NEUTROPENIA: PROPOSTE DI ITER DIAGNOSTICO, FOLLOW UP E TERAPIA F. Fioredda M. Calvillo ISTITUTO GIANNINA GASLINI Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: 929-971 Dinauer M.C. da Natan and Oski’s,July 03 Lehrnbecher T K Brit J Hematol 2002,116: 28-56 Dale C.D. Semin Hemato, Apr 2002 NEUTROPENIE Criterio Classificazione NEUTROPENIE ISOLATE NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA ISTITUTO GIANNINA GASLINI NEUTROPENIE ISOLATE NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE Kostmann Alloimmune neonatale Idiopatica AUTOIMMUNE CICLICA IDIOPATICA MIELOCATESSI FAMILIARE BENIGNA O ETNICA POSTINFETTIVA DA FARMACI ISTITUTO GIANNINA GASLINI NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE CONGENITE S. SHWACHMAN-DIAMOND S. PEARSON ASSOCIATE E A MALATTIE METABOLICHE GLICOGENOSI 1b ORGANICO ACIDOSI metilmalonico acidemia Propionico acidemia Isovalerico acidemia Iperglicinemia Tirosinemia SINDROME DI BARTH Sindrome di Gaucher ASSOCIATE E AD IMMUNODEFICIT Iper IgM Ipo agammaglobulinemia X linked Immunodeficienza Comune Variabile Deficit isolato IgA Disgenesia reticolare Sindrome di Dubowitz Sindrome di Griscelli (difetto di funzione NK) Malattia di Chediack-Higaschi( deficit di funzione dei fagociti) CICLICHE (associate ad Immunodeficit) ISTITUTO GIANNINA GASLINI ASSOCIATE A MALATTIA AUTOIMMUNE LES Artrite Reumatoide S. di Felty Sclerodermia S. di Sjogren S. di Evans Celiachia Cirrosi biliare primitiva Morbo di Crohn ASSOCIATE A CARENZE NUTRIZIONALI Deficit di vit. B12 Deficit di folati Deficit rame ASSOCIATE A MALATTIEMIELO-LINFOPROLIFERATIVE Leucemia acuta mieloide Leucemia acuta linfoblastica Leucemia cronica linfoblastica Linfomi Large Granular Lymphocyte Syndrome Sindrome di Canale-Smith ISTITUTO GIANNINA GASLINI ASSOCIATE AD INSUFFICIENZA MIDOLLARE estrinseca o intrinseca Anemia aplastica Mielodisplasia Attivazione macrofagica primitiva o secondaria Anemia di Fanconi Discheratosi congenita Ipoplasia capelli cartilagine Mielofibrosi Osteoporosi Infiltrazione ASSOCIATE AD IPERSPLENISMO ISTITUTO GIANNINA GASLINI ALLA RICERCA DEL MINOTAURO Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NPAUTOIMMUNE N>1500 NP ALLOIMMUNE NP POSTINFETTIVA Test G-CSF e PM a discrezione PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NP CICLICA NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Iperplasia mieloide in PM MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori NESSUN PANICO. E’ SOLO UN ALGORITMO! Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Quadro morfologico particolare N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NPAUTOIMMUNE N>1500 NP ALLOIMMUNE NP POSTINFETTIVA Test G-CSF e PM a discrezione PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Non presente blocco maturativo Ipersegmentaz. N Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NP CICLICA NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Iperplasia mieloide in PM MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori ISTITUTO GIANNINA GASLINI PERCORSO ANAMNESTICO PER NUOVI CASI DI NEUTROPENIA ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA E REMOTA: Patologie associate e/o persistenti. Riferite malattie familiari ANAMNESI INFETTIVOLOGIA: Numero, tipo, sede, ricorrenza infezioni. Infezione recente. Terapia antibiotica e risposta. ANAMNESI FARMACOLOGICA: Assunzione di farmaci (quali e per quanto tempo). ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 PMN 500-1000 PMN<500 (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito INDAGINI DI I° LIVELLO Kyono W. Ped Clin N Am 2002; 49: 929 Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490 ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori SE ANAMNESI POSITIVA PER FARMACI INCRIMINATI E REGRESSIONE DELLA NEUTROPENIA ALLA SOSPENSIONE NP da FARMACI FARMACI SOPPRESSIONE DIRETTA SOPPRESSIONE METABOLICA DISTRUZIONE IMMUNO-MEDIATA FARMACI ANTINFIAMMATORI/ANALGESICI AMINOPIRINE IBUPROFEN INDOMETACINA FENILBUTAZONE X X X X ANTIBIOTICI CLORAMFENICOLO PENICILLINE SULFONAMIDE X X X X ANTICONVULSIVANTI X FENTOINA CARBAMAZEPINA X ANTITIROIDEI X PROPILTIOURACILE FARMACI CARDIOVASCOLARI X X X IDRALAZINA PROCAINAMIDE QUINIDINA IPOGLICEMIZZANTI X CLORPROPAMIDE TRANQUILLANTI CLORPROMAZINA FENOTIAZINE ALTRI CIMETIDINA, RANITIDINA LEVAMISOLE da Nathan and Oski’s July 2003 X X X X ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori INDAGINI DI I° LIVELLO Funzionalità epatica e renale PCR Ionogramma dosaggio Ig pH ematico HBsAg, HCV, HIV Ac anti parvovirus, rosolia, CMV, EBV Anticorpi antivirus respiratori, herpes virus, ANA Test di Coombs diretto e indiretto, Ac anti neutrofili indiretti ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLICI Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori SINTOMI GASTRO-INTESTINALI, SINTOMI NEUROLOGICI, SCARSO ACCRESCIMENTO, DATI BIOCHIMICI ASSOCIATI NP ASSOCIATA A S. DI SHWACHMAN, S. DI PEARSON -scarso accrescim. -insuff. pancreas esocrino -alteraz. Eq. acido-base -alteraz. Rx test sudore negativo NP associate a MALATTIE METABOLICHE * NP associata a CARENZE NUTRIZIONALI -malnutrizione importante -acidosi metabolica -scarso accrescim. -bassi livelli di vit. B12, -epatosplenomegalia -epatopatia ac. folico, rame, -disturbi neurologici -acidosi metabolica transcobalamina2 deficit G6P traslocasi -scarso accrescim. -acidosi metabolica -accrescim. -ittero -disturbi neurologici ritardato -vomito -cardiomiopatia -diarrea dilatativa -epatosplenomegalia -organomegalia -scarso accrescim. INDICAZIONE ORGANICO ACIDOSI GLICOGENOSI TIROSINEMIA Ib IPERGLICINEMIA S. di BARTH S. di GAUCHER TEST AL G-CSF PUNTATO MIDOLLARE ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. N>1500 NP ALLOIMMUNE NP POSTINFETTIVA Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI Quadro morfologico particolare S. di KOSTMANN Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori EPISODI INFETTIVI GRAVI, PRECOCI, RICORRENTI ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI di IMMUNODEFICIT B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi NP associate a IMMUNODEFICIT TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE IPER IG M IPO-AGAMMAGLOBULINERMIA IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE DEFICIT ISOLATO DI IG A DISGENESIA RETICOLARE S. DI GRISCELLI S. DI CHÉDIACK-HIGASCHI S. DI DUBOWITZ ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT* NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori SINTOMI ARTICOLARI, CUTANEI, GASTRO-INTESTINALI, ESAMI DI I°LIVELLO SIGNIFICATIVI AGA, EMA, ENA, antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina NP associate a patologie AUTOIMMUNI TEST AL G-CSF E PUNTATO MIDOLLARE A DISCREZIONE LES AR S. DI FELTY SCLERODERMIA S. DI SJOGREN E ALTRE S. DI EVANS CELIACHIA CIRROSI BILIARE PRIMITIVA S.DI CANALE-SMITH MORBO DI CROHN ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori INFEZIONE RECENTE E DOCUMENTATA (VIRALE O BATTERICA) Determinazione emocromo settimanale per 6 settimane PMN <1500 PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) PMN >1500 NP POSTINFETTIVA ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE Se I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori SE ANTICORPI ANTINEUTROFILO POSITIVI IN ALMENO 2 DETERMINAZIONI NP AUTOIMMUNE NP ALLOIMMUNE PM Test G-CSF a discrezione Bux J Blood 1998; 91: 181 ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neytrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori OSSERVAZIONE CICLICITÀ 2 EMOCROMI/SETTIMANA PER 4-6 SETTIMANE E SINTOMATOLOGIA CICLICA NP CICLICA Determinazione ELA 2 PM (completamento) Test G-CSF ISTITUTO GIANNINA GASLINI Controlli longitudinali e investigare se PMN<1000 Ricontrollo dopo 4 sett. PMN 1000-1500 NP da FARMACI Se anamnesi pos. per farmaci e regressione alla sospensione PMN 500-1000 PMN<500 e/o segni clinico/anamnestici suggestivi subito (Hb e pia n.n.) 3 determinazioni a distanza di almeno 7 giorni entro 6 mesi INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV, EBV,Widal,Virus respiratori, Herpes virus Se ep. infettivi gravi, precoci, ricorrenti, es. I°liv. pos. Se sint. GI, neuro, Scarso accresc. dati biochiomici ass. NEUTROPENIA ASSOCIATA A DISTURBI METABOLIC I Se infez. recente documentata (virale o sepsi) Se sint.articolari, cutanei GI, es.I°liv.pos. Determinaz. sett.per 6 sett.: B e T linf., titoli vaccinali, risposta ai mitogeni, studio apoptosi N<1500 AGA, EMA, ENA,antiTG, C3, C4, CH50, IC, RaTest, dsDNA, pANCA, cANCA, Ab antifosfolipidi, Ab anticardiolipina Quadro morfologico particolare N>1500 NP POSTINFETTIVA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF e PM a discrezione NP CICLICA PM ( BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN NPAUTOIMMUNE e I° liv.neg, osservazione ciclicità (2 emocromi a sett. per 4-6 sett.) e sint. ciclica NP ALLOIMMUNE NEUTROPENIA ASSOCIATA AD IMMUNODEFICIT NEUTROPENIA ASSOCIATA A PATOLOGIE AUTOIMMUNI NP ass. a INSUFF. MIDOLLARE Se Ab antiN pos. in 2 determinazioni NP CRONICA IDIOPATICA Test G-CSF Emocromo genitori Studio elastasi pz. Non presente blocco maturativo MIELOCATESSI Test G-CSF a discrezione Emocromo genitori INDAGINI DI I°LIVELLO Funzionalità epatica e renale, ionogramma, PCR, dosaggio Ig, HIV, HBsAg, HCV, Ab anti neutrofili indir., ANA, Coombs dir. e indir., pH ematico, Ab anti parvovirusrosolia, CMV,EBV,Widal, Virus respiratori, Herpes virus PM (BIO OSSEA) (morfologia, fenotipo immunologico, cariotipo, colture) Eventuali alterazioni cromosomiche clonali (almeno in 2 mitosi) + Blocco maturativo S. di KOSTMANN Emocromo genitori Studio elastasi pz+genitori Test G-CSF Non presente blocco maturativo NP CRONICA IDIOPATICA Emocromo genitori Studio elastasi pz. Test G-CSF MIELOCATESSI Emocromo genitori Test G-CSF a discrezione ISTITUTO GIANNINA GASLINI CORAGGIO…… SIAMO A BUON PUNTO !!! TEST al G-CSF RAZIONALE • STIMOLA LA PROLIFERAZIONE E LA MATURAZIONE DI CFU-GM • AMPLIFICA IL POOL MITOTICO MIDOLLARE (DA MIELOBLASTO A MIELOCITA) • FA PROLIFERARE IL POOL MATURATIVO (DA METAMIIELOCITA A PMN ) • DIMINUZIONE DEL TEMPO DI MATURAZIONE MIDOLLARE DEL COMPARTIMENTO POSTMITOTICO • POSSIBILE DEMARGINAZIONE Schimtz S Experimental Hematology 1993, 21: 755 ISTITUTO GIANNINA GASLINI TEST al G-CSF OBIETTIVO • Test in vivo della risposta ad un fattore di crescita potenzialmente utile nella gestione delle infezioni POSSIBILI INDICAZIONI • S. di Kostmann • Neutropenia idiopatica • Neutropenia ciclica • Neutropenia autoimmune e mielocatessi (a discrezione) LIMITI •Scarsa standardizzazione ISTITUTO GIANNINA GASLINI TEST al G-CSF G-CSF 5 g /Kg s.c. Controllo valore neutrofili base + 6 ore +12 ore +24 ore +48 ore : RISPOSTA AL TEST raddoppio del valore dei neutrofili e comunque PMN > 500/mmc SE NON RISPOSTA A 5 g /Kg SI RIPETE A 10 g /Kg ISTITUTO GIANNINA GASLIN RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLE NEUTROPENIE TERAPIA CON G-CSF TRATTAMENTO CONTINUATIVO Neutropenie severe associate dall’esordio ad infezioni gravi e/o ricorrenti (es S. di Kostmann, alcune idiopatiche e cicliche) ISTITUTO GIANNINA GASLINI RACCOMANDAZIONII DI TRATTAMENTO DELLE NEUTROPENIE TRATTAMENTO “ON DEMAND” Neutropenie autoimmuni o idiopatiche o secondarie nelle seguenti condizioni: A) febbre 38°C per almeno 3 gg + sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza , tachidispnea faringodinia, otalgia , stranguria, dolore a livello periodontale) >3gg oppure B) sintomi e/o segni (es: tosse, cefalea, dolore addominale, inappetenza , tachidispnea faringodinia, otalgia , stranguria, dolore a livello periodontale), >3gg + febbricola (<38°C). C) scadimento acuto dello stato generale o sintomi da shock settico ( agitazione psicomotoria, ipotensione, oliguria, alterazione dello stato di coscienza, tachidispnea, desaturazione) N.B. DOPO UN EPISODIO DI TIPO C, IL PAZIENTE PUÒ PASSARE ALLA SOMMINISTRAZIONE CONTINUATIVA O INIZIARE LA TERAPIA CON G-CSF AL PRIMO GIORNO DI FEBBRE. ISTITUTO GIANNINA GASLINI POSOLOGIA G-CSF 5g/Kg/die 10 gg PMN <1000 STRETTO FOLLOW UP 1000<PMN <5000 PMN > 5000 10g/Kg/die 3g/Kg/die 120 g/Kg/die 1g/Kg/die Zeidler C Brit J Hematol 2000; 109: 490 ISTITUTO GIANNINA GASLINI ANTIBIOTICO TERAPIA POSSIBILI INDICAZIONI • SEMPRE (per es. beta lattamico) ALL’INSORGENZA DI EPISODI INTERCORRENTI ANCHE IN ASSENZA DI DETERMINAZIONE DELLA CONTA DEI PMN • SE POSSIBILE WORK-UP DIAGNOSTICO INFETTIVOLOGICO • NON RACCOMANDATA PROFILASSI DI ROUTINE, ISTITUTO GIANNINA GASLINI FOLLOW UP (1) SINDROME DI KOSTMANN NEUTROPENIA IDIOPATICA CONTROLLO MENSILE ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CONTROLLO SEMESTRALE FUNZIONALITA’ RENALE ED EPATICA, FA, LDH, ESAME URINE CONTROLLO ANNUALE PUNTATO MIDOLLARE MORFOLOGICO, CITOGENETICA MIDOLLARE, FISH, IMMUNOFENOTIPO MIDOLLARE, CONSERVAZIONE MATERIALE (DNA,RNA) E +/- BIOPSIA OSSEA , ECOGRAFIA ADDOME, MINERALOMETRIA OSSEA, STUDIO DELLA MUTAZIONE DEL RECETTORE DEL G-CSF ISTITUTO GIANNINA GASLINI FOLLOW UP (2) NEUTROPENIA IDIOPATICA RIPETERE LA RICERCA DEGLI ANTICORPI ANTINEUTROFILO 4 VOLTE IN 1 ANNO ISTITUTO GIANNINA GASLINI