ter ma
Bollettino ufficiale S.I.S.A.
Perché dedicare un
numero speciale di
Ateroma alle Dislipidemie Familiari?
La risposta è ovvia:
perché la nuova
nota 13, che dalla
metà di novembre
regola la rimborsabilità dei farmaci ipolipidemizzanti, concede
un¹importante dignità a queste patologie
frequenti ma spesso misconosciute,
permettendo l'impiego, nei pazienti
che ne sono riconosciuti portatori, di
fibrati, statine, ed
omega-3 in regime di
rimborso (classe A).
La sintesi diagnostica
che segue, elaborata
anche grazie al contributo di Antonio Gaddi,
e rivista criticamente dal Direttivo,
intende facilitare il
lavoro a tutti i colleghi che, senza
avere necessariamente competenze
specialistiche sull'argomento, devono confrontarsi con
questo capitolo, non
semplice, della patologia umana. Sempre con tale obiettivo, troverete in
allegato l'elenco
dei Centri Regionali per lo studio
e la diagnosi delle
iperlipidemie,
si
può
fare
cui
ri-
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1
Direttore Scientifico:
Andrea Poli
Guida alla diagnosi delle
dislipidemie familiari
Ipercolesterolemia poligenica
L’esordio è dopo i 30 anni; la colesterolemia totale (CT) è di solito
compresa tra 250 e 300 mg/dl (il
colesterolo LDL è stabilmente sopra i 160 mg/dl). I livelli plasmatici
di apoB sono usualmente elevati,
mentre trigliceridemia (TG) e colesterolemia HDL (HDLc) sono in
genere nella norma. Nelle famiglie
colpite circa 1/5 degli individui è
affetto dalla patologia (deve comunque essere presente un altro
ascendente, o discendente diretto,
con analoghe caratteristiche).1
Dislipidemia di tipo III (Broad
Beta Disease)
Il difetto patogenetico è costituito dalla presenza di una variante
dell’apo E (apolipoproteina di
Chilomicroni, dei loro remnants,
delle IDL) con minore affinità per
il recettore specifico. L’esordio
è dopo i 20 anni; si osserva un
aumento dei livelli plasmatici di
CT e TG, di entità paragonabile,
xantomi cutanei (palmari, tuberosi). Questa dislipidemia è spesso
associata ad ipotiroidismo, diabete,
obesità. Per la sua manifestazione
fenotipica è necessaria (anche se
non sufficiente) la presenza del
genotipo omozigote dell’Apo E2
(E2/2). Si osserva, tra i portatori di
questa dislipidemia, un quadro di
aterosclerosi precoce e grave. La
diagnosi specifica è di competenza
di Centri ad alta specializzazione.
Ipercolesterolemia Familiare
Il difetto patogenetico è a livello
dei recettori per le LDL, assenti o
malfunzionanti. Queste lipoproteine, di conseguenza, non vengono
captate adeguatamente dal fegato
e si accumulano in circolo.
Forma autosomica dominante
(FH)
La diagnosi di Ipercolesterolemia
Familiare (Familial Hypercholesterolemia, o FH) è certa quando siano presenti valori di CT o
LDLc superiori al 95° percentile,
e quindi valori di CT superiori a
260 mg/dL (in età < 16 anni) o a
290 mg/dL (in età > 16 anni)2 o di
LDLc > 190 mg/dL, associati alla
presenza di xantomi tendinei (per
lo più al dorso delle mani o al tendine di Achille) o ad arco corneale
SOCIETÀ ITALIANA PER LO
STUDIO DELL' ARTERIOSCLEROSI
Presidente:
E. Mannarino
Consiglio direttivo:
M. Averna, S. Bertolini, A.L. Catapano,
L. Cattin, D. Lauro, A. Mezzetti, P. Rubba, G.B. Vigna.
Segretario: A. Pujia; Past President: A. Notarbartolo
Anno IV - Numero 1
Trimestrale
Registrazione n. 63 del 28. 5.97
Tribunale di Catanzaro
Poste Italiane - Spedizione in A.P.
Tabella D Aut. DCO/DC CZ/308/
2002, Valida dal 09/10/2002
Stampa - Litograf s.r.l. Zona Ind.le
Ponte Rio - Todi (PG).
Direttore Responsabile: A. Pujia.
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(in età inferiore a 45 anni) nello stesso paziente
o nei parenti di I o II grado.
La diagnosi è invece possibile quando agli stessi valori di colesterolo si associ una anamnesi
familiare di infarto miocardico in età < 50 anni
o il reperto dei valori di colesterolo prima ricordati in parenti di I o di II grado del probando
(anche in assenza di lesioni cutanee).
Si stima che la forma omozigote di questa malattia (gravissima, e caratterizzata da un’elevata
mortalità già in età pediatrica) abbia una prevalenza di 1 caso su 1.000.000 di soggetti, e che la
forma eterozigote abbia un’incidenza di 1 caso
su 500 soggetti.
Forma autosomica recessiva (ARH)
Recentemente descritta, è fenotipicamente
simile alla FH, ma non è presente il coinvolgimento del 50% dei familiari di I grado.
Difetto familiare di apo B (Familial detective
apoB)
La malattia sembra avere nei paesi anglosassoni, allo stato di eterozigosi, una prevalenza
di circa 1:500-700 soggetti. Dal punto di vista
clinico i soggetti con la forma eterozigote sono
asintomatici; unica manifestazione è l’ipercocontinua dalla prima...
ferimento per la gestione di casi di
particolare
complessità.
Un
elenco ulteriormente allargato, e quindi più
capillare,
è
disponibile sul sito SISA (centri Sisanet).
Qualcuno probabilmente non concorderà
con
l'inclusione
della
ipercolesterolemia
poligenica
tra
le dislipidemie familiari. Il tema è
controverso. In questa frequente dislipidemia la componente genetica è
certamente rilevante (anche se non
segue i classici schemi della eredità
mendeliana), ed il decorso è spesso familiare: per questi motivi alcuni
autori considerano non privo di supporto
il
suo
inserimento
tra
le
dislipidemie
familiari
stesse.
Non troverete invece il deficit di Lipasi Epatica, citata nella nota, ma
questa è un'altra (e triste) storia.
La posizione della SISA sulla nuova
versione della nota 13, che è critica su alcuni aspetti cruciali della nota
stessa, d’altra parte, è stata già presentata in forma articolata e completa
in un altro numero di Ateroma.
lesterolemia moderata (valore medio di CT
attorno a 270 mg/dl) dovuta ad aumento delle
lipoproteine LDL. La causa della patologia è
un difetto morfologico dell’apo B che la rende
meno affine per il suo recettore specifico. Non
sono disponibili dati epidemiologici specifici
circa la mortalità associata a questa dislipidemia, ma appare probabile un aumentato rischio
di cardiopatia ischemica.
Beta Sitosterolemia
È un raro disordine di tipo autosomico recessivo caratterizzato dalla presenza nel plasma
di alte concentrazioni di steroli vegetali quali
sitosterolo, campesterolo e stigmasterolo. La
patologia è causata dal malfunzionamento di
trasportatori che usualmente sono responsabili
dell’assorbimento e/o della escrezione di questi
steroli dall’enterocita al lume intestinale. La
malattia si manifesta durante la prima infanzia
ed è caratterizzata dalla comparsa di xantomatosi cutanea e tendinea. Circa la metà dei pazienti presenta un’ipercolesterolemia moderata
(270-290 mg/dl), dovuta ad aumento di LDLc,
ma talora l’aumento è molto superiore, fino a
valori di 600 mg/dl e oltre. Le manifestazioni
di aterosclerosi precoce sono frequenti, specialmente nei maschi, e caratterizzate dalla
comparsa di cardiopatia ischemica.
Iperlipidemia Familiare Combinata (FCH)
La Iperlipidemia Familiare Combinata (Familial Combined Hyperlipidemia, o FCH) è un
disordine caratterizzato da un incremento della
colesterolemia e/o della trigliceridemia in soggetti appartenenti alla stessa famiglia. E’ associata a variabilità intraindividuale ed intrafamiliare del fenotipo lipidico, ed è stata di recente
classificata come la più importante causa metabolica conosciuta di aterosclerosi prematura. E’
probabilmente causata da un’aumentata sintesi
(o da un ridotto catabolismo) dell’apoB, i cui
livelli plasmatici sono infatti aumentati.
I criteri diagnostici attualmente suggeriti sono
i seguenti:
-Trigliceridi > 180 mg/dl e apoB > 125 mg/dl.
Valutazione della variabilità fenotipica:
- documentazione della variabilità fenotipica
intrafamiliare, escluse le famiglie in cui diversi
soggetti hanno solo il fenotipo IIa o solo il fe-
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notipo IV
o
- documentazione della variabilità fenotipica
intraindividuale in un intervallo di tempo. Va
ricordato che la variabilità fenotipica può anche portare, per periodi di tempo limitati, ad un
pattern normolipidemico.
INSIEME A:
- esclusione delle iperlipidemie secondarie, da
interferenza farmacologica e da abusi alimentari (tra le forme secondarie non va considerato
il diabete mellito compensato poichè la FCH
può essere complicata dal diabete). In questi
pazienti il quadro clinico talora risulta di difficile discriminazione dalla sindrome metabolica.
- documentazione di CHD prematura e/o di
complicanze gravi dell’aterosclerosi
In tutti i casi descritti al punto precedente e soprattutto in pazienti con il fenotipo IIb e senza
dati sulla famiglia, il rilievo nel probando di
ateromasia precoce, o di una delle sue complicanze cliniche in qualsiasi distretto vascolare,
costituisce un criterio addizionale.
Iperchilomicronemia familiare
Può essere causata da tre diversi tipi di alterazione genetica.
Deficit di lipasi lipoproteica (LPL)
I soggetti eterozigoti non manifestano la malattia, ma possono sviluppare una forma moderata di ipertrigliceridemia con aumento delle
VLDL plasmatiche. La malattia conclamata
è caratterizzata da un massivo accumulo di
chilomicroni nel plasma con grave ipertrigliceridemia (spesso >1000 mg/dl). CT è in genere
normale3, mentre LDLc ed HDLc sono ridotti.
La malattia è causata dal deficit funzionale o
dall’assenza totale della Lipasi Lipoproteica
(LPL), enzima localizzato sull’endotelio dei
capillari dei tessuti extraepatici.
La diagnosi certa richiede il dosaggio specifico
della LPL nel plasma post-eparinico o nel tessuto adiposo: un valore plasmatico inferiore al
10% della norma è suggestivo della malattia.
Viene solitamente diagnosticata in età pediatrica per la comparsa di coliche addominali
ripetute ed attacchi ricorrenti di pancreatite
(talora configuranti un quadro drammatico che
conduce il paziente sul tavolo operatorio), probabilmente causati da ostruzione dei capillari
pancreatici da parte di ammassi di chilomicroni, con necrosi focale e liberazione di enzimi
digestivi. Raramente si possono sviluppare
diabete secondario o steatorrea. Xantomatosi
cutanea eruttiva, epato-splenomegalia e lipemia
retinalis costituiscono frequenti riscontri.
Deficit di apo C-II
Il deficit di apo C-II (l’attivatore fisiologico
della LPL) è un disordine autosomico recessivo molto raro, con manifestazioni cliniche in
buona parte simili alla forma precedentemente
descritta, dovuta al deficit della LPL.
Inibizione della LPL
In alcuni casi un’iperchilomicronemia massiva è stata evidenziata in pazienti con normale
attività della LPL e normali livelli plasmatici
di apo C-II. Tale quadro è stato descritto in
soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico
o disgammaglobulinemia, ed è probabilmente
attribuibile a fenomeni di natura autoimmunitaria.
Ipertrigliceridemia familiare
E’ un’anomalia trasmessa come tratto autosomico dominante, caratterizzata da un aumento
delle VLDL plasmatiche. Si manifesta generalmente in età adulta e non sembra determinata
da un’unica alterazione metabolica. Obesità,
ridotta tolleranza al glucosio, iperinsulinemia,
ipertensione ed iperuricemia sono frequentemente associati alla ipertrigliceridemia familiare. I pazienti presentano un aumento della
trigliceridemia con valori di circa 200-600
mg/dl; solitamente il colesterolo HDL è ridotto,
mentre le LDL plasmatiche sono normali o solo
leggermente aumentate.
Ipoalfalipoproteinemia primitiva (IpoHDLemia)
Si tratta di una patologia familiare frequente,
ma tendenzialmente sottostimata, caratterizzata
da livelli plasmatici di HDLc costantemente
inferiori ai limiti di norma (<45 mg/dl per gli
uomini e < 50 mg/dl per le donne). L’ipoHDLc
è una delle dislipoproteinemie più frequentemente associate all’infarto miocardico precoce.
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Iperlipoproteinemia (a) - IperLp(a)
E’ una patologia genetica la cui trasmissione
non è ancora stata totalmente chiarita (forse
autosomica dominante), e la cui prevalenza è
probabilmente sottostimata per la carenza di
dati epidemiologici. Valori di Lp(a) > 30 mg/dl
sono associati ad aumento significativo del rischio di complicanze cardiovascolari precoci.
La Lp(a) è frequentemente aumentata in corso
di diabete mellito, patologie reumatologiche ed
iperlipidemia familiare combinata; tutte condizioni di per sé già associate ad elevato rischio
cardiovascolare.
NOTE
Livelli più elevati di LDL-C possono suggerire la presenza di cluster
genici più “aggressivi”, come ad esempio una eterozigosi o omozigosi
E4 associata ad altri polimorfismi/mutazioni.
2
Valido in assenza di ipertrigliceridemie massive che potrebbero causare
delle pseudoipercolesterolemie “da trascinamento”
3
Salvo i precedentemente descritti fenomeni di errore di dosaggio “da
trascinamento”
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ALGORITMI DIAGNOSTICI
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Tabella 1: Le dislipidemie secondarie più frequenti
Iperlipidemia
Malattia o condizione
Ipercolesterolemia
• Colestasi
• Anoressia nervosa
• Ipotiroidismo
Ipertrigliceridemia
• Colelitiasi
• Diabete mellito
•
•
•
•
•
•
Obesità
Insufficienza renale cronica
Emodialisi
Etilismo
Paraproteinemie
Malattie autoimmuni
• Pancreatite
Iperlipidemia combinata
•
•
•
•
Terapia con β-bloccanti
Terapia con diuretici
Terapia con estrogeni
Epatiti acute
Caratteristiche
Ipercolesterolemia anche molto marcata. HDL elevate
o ridotte. Presenza di LP-X e LP-Y.
Spesso coesistono alterazioni metaboliche plurime
(sdr. metabolica).
La dislipidemia può configurare una iper-chilomicronemia, in particolare nei casi di scompenso metabolico
del diabete di tipo I.
Ipertrigliceridemia in un quinto dei pazienti (elevate
VLDL e chilomicroni).
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Notizie dalla Società
SITO SISA
Continua ad aumentare il numero di contatti medio
del sito della SISA. Dall'analisi delle statistiche
si nota come le ore durante cui il sito risulta più
visitato sono quelle che vanno dalle 9 alle 17.
Molto visitate le sezioni Download. Nel solo mese
di settembre, infatti, vi sono stati ben 1187 contatti
che hanno scaricato il programma del congresso
nazionale. Continuando ad prendere in considerazione settembre 2004 interessante notare che
vi sono state in totale oltre 4000 visite con una
media di 190 contatti/ora (Fig.1).
MODALITA' DI ISCRIZIONE
La quota di iscrizione per il 2005 è stata leggermente aumentata
a 60 euro ed a 30 euro per i soci con età minore a 35 anni.
I
versamenti
possono
essere
fatti:
- mediante bonifico bancario sul C/C nr. 3716147 ABI
2008 CAB 4400 del Credito Italiano filiale di Catanzaro, intestato a Società Italiana Studio Aterosclerosi
- mediante Assegno intestato a SISA e spedito al seguente
indirizzo: Prof. Arturo Pujia - Segretario SISA - Policlinico Mater Domini Via T Campanella 88100 Catanzaro
- mediante bollettino postale sul C/C n.ro 35207927 intestato a SOC.ITAL.STUDIO ARTERIOSCLEROSI
- mediante carta di credito on line
PER INFORMAZIONI:
e-mail [email protected] fax 0961-775349 oppure rivolgiti alle
Sezioni regionali
Figura 1
SERVIZI AI
SOCI
Il socio ha diritto a:
-ISCRIZIONE RIDOTTA AL CONGRESSO NAZIONALE
-ISCRIZIONE RIDOTTA AI CORSI
DI EDUCAZIONE
MEDICA CONTINUA
-AGGIORNAMENTO
COSTANTE TRAMITE
IL SITO INTERNET
DELLE PUBBLICAZIONI SU RIVISTE
INTERNAZIONALI
Figura 2
-BORSE DI STUDIO
PER PARTECIPAZIONE AI CONGRESSI
E PER INIZIATIVE
SCIENTIFICHE
-Indirizzo di posta
elettronica
con
estensione @sisa.it
Il presente numero è stato realizzato
grazie al contributo di
-ISCRIZIONE
GRATUITA
alla
INTERNATIONAL
ATHEROSCLEROSIS SOCIETY (IAS)
-ABBONAMENTO AD
ATEROMA e NUTRITION METABOLISM
AND CARDIOVASCULAR DISEASE
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Nome
Ospedale
Indirizzo
Città
Telefono
PAGANO Gianfranco
Ospedale Molinette
C.so Bramante 88
Torino
0116967864
Policlinico Universitario
V.le Benedetto XV 6
Genova
0103537992
Lombardia Prof. CATAPANO Alberico
Ospedale Bassini
Via M. Gorki 50
Cinisello Bal.
0250318302
Lombardia Prof. PAOLETTI Rodolfo
Dip. di Sc. Farmacologiche
Via G. Balzaretti, 9
Milano
0250318341
Lombardia Prof. TREMOLI Elena
Ospedale Monzino
Via Parea, 4 - 20138 Milano
Milano
0258002334
Lombardia Prof. SIRTORI Cesare R.
Piemonte
Prof
Liguria
Prof. BERTOLINI Stefano
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Ente Ospedaliero Ca’ Granda
P.zza Ospedale Maggiore 3
Milano
026471690
Veneto
Prof. MANZATO Enzo
Dipt. Scienze Mediche e Chirurgiche
Via Giustiniani, 2
Padova
0498212160
Veneto
Prof. PAULETTO Paolo
Policlinico Universitario
Via Giustiniani, 2
Padova
0498211867
Veneto
Prof. BITTOLO BON Gabriele
Ospedale Civile
Campo SS. Giovanni e Paolo Venezia
0415294787
Veneto
Prof. PAGNAN Antonio
Ospedale Civile
Via Ospedale, 18
Castelfranco V.
0423732850
Friuli
Prof. CATTIN Luigi
Ospedale di Cattinara
Strada di Fiume, 447
Trieste
0403994533
Emilia
Prof. GADDI Antonio
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Via Massarenti 9
Bologna
0516364920
Emilia
Prof. FELLIN Renato
Sez. Medicina Interna II
Via Savonarola 9
Ferrara
0532247409
Emilia
Prof. CARULLI Nicola
Azienda Policlinico di Modena L.go del Pozzo 74
Modena
0594222580
Emilia
Prof. VALENTI Giorgio
Ospedale “G. Stuard”
Via Don Bosco 2
Parma
0521236422
Toscana
Dr.
Ospedale Cisanello
Via Paradisa 2
Pisa
050995136
Toscana
Prof. AUTERI Alberto
Azienda Ospedale Senese
Viale Bracci
Siena
0577585741
Umbria
Prof. MANNARINO Elmo
Policlinico Monteluce
Via Brunamonti 51
Perugia
0755736737
Marche
Prof. RAPPELLI Alessandro
Ospedale di Torrette
Via Conca
Ancona
071889499
Abruzzo
Prof. MEZZETTI Andrea
Policlinico SS. Annunziata
Via dei Vestini
Chieti
087135090
Lazio
Prof. ARCA Marcello
Policlinico Umberto I
V.le del Policlinico 155
Roma
064450074
Lazio
Prof. LAURO Renato
Dip. di Medicina Interna
Via di Tor Vergata 135
Roma
0672596933
Campania
Prof. RUBBA Paolo
Università Federico II
Via S. Pansini, 5
Napoli
0817462300
Calabria
Prof. PUJIA Arturo
Azienda Osp Mater Domini
Via T. Campanella
Catanzaro
0961712398
Puglia
Prof. CAPURSO Antonio
Pad. V. Chini - Policlinico
P.zza Giulio Cesare 11
Bari
0805478860
Sardegna
Dr.
Ospedale per le Microcitemie
Via Jenner , 2
Cagliari
0706095681
Sardegna
Prof. MAIOLI Mario
Istituto di Clinica Medica
V.le S. Pietro 8
Sassari
079228240
Sicilia
Prof. NOTARBARTOLO Alberto
Policlinico Universitario
Via del Vespro 141
Palermo
0916552990
MICCOLI Roberto
MUNTONI Sandro
Elenco Centri di riferimento per la diagnosi e terapia delle
dislipidemie familiari. Per un elenco completo consulta la
sezione sisanet su www.sisa.it
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Regione