NEFROPATIA DA MEZZO DI
CONTRASTO
(CIN)
ADRIANO PILUSO
U.O. NEFROLOGIA E DIALISI
OSPEDALE DI PISTOIA
DEFINIZIONE
• Per nefropatia da mezzo di contrasto
(Contrast-Induced Nephropathy,
CIN) si intende una riduzione acuta
della funzione renale dopo
somministrazione intravascolare di
agenti contrastografici iodati, in
assenza di altre possibili cause di
insufficienza renale acuta.
DIAGNOSI
• La diagnosi viene posta per un
aumento assoluto (di almeno 0.5
mg/dL) o relativo (del 25%) dei
valori di creatinina rispetto a quelli
basali, a distanza di 48-72 ore dalla
somministrazione del mezzo di
contrasto iodato per una procedura
diagnostica o interventistica.
• I valori aumentano dopo 24 ore e
raggiungono un picco dopo 48-72
ore.
CARATTERISTICHE CLINICHE
• Il danno renale indotto dal MdC è di
solito transitorio e la creatinina
ritorna ai valori basali dopo due
settimane.
• La sofferenza renale inizia subito
dopo l’esame con MdC senza sintomi
e, spesso, senza alcuna contrazione
della diuresi.
• Clinicamente la CIN può essere in
molti casi asintomatica.
• Nei casi più gravi può evolvere fino
all’uremia acuta ed è necessario
effettuare un trattamento dialitico.
• La CIN si può considerare una
malattia iatrogena che può
determinare danni apprezzabili alla
salute ed aumentare i costi sanitari.
INCIDENZA
• La CIN è riconosciuta come terza
causa di IRA acquisita in ambito
ospedaliero (11% dei casi di IRA)
dopo il danno da ipoperfusione e
l’impiego di farmaci nefrotossici
come gli antinfiammatori non
steroidei.
• La CIN si associa ad aumento della
morbilità (aumento del 5.5% di
ospedalizzazione) e della mortalità
(da 2 a 3 volte, 35% dei casi di CIN),
tanto da far pensare alla CIN come
un fattore predittivo indipendente di
mortalità a lungo termine.
• L’incidenza della CIN è compresa tra
il 3% ed il 20-25% a seconda della
definizione di CIN utilizzata.
• L’incidenza può arrivare al 50% nel
caso di pazienti con importanti fattori
di rischio come l’IRC ed il diabete
mellito.
• L’incidenza di CIN è maggiore in caso
di somministrazione di MdC
endoarteriosa (10-20%) rispetto alla
via endovenosa (5%).
• Il numero di casi di insufficienza
renale con necessità di dialisi
attribuibili alla CIN è collegato alle
comorbidità presenti nel singolo
paziente, e varia dall’1% dei casi per
tutti i pazienti sottoposti ad
angiografie, a oltre il 10% per quelli
già affetti da IRC.
• Inoltre il 13-50% dei pazienti
sottoposti a dialisi a seguito di CIN
tende a rimanere in dialisi in via
definitiva.
• Dai dati forniti dal Controllo Gestione
della Azienda USL3 si calcola che nel
corso del biennio 2009-10 sono state
eseguite 24990 procedure
diagnostiche o interventistiche con
MdC iodato.
• Dai conteggi effettuati (sulla base del
GFR da 50 a 10 ml/min.) si ottiene
una stima di almeno 140 casi anno.
PATOGENESI
• Nonostante i numerosi studi
effettuati la fisiopatologia della CIN
non risulta ancora completamente
chiarita.
• Esistono varie ipotesi
fisiopatologiche, non potendo
escludere una patogenesi mista in
cui diversi meccanismi contribuiscono
in maniera combinata a determinare
il danno renale.
FISIOPATOLOGIA CIN
Mezzo di Contrasto
↑PGE
↑ ANP
↑
Adenosina
↑Endotelina
↑ Vasopressina
↓PGI2
↓Flusso sangue
Tossicità diretta cellulare
CIN (NEFROPATIA
Ischemia
sistemica
↑Peso osmotico a
↑Viscosità
livello del tubulo
distale
ematica
↓Apporto di O2
↑Consumo di O2
Ischemia della midollare renale
DA MEZZO DI CONTRASTO)
TEORIE PATOGENETICHE
1. TEORIA DELL’EFFETTO OSMOTICO:
l’infusione del MdC provoca iniziale
vasodilatazione seguita da
vasocostrizione per aumento delle
resistenze intrarenali con riduzione
del FG.
2.TEORIA DELL’EFFETTO CITOTOSSICO:
Il contatto del MdC con le cellule
tubulari determina fenomeni
degenerativi a carico delle cellule
tubulari, alterazioni della funzione
enzimatica mitocondriale a carico
delle cellule dell’epitelio prossimale e
distale ed ipossia midollare
3. TEORIA DELLE DISFUNZIONE
ENDOTELIALE:
Il MdC provoca ischemia midollare
mediata dalla inibizione della NO
sintasi (frazione inducibile) con
riduzione della sintesi locale di NO.
Concomita una aumentata sintesi di
endotelina, potente vasocostrittore,
con conseguente ischemia renale.
Tensione di PO2 nel rene
4. TEORIA DELL’IPERVISCOSITA’:
L’iperviscosità dei MdC aumenta la
resistenza al flusso ematico nelle
zone distali del nefrone fino ad
indurre ostruzione tubulare.
L’aumento di resistenza al flusso nei
vasa recta aggrava l’ischemia della
midollare renale che, già in
condizioni normali è perfusa a bassa
tensione di ossigeno e quindi più
vulnerabile all’ipossia.
LA VISCOSITA’ DEL MdC
• Modificazioni
del flusso
ematico
midollare
renale e PO2
midollare
dopo
infusione di
MdC
(iopromide,
iodixanolo) e
di soluzioni
sperimentali
(mannitolo e
destrano)
L’infusione di MdC determina declino della PO2
midollare indipendentemente dall’osmolarità del
MdC usato (KI 2005)
ALTERAZIONE EQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI
E VASODILATATORI NELLA PATOGENESI DELLA CIN
UN RUOLO
RILEVANTE
NELLA
RISPOSTA
VASCOLARE
E’ SVOLTO
DALLO
STRESS
OSSIDATIVO?
Tumlin J et al 2006
Marker di stress ossidativo aumenta dopo
angiografia anche in assenza di CIN (NDT 2004)
RUOLO DELLA DIALISI NELLA PROFILASSI
DELLA CIN
• Il danno renale da MdC e la sua
rimozione con dialisi continue (RRT)
non sono sincronizzate in termini di
tempo dalla somministrazione alla
rimozione stessa del MdC.
• Questo potrebbe avvenire in teoria
se la RRT è iniziata prima o al
momento di una angiografia, ma ci
sono notevoli problemi tecnici.
L’OSSIGENAZIONE RENALE PARENCHIMALE
SI RIDUCE SUBITO DOPO L’INFUSIONE DI
MdC (C J Am Soc Nephrol 2008)
Cateterizzazione selettiva dell’arteria renale e
misurazione intra-arteriosa del flusso renale durante
coronarografia (NDT 2008)
Il flusso
renale
si
riduce
già
dopo
pochi
minuti
dal MdC
Iodixanol, Constriction of Medullary Descending Vasa Recta,
and Risk for Contrast Medium-induced Nephropathy
Iodixanolo
induce una
riduzione
del 50% del
diametro
del lume dei
vasa recta
discendenti
FATTORI DI RISCHIO
Il fattore di rischio più importante per lo
sviluppo di CIN è l’IRC (da sola aumenta il
rischio di 20 volte), soprattutto in caso di
valori di GFR < 60 ml/min. ovvero di IRC agli
stadi 3-4 e 5.
Il diabete mellito costituisce un rischio
aggiuntivo, ed i pazienti diabetici con IRC
hanno un rischio elevato
(il 50% sviluppa CIN).
• Queste condizioni sono accomunate
dalla presenza di una disfunzione
endoteliale e/o di una ridotta
elasticità vascolare che condizionano
una minore capacità vasodilatativa,
ed in un ultima analisi, una ridotta
riserva funzionale renale, quindi sono
a rischio maggiore di sviluppare una
CIN.
Anche i soggetti con insufficienza
cardiaca a bassa gittata sono a
maggior rischio di CIN, lo stesso i
soggetti con disidratazione,
ipovolemia ed ipotensione.
Altri fattori di rischio sono la sepsi, le
epatopatie proteino-disperdenti, il
trapianto d’organo, precedenti
trattamenti chemioterapici, l’uso di
farmaci nefrotossici ed il soggetto
monorene.
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PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER CIN
Diabete mellito
Patologia renale o monorene
Sepsi o ipotensione acuta
Disidratazione o contrazione del volume
Età > 75 anni
Precedente chemioterapia
Trapianto d’organo
Patologie cardiovascolari (ipertensione, scompenso
cardiaco, arteriopatia periferica e/o coronarica
Esposizione a farmaci nefrotossici: diuretici dell’ansa, FANS,
anfotericina B, aminoglicosidi, vancomicina,
immunosoppressori, chemioterapici (oncologici), ace
inibitori, sartani, metformina
AIDS
Traumi maggiori recenti
(Da: Canadian Association of Radiologist: Guidelines for the prevention of
contrast induced nephropathy. 2007).
CLASSICI MARCATORI DI RISCHIO DEL DANNO
RENALE ACUTO DA MDC
NON MODIFICABILI
•
•
•
•
Nefropatia cronica (GFR < 60 mL/min.)
Diabete mellito con complicanze renali
Età avanzata > 75 anni
Insufficienza cardiaca congestizia
MODIFICABILI
•
•
•
•
•
Riduzione della volemia efficace
Farmaci nefrotossici concomitanti
Elevate dosi di mezzo di contrasto iodato
Tipo di mezzo di contrasto iodato
Somministrazioni ravvicinate di mezzo di contrasto iodato
VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI CIN
Si basa prevalentemente sulla
misurazione della funzione renale.
Per misurare la funzione renale
bisogna determinare il filtrato
glomerulare che nell’adulto è di 90120 ml/min.
Come riferimento possiamo usare la
creatinina ma a volte questa non
basta perciò dobbiamo utilizzare la
clearance della creatinina.
Nella pratica clinica la corretta
misurazione della clearance della
creatinina non è sempre agevole
pertanto possiamo utilizzare delle
formule come quella di Cockcroft e
Gault che richiede il peso, l’età ed il
sesso del paziente oltre alla
creatinina oppure l’equazione di
Levey o MDRD (dallo studio
Modification of Diet in Renal Disease)
la cui formula abbreviata richiede
età, sesso e creatinina sierica.
Il calcolo del GFR in ml/min. con la
formula MDRD viene eseguito
automaticamente dal Laboratorio
Analisi a partire dal valore di
creatininemia per i soggetti
nell’intervallo di età tra 18-70
(e-GFR).
Se non si esegue il calcolo del GFR,
per prudenza e ai fini della profilassi
della CIN i pazienti con creatinina
≥1.5 devono essere considerati con
un GFR < a 30 ml/min.
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
PARAMETRO
RISCHIO DI CIN
MISURE PREVENTIVE
GFR > 60 ml/min
BASSO
NON E’ NECESSARIA
PROFILASSI NE’
FOLLOW-UP
GFR tra 60-30
ml/min
MODERATO
VALUTARE
NECESSITA’ DI
PROFILASSI E
FOLLOW-UP
GFR < 30 ml/min
ELEVATO
NECESSARI
PROFILASSI E
FOLLOW-UP
CREATININA
> 1.5 mg/dl
VARIABILE
DA MODERATO
A ALTO
VALUTARE IL RISCHIO
E LA NECESSITA’ DI
PROFILASSI E
FOLLOW-UP
1.
2.
3.
4.
5.
RACCOMANDAZIONI
Quando si richiede un esame
contrastografico valutare se il paziente è a
rischio di CIN
Valutare il rischio di CIN attraverso il GFR
(in automatico c/o Laboratorio Analisi)
Valore di GFR o creatinina deve essere
ottenuto nei 3 mesi precedenti il MdC in un
paziente ambualatoriale stabile
Nel paziente ricoverato GFR o creatinina nei
sette giorni precedenti
Nei pazienti in cui non si ha a disposizione il
GFR o la creatinina valutare i fattori di
rischio
MISURE PREVENTIVE 1
• Sospendere e/o valutare i farmaci
potenzialmente dannosi per la
funzionalità renale almeno 48 ore
prima della procedura con MdC:
FANS, Metformina, Antibiotici
nefrotossici, Agenti interferenti con
l’asse renina-angiotensina (ACEinibitori e sartani), Diuretici,
Mannitolo, Antineoplastici (cisplatino),
Anfotericina B , Immunosoppressori.
MISURE PREVENTIVE 2
In base al tipo di farmaco utilizzato si
raccomandano le seguenti misure
preventive
Diuretici
Dovrebbero essere sospesi il giorno
precedente e il giorno dell’esame,
condizioni cliniche del paziente
permettendo.
MISURE PREVENTIVE 3
ACE- inibitori e sartani
Se necessario possono essere
proseguiti ma si consiglia di non
variare le dosi o di iniziare il farmaco
nel periodo immediatamente
precedente e seguente l’esame o la
procedura con MdC.
MISURE PREVENTIVE 4
Antineoplastici
Ci deve essere un intervallo di almeno
7 giorni tra il termine di una
chemioterapia (specialmente se
contenente derivati del platino) e
l’esecuzione di un esame con MdC.
MISURE PREVENTIVE 5
Antibiotici nefrotossici
(amino glucosidi, vancomicina)
Antinfiammatori non steroidei
(FANS)
Dovrebbero essere sospesi due giorni
prima del MdC.
MISURE PREVENTIVE 6
Metformina
Non è nefrotossica ma, in caso di
insufficienza renale moderata
(GFR<60 ml/min), si può accumulare
e determinare acidosi lattica; nei
pazienti con GFR < 60 ml/min il
farmaco dovrebbe essere sospeso al
momento dell’infusione del MdC;
riprendere il farmaco solo dopo 48
ore e solo se la funzione renale
rimane stabile.
PROTOCOLLI DI PREVENZIONE
• Dalla fisiopatologia della CIN abbiamo
appreso che il danno avviene nei primi
minuti dalla somministrazione del mezzo di
contrasto iodato quindi quello che dobbiamo
fare per cercare di evitare questa
complicanza, lo dobbiamo fare prima cioè
dobbiamo prevenire la CIN.
• Sono stati effettuati molti trials clinici con
l’obiettivo di definire protocolli efficaci per la
prevenzione della nefrotossicità da MdC
PROTOCOLLI DI PREVENZIONE
• Le principali rassegne pubblicate in
letteratura concordano nel confermare che
l’unica manovra preventiva di provata
efficacia è l’idratazione del paziente nel
periodo peri-procedurale.
• Minori certezze riguardano le tecniche di
idratazione e la tipologia dei vari fluidi
impiegati, anche se la reale efficacia non
dipende dalle caratteristiche di questi ultimi,
né dal ritmo di infusione, ma l’idratazione
serve a compensare evidenti o latenti
condizioni di riduzione dei fluidi nei vari
compartimenti corporei.
PROTOCOLLI DI IDRATAZIONE E RISULTATI CLINICI
1. L’infusione di soluzione salina ev è
risultata più efficace rispetto
all’idratazione per via orale.
2. L’infusione di soluzione salina isotonica
(0.9%) è risultata più efficace rispetto
alla soluzione ipotonica (0.45%).
3. L’infusione di bicarbonato di sodio
isotonico (1,4%) è risultata più efficace
rispetto alla salina isotonica.
PREVENZIONE CON N-ACETILCISTEINA
• La N-Acetilcisteina ha un effetto
“spazzino” sulla produzione e
sull’effetto citolesivo dei radicali
liberi;oltre a quello antiossidante, ha
un effetto protettivo contrastando
l’ischemia d’organo mediante la
stimolazione dei mediatori
vasodilatatori endoteliali a livello del
microcircolo.
• L’efficacia preventiva è dose
dipendente: almeno 1200 mg die.
PROTOCOLLO AZIENDALE USL 3
Il nostro protocollo di prevenzione
della CIN prevede:
Il giorno precedente e il giorno stesso
dell’esame e/o della prodedura con
MdC, SOSPENSIONE di:
 DIURETICI
 FANS
 ACE INIBITORI e SARTANI
 ANTIBIOTICI NEFROTOSSICI
 METFORMINA
PROTOCOLLO AZIENDALE USL 3
Abbondante idratazione con
Soluzione salina isotonica (0.9%)
alla dose di 1 mL/Kg/h iniziando 8-12 ore
prima del MdC
 Bicarbonato di sodio (1,4%) alla
dose di 3 mL/Kg/h nell’ora precedente il
MdC e continuando con 1 mL/Kg/h per le
6 ore successive
 Acetilcisteina 1200 mg mattina e sera
il giorno prima il MdC e 1200 subito dopo
il MdC e 1200 mg dopo altre 6 ore.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE