prefrontal
cortex
Limbic
system
Locus
coeruleus
(NE)
DLPT
(NE)
Raphe
nuclei
(5-HT)
RVM
(5-HT)
Descending
pain pathway
(NE and 5-HT)
5-HT=serotonin; DLPT=dorsolateral pontine tegmentum; NE=norepinephrine; RVM=rostral
ventromedial medulla.
Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219–245.
Serotonina e Norepinefrine Modulano la
Neurotransmission del Dolore1–2
PAG
DLPT
NE
RVM
5-HT
-
+
Ascending
pathway
Dorsal
horn
+
Primary
afferent
DLPT=dorsolateral pontine tegmentum;
NE=norepinephrine;
PAG=periaqueductal gray;
5-HT=serotonin
RVM=rostral ventromedial medulla.
Figures adapted from: 1. Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain.
4th Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219–245.
Aree cerebrali coinvolte
nell’elaborazione del dolore: Pain Matrix
Corteccia
insulare
Corteccia
prefrontale
Corteccia cingulate
anteriore
Ippocampo
Amigdala
Apkarian AV, et al. Eur J Pain. 2005;9:463–484.
Brain image courtesy of ATI.
The “Bad”: Il Dolore maladattativo
Dolore Neuropatico
Evento lesivo
Brain
Danno nervoso
periferico
Molteplici
meccanismi
“Il dolore maladattativo è espressione di processi patologici del
sistema nervoso: è il dolore come malattia .”
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Copyright © 2004, by permission from American College
of Physicians.
“Bad”: Dolore Non-Infiammatorio/
Non-Neuropatico e.g., Fibromialgia
Brain
Danno nervoso o
tissutale non noto
Anomala elaborazione
centrale
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Copyright © 2004, by permission from American College
of Physicians.
Neuroplasticità nella Trasmissione del
Dolore Periferico: Sensibilizzazione Periferica
Brain
Danno nervoso o
tissutale non noto
Anomala elaborazione
centrale
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Copyright © 2004, by permission from American College
of Physicians.
Neuroplasticità nella Trasmissione del
Dolore Periferico: Sensibilizzazione Periferica
Voltage-gatedr
sodium channels
Diverse sostanze possono essere rilasciate
Na+
PKA
Erk1/2
Cytokine
receptor
IL-1β
IL-6
TrkA
B1/2 MOR
In seguito al danno tessutale (brodo
PKC
infiammatorio), sensibilizzazione periferica
TRPV1
EP
COX-2
TNFα
Ca2+
NGF BK
PGE2
AA
IL-1β
Danno tissutale
Mast cell
Macrophage
AA=arachidonic acid; BK=bradykinin; COX-2=cyclooxygenase-2; EP=prostaglandin E receptor;
Erk1/2=extracellular signal-regulated kinases; IL=interleukin; MOR=µ opioid receptor; NGF=nerve
growth factor; PGE2=prostaglandin E2; PKC, PKA=protein kinases C, A; TNF-α=tumor necrosis factorα; TrkA=neurotrophic tyrosine kinase A receptor; TRPV1=transient receptor potential vanilloid 1
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Copyright © 2004, by permission from American College
of Physicians. Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.
Sensibilizzazione periferica
 Threshold of nociceptors
 Responses to successive stimuli
 Ectopic discharges
Enlargement of receptive
field
Abnormal accumulation of Na+ channels
Neuroplasticità nella Trasmissione del
Dolore Periferico: Sensibilizzazione Centrale
Brain
Danno nervoso o
tissutale non noto
Anomala elaborazione
centrale
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451. Copyright © 2004, by permission from American College
of Physicians.
Sensibilizzazione centrale
Repeated impulse activity in C nociceptive neurons
produces sensitization of STT neurons over time
0
A-BETA
A-DELTA
C
Tonic activity in C
nociceptors
_ _
+
+
+
STT
NEURON
++
+ +
+ +
TO BRAIN
Enhanced postsynaptic
effects by NMDAreceptor sensitization
Neuroplasticità nella elabortazione
spinale: Sensibilizzazione Centrale
• Definizione: aumentata eccitabilità spinale secondaria ad
iperattività del nocicettore periferico
• Caratteri della sensibilizazione centrale:
− Ridotta soglia per l’attivazione dei neuroni del corno posteriore con
− Aumento del campo recettivo ed
− Aumentata risposta agli stimoli dolorifici
• Potenziali meccanismi della sensibilizzazione centrale :
−
−
−
−
−
Attivazione dei recettori N-methyl-D-aspartato (NMDA)
Alterata espressione genica nei neuroni del corno posteriore
Ridotta inibizione
Attivazione della microglia
Modificazioni a livello di talamo e corteccia sensitiva
1. Mannion RJ, Woolf CJ. Clin J Pain. 2000;16(3 Suppl):S144–S156. 2. Ossipov MH, et al. Ann NY
Acad Sci. 2000;909:12–24. 3. Wieseler-Frank J, et al. Neurosignals. 2005;14:166–174. 4. Guilbaud G,
et al. Exp Brain Res. 1992;92:227–245.
Effetti della Sensibilizzazione1–3
HYPERALGESIA
Allodinia: Dolore anche
per stimoli non
nocicettivi; riduzione
della soglia dolorifica
10
PAIN SENSATION
Iperalgesia: risposta
dolorosa esagerata e
prolungta agli stimoli
nocicettivi
8
6
Injury
Normal
4
Allodynia
2
0
Innocuous
Noxious
STIMULUS INTENSITY
1. Woolf CJ, Salter MW. Science. 2000;288:1765–1768. 2. Basbaum AI, Jessell TM. Principles of Neural
Science. 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill;2000:479. 3. Cervero F, Laird JMA. Pain. 1996;68:13–23.
Copyright © 1996, by permission from The International Association for the Study of Pain.
Meccanismi
intracellulari di
sensibilizzazione

receptors binding

firing treshold
 synthesis of gene
proteins
 new synapses

threshold of opioid
mu receptors
Repeated impulse activity in C nociceptive neurons
produces sensitization of STT neurons over time
Postcentral gyrus
0
A-BETA
A-DELTA
C
Tonic activity in C
nociceptors
Thalamus
_ _
+
Ascending
pathways
+
+
STT
NEURON
++
+ +
+ +
Enhanced postsynaptic
effects by NMDAreceptor sensitization
A-delta
TO BRAIN
Spinal cord
Proiezioni corticali
c. somatosensitiva
(discriminazione
nocicettiva)
c. cingolata e
ipotalamo (componente
affettivo- attenzionale)
Sensibilizzazione centrale: ACC
Postcent
Ascendin
pathways
Thalamu
Corteccia Cingolata
A
Spinal cord
Signaling pathways for NMDA receptor-dependent LTP in the ACC
Sensibilizzazione
 le modificazioni plastiche avviate dagli
stimoli nocicettivi diventano indipendenti da
essi per il loro mantenimento
 sono reversibili o possono prolungarsi nel
dolore cronico persistente
protein kinase M zeta (PKMζ)
mantiene le modificazioni persistenti
indotte dal dolore nella corteccia
cingolata anteriore (ACC) nel topo.
Li X.Y. et al, 2010
Emotività, affettività, psicopatologia
Dolore
La Sensibilizzazione Centrale ha un Ruolo Chiave
in Molte Condizioni di Dolore Patologico
Fibromyalgia
syndrome
Chronic
fatigue
syndrome
PTSD
IBS
FUS/IC
Sensibilizzazione
T-T
headache
Centrale
Dismenorrea
Primariia
Migraine
CSS
MCS
TMD
PLMS
Restless
legs
syndrome
MPS
CSS=central sensitivity syndromes; FUS=feline urologic syndrome; IBS=irritable bowel syndrome; IC=interstitial cystitis;
MCS=multiple chemical sensitivity; MPS=mucopolysaccharidose; PLMS=periodic limb movements in sleep; PTSD=posttraumatic stress disorder; TMD=temporomandibular disorder; T-T headache= tension-type headache.
Conseguenze del Dolore Cronico:
Patologia Neurodegenerativa?
Spinal Cord Atrophy in Diabetic
Peripheral Neuropathy
Selvarajah D, et al. Diabetes Care. 2006;29:2664–2669. Copyright © 2006, by permission from The
American Diabetes Association.
Pazienti con Dolore Cronico alla Schiena
Riduzione di densità della sostanza grigia nei pazienti
con CLBP rispetto ai controlli che correla con la durata
dei sintomi
CLBP=chronic low back pain; nuCBP=neuropathic chronic back pain
Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415. Copyright © 2004 Society for Neuroscience.
Dolore Cronico: Neuroimaging
Riduzione della densità della sostanza grigia soprattutto
nella corteccia prefrontale e nel talamo
Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:10410–10415. Copyright © 2004 Society for Neuroscience.
Pazienti con Fibromialgia
Riduzione di
densità della
sostanza grigia,
che correla con la
durata di malattia
CC=cingulate gyrus; IC=left insular cortex; MFC=medial frontal cortex; PHG=left
parahippocampal gyrus
Kuchinad A, et al. J Neurosci. 2007;27:4004–4007. Copyright © 2004 Society for Neuroscience.
Modulatori del Dolore
L’Attenzione Modula l’Attività Cerebrale
Evocata dal Dolore
Coen SJ, et al. Gastroenterology. 2008;Epub ahead of print. Copyright © 2008, by permission from
Elsevier.
L’Umore Modula l’Attività evocata dal
Dolore nella Corteccia Limbica
AI=anterior insular region; dACC=dorsal anterior cingulate cortex; DLPFC=dorsolateral prefrontal
cortex; PAG=periaqueductal gray; rACC=right anterior cingulate cortex; R=right.
Strigo IA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1275–1284. Copyright © 2008 American Medical
Association. All rights reserved.