Department of Neuroscience
University of Parma
Funzioni motorie (e cognitive) dei gangli
della base.
Parte 1: implicazioni funzionali
Stefano Rozzi
Parma, 9 maggio 2006
1664: Thomas Willis identifica una struttura sottocorticale che denomina
“Corpus Striatum”
1817: James Parkinson descrive il morbo di Parkinson: “…moto tremolante
involontario, con forza muscolare ridotta,di parti non in azione,anche
quando vengono sorrette;con propensione a piegare il tronco in avanti
e a passare da un andatura al passo alla corsa; assenza di alterazioni
sensitive e dell’intelletto.” (Parkinson, Essay on the Shalking Palsy, 1817)
1914: S. A. Kinnier Wilson descrive il morbo di Wilson o degenerazione
epato-lenticolare.
Assenza di sintomi piramidali, ma ricco corteo sintomatologico motorio
=> ipotizza la presenza di un sistema motorio parallelo al sistema
piramidale, quello extrapiramidale, filogeneticamente più antico con
funzione automatica, statico-posturale, poco modificabile. I gangli
della base ne sarebbero un centro nodale.
Anni ’50: Arvid Carlson mostra che l’80% della Dopamina presente nel
cervello è localizzata a livello dei gangli della base.
Anni ‘60: dimostrazione che non vi sono efferenze dirette dai gangli della
base verso il midollo spinale (contro all’ipotesi della vi
extrapieramdale)
1961: Birkmayer e Hornykiewitcz: iniezioni di L-DOPA provoca remissione
temporanea dei sintomi del Parkinson
1982 J. W. Langston: modello animale di Parkinson utilizzando MPTP (1metil-4fenil-1,2,5,6-tetraidropiridina) (The Case of the Frozen Addicts)
Ruolo dei Gangli della base
Vecchia visione:
visione
•
inizio del movimento
•
guida del sistema extrapiramidale (aspetti automatici,
posturali, non modificabile del movimento)
Ricerche più recenti (anatomiche e fisiologiche):
•
modulazione del movimento (Scheletomotoria e
Oculomotoria);
•
funzioni cognitive ed emozionali (organizzazione di
risposte comportamentali, elaborazione di risposte
empatiche e socialmente appropriate, apprendimento)
Anatomia macroscopica
Putamen
Globus pallidus
esterno
Globus pallidus
interno
Nucleo
caudato
Talamo
Nucleo
Subtalamico
Di Luys
Substantia
Nigra
Anatomia (sezione coronale)
Substantia
Nigra
Principali Input e Output dei gangli della base
Corteccia
Principali Input:
talamo,
corteccia (TUTTA),
tronco
Caudato
Putamen
GPe
GPi
Talamo
Principali Output:
NST
talamo (talamo-corticale),
tronco
SNpc
SNpr
Input cortico-striatale: eccitatorio (glu)
Output pallido/nigro-talamico: inibitorio (GABA)
Neurotrasmettitori nei GB
Glu (+): Corteccia
GABA (-): Striato, GPi, GPe, SNpr
D (+/-): SNpc
Altri neurotrasmettitori/ neuromodulatori:
Ach, Encefalina, Dinorfina, Sostanza P
Sinapsi e neurotrasmettitori nei gangli della base
Afferenze a un neurone striatale
Afferenze a un neurone pallidale
striato
Corteccia
(glu)
Spinosi medi
(GABA)
GPi
SNpc
(D)
Non Spinosi grandi
(Ach)
STN
Colocalizzazione di neurotrasmettitori nei
gangli della base
Caudato/Putamen
Encefalina/GABA
Sostanza P/Dinorfina/GABA
Corteccia
VIA
DIRETTA
Caudato
GPe
GPi
Sinapsi inibitorie (GABA)
Sinapsi eccitatorie (Glu)
Talamo
+--=+
NST
Putamen
SNpc
SNpr
Disinibizione del talamo
Facilitazione dei movimenti
Corteccia
VIA
INDIRETTA
Caudato
GPe
GPi
Sinapsi inibitorie (GABA)
Sinapsi eccitatorie (Glu)
Talamo
+--+-=-
NST
SNpc
Putamen
SNpr
Inibizione del talamo
Inibizione dei movimenti
Corteccia
VIA
IPERDIRETTA
(veloce)
Caudato
GPe
GPi
Sinapsi inibitorie (GABA)
Sinapsi eccitatorie (Glu)
Talamo
++-=-
NST
Putamen
SNpc
SNpr
Inibizione del talamo
Inibizione dei movimenti
Cortecce
VIA
Strio-NigroStriatale
Striato
GPe
GPi
Sinapsi inibitorie
Sinapsi eccitatorie
Talamo
NST
SNpc
SNpr
Modulazione attività
neuroni striatali
Cortecce
Striato
GPe
GPi
Talamo
NST
SNpc
SNpr
+
?-
Topografia nelle proiezioni pallido-corticali
Ipotesi: specifici circuiti in
parallelo che uniscono
corteccia-GB-talamocorteccia
Middleton e Strick, 2000
Topografia nelle connessioni Striato-pallidali
Stim.
Put.
Stim.
Put.
Stim.
Caud.
Stim.
Caud.
Specificità nella connessione tra input e output dei GB
Parallel organization of functionally segregated circuits
linking basal ganglia and cortex
Motor
Circuit
Oculomotor
Circuit
Dorsolateral
Prefrontal
Circuit
Lateral
Orbitofrontal
Circuit
Anterior
Cingulate
Circuit
SMA
FEF
DLC
LOF
ACA
Put
Caud
(b)
dl-Caud
(h)
vm-Caud
(h)
SV
vl-GPi
cl-SNr
cdm-GPi
vl-SNr
ldm-GPi
ri-SNr
mdm-GPi
rm-SNr
rl-GPi
rd-SNr
VLo
VLm
l-VAmc
MDpl
VApc
MDpc
m-VAmc
MD-mc
pm-DM
Alexander, De Long, Strick, Ann. Rev. Neurosci; 1986
Somatotopia del circuito motorio
Cortecce
Motorie
Arto inf.
Talamo
Motorio
GPe
GPi
Arto sup.
Faccia
NST
Striato
Funzioni dei GB nel controllo del movimento
I neuroni striatali si attivano
dopo i neuroni corticali (circa 20
ms. prima dell’inizio del
movimento)
Organizzazione seriale
Corteccia
GB
I gangli della base NON
hanno la funzione di
iniziare il movimento
Movement-related neurons
Numerosi neuroni (circa 50%) hanno una
preferenza direzionale, mentre non codificano la
forza del movimento
Crutcher and De Long, 1984
Ipotesi 1 (rimozione del freno)
(Hikosaka e Wurtz, 1988)
I GB disinibiscono il sistema motorio
permettendo che l’azione avvenga (tolgono il
freno all’azione)
Vie Indir e iperdir bloccano inibiscono tonicamente
l’uscita talamo-corticale (Alta freq. di scarica GPi)
Via Dir facilita selettivamente una particolare
componente motoria
GP
striato
STN
Hikosaka and Wurtz,, 1983
Ipotesi 2 (attivazione e blocco)
(Mink e Tatch, 1991)
GB “spengono” l’attività posturale automatica permettendo l’insorgere
del movimento volontario e impediscono l’attività muscolare indesiderata
durante l’esecuzione di un compito
La codifica direzionale dei neuroni non è così frequente
Vie Dir e indir generano e bloccano rispettivamente il movimento cooperando
Ipoattività via indiretta (calo attività GPi): aumento movimenti (sintomi coreici)
Iperattività via indiretta (aumento attività GPi): riduzione movimenti (sintomi
parkinsoniani)
Ipotesi 3 (Processazione in parallelo)
(Alexander e Crutcher, 1990)
A livevello dei GB avviene una processazione in parallelo di
vari aspetti dell’azione:
•Identificazione della posizione dell’obiettivo del movimento
•Determinazione della direzione del movimento
•Controllo dei movimenti
Alcuni neuroni presentano risposte legate alla direzione del
movimento
Alcuni presentano proprietà più complesse non strettamente legate
ai parametri del movimento ma alla posizione spaziale dell’obiettivo
del movimento (simili ai set related della corteccia premotoria)
Codifica neuronale dei GB a livello di
•Codifica Posizione obiettivo
•Programmazione Direzione del movimento
•Esecuzione movimento
Alexander and Crutcher, 1990
Funzioni dei GB nel controllo del movimento III
Nuova visione:
molteplicità di circuiti motori in parallelo
Vecchia
visione
Cort.
SMA
M1
PMV
PMd
SMA
Striato
Put
Put
Put
Put
Put
Pallido
S. nigra
vl GPi
cl SNR
vl GPi
cl SNR
vl GPi
vl GPi
cl SNR
Mid GPi
Talamo
VLo
VLm
VLo
VLm
VLo
VLm
VLo
VLcr
VLo
VLm
Strick, 2005
Ipotesi 4 (Sequenze
automatiche)
(Brotchie et al., 1991)
GB = Generatore di sequenze
automatiche
Frequenza neuronale di scarica varia in
base alla predicibilità e al basso tasso
di errori.
Controllo consapevole corticale, compiti
automatizzati inconsapevoli gangli
base.
Nel Parkinson: difficoltà nell’esecuzione
di movimenti sequenziali e nei
sinergismi motori. I movimenti
organizzati in sequenza sono più lenti
di somma movimenti singoli.
Brotchie et al., 1991
Gangli della base e ricompensa:
I neuroni tonicamente attivi (TAN)
Dello striato
Raz et al., 1996
Neuroni tonicamente attivi (TAN) dello striato
Esempi di TANs:
inizialmente si inibivano in
rapporto al conseguimento
di una ricompensa, poi
iniziano a rispondere
anche allo stimolo
sensoriale ad esso
associato.
Graybiel et al., 1994
Circuiti anatomici con numerose regioni corticali e
sottocorticali
Evidenze fisiologiche da singoli neuroni di implicazione dei
GB in numerose funzioni (es. Apprendimento associativo,
Motivazione, Funzioni esecutive, Organizzazione dell’azione)
Deficit cognitivi/emotivi in pazienti con deficit dei GB
Implicazione dei GB e del sistema dopaminergico in disturbi
psichici (es. spettro ossessivo-compulsivo, depressione,
dipendenze)
Parallel organization of functionally segregated circuits
linking basal ganglia and cortex
Motor
Circuit
Oculomotor
Circuit
Dorsolateral
Prefrontal
Circuit
Lateral
Orbitofrontal
Circuit
Anterior
Cingulate
Circuit
SMA
FEF
DLC
LOF
ACA
Put
Caud
(b)
dl-Caud
(h)
vm-Caud
(h)
SV
vl-GPi
cl-SNR
cdm-GPi
vl-SNr
ldm_GPi
ri-SNr
mdm-GPi
rm-SNr
rl-GPi
rd-SNr
VLo
VLm
l-VAmc
MDpl
VApc
MDpc
m-VAmc
MD-mc
pm-DM
Alexander, De Long, Strick, Ann. Rev. Neurosci; 1986
Circuiti in parallelo
ma anche
circuiti integrativi
GP
Organizzazione in circuiti integrativi
striato
Medial prefr/Ant Cing
Orbital prefrontal
Dorsolateral prefrontal
Rostral Motor
Caudal Motor
M1
Spinal cord
Haber, 2003
STN
Movimento-azione-cognizione
“… muovere le cose è tutto ciò che il genere
umano può fare; a tal fine l’unico effettore è il
muscolo, sia per bisbigliare una sillaba, che
per abbattere una foresta.”
Charles Sherrington, 1924
I GB lavorano insieme alla corteccia per orchestrare ed eseguire comportamenti
motivati che richiedono l’intervento di circuiti motori, cognitivi e limbici
Medial prefr/Ant Cing Comportamento motivato,
apprendimento procedurale (ricompensa)
Orbital prefrontal
Risposte empatiche e
socialmente appropriate,
Funzioni esecutive: working memory,
Dorsolateral prefrontal
Pianificazione strategie comportamentali
Rostral Motor
Selezione programmi motori su base
cognitiva; Apprendimento motorie
Caudal Motor
Trasformazioni sensori-motorie
Esecuzione azioni
M1
Esecuzione motoria
Apprendimento
associativo, impulsività,
incapacità di
comportamenti
finalizzati
Deficit working memory
Fenomeni di liberazione
(comport. utilizzatorio)
Acinesia, mutismo
acinetico
Deficit motori
Riabilitazione come “ginnastica” per il corpo e per la mente?
(Deficit motori, e di apprendimento)
Prevenzione delle anchilosi, contratture e atrofie muscolari
Normalizzazione delle reazioni posturali
Recupero dei movimenti associati ed alternati per la preparazione alla deambulazione
Allenamento dell’equilibrio
Mantenere il capo ed il tronco in posizione corretta
Miglioramento della deambulazione
Miglioramento della mimica facciale
Mantenimento di un accettabile grado di indipendenza nelle attività di vita quotidiana
…
?
…attraverso miglioramento delle capacità di controllo del movimento, di
identificazione dei target, di creazione di strategie appropriate, di
apprendimento, di motivazione, di umore,…
?