TRATTAMENTO DELLA DISMENORREA E
DEL DOLORE POST-EPISIOTOMICO CON
IBUPROFENE SALE DI ARGININA.
GINECOLOGIA ED OSTETRICIA
“NOVITA’”
FERRARA 25.11.2011.
Dott. Demetrio Costantino
Dirigente Medico I livello
Azienda USL Ferrara
Centro Salute Donna
INFIAMMAZIONE E DOLORE




L’INFIAMMAZIONE È UN MECCANISMO
IMPORTANTE PER LA PROTEZIONE DEL NOSTRO
ORGANISMO DA INSULTI DI VARIA NATURA.
COSTITUISCE LA RISPOSTA DI DIFESA AD UNA
IRRITAZIONE O AD UNA LESIONE.
LA GRAVITA’, I TEMPI ED IL CARATTERE LOCALE
DI OGNI SINGOLA RISPOSTA DIPENDONO DALLA
CAUSA, DALL’AREA INTERESSATA E DALLE
CONDIZIONI DELL’OSPITE.
I SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE
SONO CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR E
FUNCTIO LESA (AURO CORNELIO CELSO).
Secondo la definizione della IASP
(International Association for the Study of
Pain) e secondo la più recente definizione
dell’OMS:
“Il dolore è un’esperienza sensoriale ed
emozionale spiacevole associata a danno
tissutale, in atto o potenziale”.
ANALGESICI
CENTRALI
PERIFERICI
OPPIOIDI
FANS
Inibizione COX 1 e 2
“Dei rimedi che l’Onnipotente piacque dare
all’uomo per lenire le sofferenze, nessuno è
tanto universale ed efficace quanto l’oppio”
Thomas Sydenham, medico, 1680
Meccanismo d’azione
I farmaci oppioidi devono i loro effetti all’interazione con i
recettori oppioidi dei neuropeptidi endogeni oppioidi, localizzati in:
 SN centrale e periferico
 Plessi nervosi intramurali del tratto gastrointestinale
I recettori oppioidi sono recettori metabotropici accoppiati a
proteine Gi/Go e comprendono 3 tipi, denominati μ, δ e κ , per
ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi (μ1-3; δ1-2; κ1-3),
diversamente distribuiti nel SN
Farmaci oppioidi:
Efficaci in quasi tutti i tipi di dolore acuto e cronico, di
media/elevata intensità, specie se gravativo e continuo
(dolore post-operatorio, dolore cronico oncologico)
Minore efficacia in:
Dolore associato a danno tessutale o infiammazione
Certi tipi di dolore neoplastico alle strutture ossee
“FANS più efficaci”
Efficacia problematica: In alcune sindromi dolorose di
origine neuropatica (nevralgia del trigemino, dolore da
deafferentazione, dolore da arto fantasma)
(richiede dosi elevate, molto vicine a quelle che danno
depressione respiratoria)
“Antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti più efficaci”
The Father of Acetylsalicylic Acid 1897
Charles Frédéric Gerhardt
Francia 1853
Dr. F. Hoffman
Germania 1897
Arthur Eichengruen
Germania 1897
Ippocrate, considerato il padre della
medicina, descrisse nel V secolo a.C. una
polvere amara estratta dalla corteccia del
salice che era utile per alleviare il dolore ed
abbassare la febbre
Nel 1828 Raffaele Michele Rocco Piria nato
a Scilla, in Calabria, emigrato a Parigi diede
al composto il nome attuale (acide
salicylique).
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS
Derivati dell’acido salicilico:acido acetilsalicilico,
diflunisal
Derivati dell’anilina:paracetamolo*
Derivati dell’acido indolacetico:indometacina,
sulindac
Derivati dell’acido fenilacetico:diclofenac, ketorolac
Derivati dell’acido antranilico:acido mefenamico
Derivati dell’acido propionico:ibuprofene, naproxene
Derivati dell’acido enolico:piroxicam
Sulfonanilidi:nimesulide
FANS: MECCANISMO D’AZIONE

Inibiscono la ciclossigenasi 1 (COX 1) e la ciclossigenasi 2 (COX 2)

L’Aspirina determina una inibizione irreversibile, per cui l’effetto
terapeutico dipende dalla capacità di nuova sintesi della cellula.

Gli altri FANS minori determinano invece una inibizione reversibile, per
cui la loro durata d’azione dipende dalla velocità di eliminazione del
farmaco.

Esistono degli inibitori selettivi della COX 2, ma il loro effetto
antinfiammatorio è minore

Stabilizzano le membrane lisosomiali

Hanno azione anti proteasica

Determinano uno spiazzamento
recettori

Hanno azione disacoppiante sulla fosforilazione ossidativa

Hanno azione chelante su alcuni metalli pesanti
delle
sostanze
flogistiche dai loro
FARMACI ANALGESICI, ANTIPIRETICI ED ANTINFIAMMATORI
NON STEROIDEI
INIBITORI NON SELETTIVI
DELLA COX
 aspirina, salicilato di sodio,
salsalato, diflunisal, sulfasalazina,
olsalazina
 paracetamolo*
 indometacina, sulindac
 tolmetin, diclofenac, ketorolac
 ibuprofene, naproxene,
flurbiprofene, ketoprofene,
fenoprofene, oxaprozina
 ac. mefenamico, ac. meclofenamico
 piroxicam, meloxicam
 nabumetone
INIBITORI SELETTIVI
COX-2
 rofecoxib
 celecoxib
 etodolac
 nimesulide
Adattata da Goodman & Gilman –The Pharmacological Basis
of Therapeutics- X
Ed., McGraw Hill, 2001
Effetti collaterali comuni

Ipersensibilità

Gastralgie, diarrea e microemorragie da ulcerazione
(significativamente ridotti nei COX 2 selettivi)

A.emolitica, agranulocitosi, A.aplastica,
metaemoglobinemia, emolisi

Necrosi papillare, nefrite interstiziale, blocco renale

Necrosi epatica (paracetamolo)

Alcalosi, acidosi, disidratazione, iperglicemia

Vertigini, tinnito, vomito,irrequietezza, convulsioni, coma
(a.acetisalicilico), cefalea, sonnolenza stato confusionale.
Indicazioni terapeutiche dei
FANS









Stati infiammatori delle articolazioni.
Dolori osteo-articolari traumatici e/o degenerativi.
Stati infiammatori e traumi dei tessuti molli…….
Dolore postoperatorio anche in associazione agli
oppioidi
Dolore terminale in associazione agli oppioidi
Mal di testa
Dismenorrea
Antipiretici negli stati febbrili
Attacco gottoso acuto
FANS
ADR
Nel database interregionale
comprendente le segnalazioni provenienti dal Veneto e Lombardia dal 1993
ed Emilia Romagna dal 2000
NIMESULIDE
DICLOFENAC
KETOPROFENE
PIROXICAM
CELECOXIB
ROFECOXIB
NAPROSSENE
KETOROLAC
IBUPROFENE
ADR
GRAVI
397
368
323
204
148
132
131
130
88
42,3%
47,3%
53,6%
43,6%
35,1%
40,9%
48,1%
62,3%
30,9%
(usati con precauzione)
Rischio Relativo per danno
Gastrointestinale dei FANS
1,0
Indometacina
Ibuprofene
2,4
ASA
1,6
Piroxicam
3,8
Diclofenac
1,8
Ketoprofene
4,2
Naprossene
2,2
Ketorolac
4,2
Ibuprofene
Ibuprofene* è un acido arilpropionico
della classe dei farmaci
antiinfiammatori non steroidei (FANS)
Indicazioni terapeutiche:
 Dolore di varia natura
 Dismenorrea
 Dolore post-episiotomico
 Reumatismo infiammatorio e/o degenerativo (osteoartrosi)
 Tendiniti, borsiti, ecc.
 Gotta
*Revisioni
eseguite dal Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP) hanno dimostrato che
ibuprofene è il FANS meglio tollerato a livello gastrico
IBUPROFENE
COME
ANTIDOLORIFICO
HA
UN’EFFICACIA SUPERIORE A MOLTI ALTRI FANS
Cooper et al,
J Clin Pharmacol 1989
Ibuprofene, dopo somministrazione orale, è assorbito
dal tratto gastrointestinale e le concentrazioni
plasmatiche di picco (Cmax) vengono normalmente
raggiunte in 1-2 ore dalla somministrazione (Tmax).
Poiché le sue concentrazioni sieriche e l’effetto
analgesico sono correlati, un rapido assorbimento
potrebbe costituire un pre-requisito per una più
rapida comparsa d’effetto. La percentuale di
assorbimento di ibuprofene attraverso la membrana
gastrointestinale è prossima al 100%.
Pertanto, la dissoluzione diviene lo step limitante la
velocità di assorbimento ed un rapido rilascio
dell’ibuprofene a livello gastrointestinale, dopo
somministrazione orale.
La dissoluzione della forma farmaceutica solida rappresenta il
processo fondamentale nel determinare la biodisponibilità di
farmaci caratterizzati da una bassa solubilità
dissoluzione
Farmaco in
soluzione
Q ibuprofen disciolta(mg)
Q ibuprofen disciolta(mg)
Farmaco in
forma solida
1,0
0,5
0,0
0
100
200
300
Tempo (min)
400
500
assorbimento
Farmaco
nel sague
30
15
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ph
La dissoluzione di ibuprofen è un processo lento e pH dipendente. Questo dipende
dal fatto che l’ibuprofen è un acido debole: a pH bassi (come quelli dello stomaco)
prevale la forma indissociata (HA) che è scarsamente solubile in soluzioni acquose
- Fini, Pharm Acta Helv 1985 -
L’ibuprofene, caratterizzato da ottima efficacia e
tollerabilità, è però dotato di un assorbimento piuttosto
lento che determina un ritardo nell’insorgenza degli
effetti terapeutici. Considerato che la velocità di
assorbimento dipende principalmente dalla solubilità del
farmaco e dalla velocità di dissoluzione …
Si può “migliorare” un FANS?
la salificazione
- La
salificazione con arginina produce:
- emulsioni stabili
- non influisce sulla stabilità chimica di ibuprofene
- l’arginina è un precursore per la produzione di ossido
nitrico (NO)
la presenza di un aminoacido basico quale l'arginina, permette la
solubilizzazione dell'ibuprofene e garantisce un ottimo e rapido
assorbimento del componente attivo dopo somministrazione
orale.
Esperienze nell'uomo hanno evidenziato che l’ibuprofene sale di
arginina permette, rispetto alle forme farmaceutiche
tradizionali, un assorbimento del farmaco più rapido (il picco
delle concentrazioni è più precoce) con una biodisponibilità
plasmatica significativamente più elevata nella prima ora
successiva alla somministrazione del farmaco.
Infatti il picco della concentrazione plasmatica viene
raggiunto approssimativamente in 15-30’ e livelli plasmatici si
evidenziano dopo solo 5-10 minuti dalla somministrazione
orale. Questo aspetto si presenta vantaggioso specialmente in
quelle condizioni cliniche (p. es: dolore intenso) nelle quali è
preferibile un effetto analgesico particolarmente pronto.
Per acidi deboli la dissoluzione può essere ottimizzata
migliorando le caratteristiche della formulazione
farmaceutica, e cioè salificando il principio attivo
Ibuprofen-arginina
ibuprofen
Q farmaco disciolta (mg) a ph 2
5,0
Le forme saline sono molto
più solubili e quindi si
sciolgono meglio negli
ambienti acquosi rispetto ai
rispettivi acidi. La migliore
dissoluzione determina un
assorbimento più rapido del
farmaco nel tratto
gastrointestinale
2,5
0,0
0
100
200
300
400
500
Tempo (min)
Adattata da Fini, Pharm Acta Helv 1985
Profilo farmacocinetico dopo somministrazione
orale di ibuprofene arginina e ibuprofene
(dose: 200 mg)
25
Ibuprofene-arginina
Ibuprofene
Conc. (mcg/mL)
20
15
10
5
0
0
60
120
180
240
300
360
Tempo (min)
Con ibuprofene-arginina si ottengono in pochi minuti le stesse
concentrazioni plasmatiche osservate ad un’ora con solo
ibuprofene allo stesso dosaggio
Maggi et al., 1986
Profilo farmacocinetico dopo somministrazione
orale di ibuprofene arginina e ibuprofene
(dose: 400 mg)
Ibuprofene- arginina
Ibuprofene
Maggi et al., 1986
Profilo farmacocinetico dopo somministrazione orale di
ibuprofene arginina e ibuprofene (dose: 600 mg)
Ibuprofene arginina 600 mg
Ibuprofene arginina 600 mg
Tiengo, 2007
I
The correlation between blood levels of ibuprofen
and clinical analgesic response
Laska EM et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1986
Obiettivo
Valutare la relazione tra efficacia analgesica e livelli
sierici di ibuprofene.
Pazienti & Metodi
Studio di comparazione in doppio cieco a gruppi
paralleli, somministrazione singola
Ibuprofene 400 mg, 600 mg, 800 mg o placebo in 200
pazienti con dolore moderato-severo
Risultati
 È stata osservata una chiara correlazione lineare tra i livelli
sierici di ibuprofene e il grado di analgesia, soprattutto nelle prime
2 ore.
 Nessun paziente con livello sierici > 30 µg/ml presentava dolore
severo
 La percentuale di pazienti senza alcun dolore aumentava
notevolmente all’aumentare dei livelli sierici.
Una variabile importante è rappresentata, inoltre, dal tempo necessario
per raggiungere livelli ematici significativamente efficaci
Efficacy and safety of ibuprofen arginine in
the treatment of primary dysmenorrhoea
II
Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004.
Obiettivo
Valutare la rapidità d’azione, l’efficacia e la sicurezza di
ibuprofene arginina (IBA) nel trattamento di pazienti con
dismenorrea primaria nella normale pratica clinica
Pazienti e Metodi
Studio multicentrico osservazionale in aperto
854 donne con dismenorrea primaria valutabili per la safety; 838
valutabili per l’efficacia. Ibuprofene arginina 600 mg
somministrato alla comparsa del dolore ed eventualmente
ripetizione del trattamento a distanza di 6 ore. Ulteriori dosi
potevano essere somministrate comunque non superando il dosaggio
massimo di 2400 mg/die.
. Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004
Risultati
Già dopo soli 15 min IBA 600 mg (alla prima somministrazione) assicura il
sollievo dal dolore nell’82,2% delle pazienti e nel 97,6% dopo 30 minuti.
»Il miglioramento sintomatico è associato ad una significativa riduzione delle ore di
lavoro o di studio perse per ciclo mestruale: 0,8 vs 4,6; p<0,001
»Solo lo 0,8% delle pazienti ha manifestato effetti collaterali chiaramente
riconducibili a IBA 600 mg.
»Più del 90% delle pazienti ha richiesto < 3 giorni di trattamento ad una dose media di
1200 mg/die.
Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004
Comparative efficacy of oral ibuprofen arginine and
intramuscular ketorolac in patients with postcaesarean
section pain
III
Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996
Obiettivo
Valutare la rilevanza clinica dei vantaggi farmacocinetici di
Ibuprofene arginina (IBA) vs. ketorolac (di cui sono note
rapidità e completezza dell’assorbimento dopo
somministrazione intramuscolare) nell’alleviare il dolore postoperatorio in pazienti sottoposte a taglio cesareo.
Pazienti e Metodi
Studio randomizzato, in doppio cieco, double dummy,
controllato con placebo.
92 pazienti , dopo taglio cesareo, hanno ricevuto Ibuprofene
arginina 400 mg, ketorolac 30 mg i.m. o placebo in dosi singole.
Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996
Ibuprofene arginina 400 mg ha dimostrato dopo taglio cesareo
una efficacia analgesica confrontabile a quella ottenuta con
somministrazione parenterale di ketorolac e si propone quale
valida alternativa.
La riduzione del dolore è clinicamente significativa già nella
prima ora successiva alla somministrazione.
Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996
IV
Dismenorrea primaria, efficacia e migliore
tollerabilità dell’associazione Ibuprofene ed Arginina
La dismenorrea primaria è il più comune disturbo ginecologico
nelle giovani donne.
Interessa il 40-70% delle donne durante gli anni riproduttivi ed
è associata a considerevoli costi sociali ed economici.
Ricercatori dell’Università di Barcellona hanno compiuto uno
studio ( Clin Drug Invest 2004 ) per valutare l’efficacia e la
sicurezza dell’ Ibuprofene sale di Arginina nel trattamento
delle pazienti con dismenorrea primaria.
Le1093 pazienti arruolate hanno ricevuto all’insorgenza del
dolore una dose iniziale per os di Ibuprofene ed Arginina di 600
mg, seguita dalla stessa dose ogni 6 ore, se necessario, con una
dose giornaliera massima di 2400 mg.
Lo studio ha valutato oltre all’efficacia e alla sicurezza
dell’associazione, l’evoluzione dell’intensità del dolore, la rapidità
d’azione, la necessità di analgesici supplementari, e la riduzione
delle ore perdute a scuola o al lavoro.
Miglioramenti significativi nella riduzione del dolore sono stati
osservati 15 minuti dopo assunzione del farmaco rispetto al basale
( p < 0,001 ).
A 15 e 30 minuti, la percentuale dei pazienti che ha riportato
una marcata riduzione nell’intensità del dolore è stata dell’82,2% e
del 97,6%, rispettivamente.
Inoltre, è stata osservata una significativa riduzione
nell’assenteismo dal lavoro o dalla scuola ( p < 0,001 ).
Solo il 4,4% ( n = 38 ) delle pazienti ha presentato effetti
indesiderati, soprattutto disturbi gastrointestinali.
Secondo gli Autori, l’associazione Ibuprofene ed Arginina sembra
essere efficace, rapida nell’azione, sicura e ben tollerata nel
trattamento delle pazienti con dismenorrea primaria.
( Xagena2005 )
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
I FANS sono sicuramente dei farmaci insostituibili, nonostante gli
effetti collaterali e tossici che possono determinare,
specialmente se mal prescritti o peggio ancora
nell’automedicazione.
Non sono tutti uguali, nonostante il loro identico meccanismo di
azione molecolare, la scelta deve sicuramente considerare un
giusto rapporto costo-beneficio.
 L’Ibuprofene nella formulazione con arginina, ha permesso di
ottenere un FANS caratterizzato da scarsi effetti collaterali,
rapidità di assorbimento e quindi di azione terapeutica, con
l’ottima efficacia analgesica ed antiinfiammatoria tipica di
questo FANS.
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE