Terapia dell`Alzheimer: stato dell’arte
Dr. Francesco Colella Albino
Medico geriatra
LUGANO
Clinica Parco Maraini 30.05.2012
12th International Stockholm/Springfield Symposium on
Advances in Alzheimer Therapy 9-12 Maggio 2012
WHY HAVE WE FAILED TO CURE
ALZHEIMER’S DISEASE?
Amos D. Korczyn, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv
University, Ramat-Aviv 69978, Israel


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
Abbiamo realmente capito l’origine patogentica dell’AD ?
Concetto del «one protein» «one disease» «one pill» non
valido per l’Alzheimer che risulta dalla combinazione di
piu` processi patogenetici»
La battaglia contro la malattia di Alzheimer va iniziata
quando il soggetto è nella mezz’età, dopo si curano i
sintomi!
Santa Maria della scala a Siena : sala del pellegrinaio
Alzheimer disease :clinical trial and drug development . F.Mangialasche (The Lancet 2010)
Dal passato !!
THE CHALLENGE OF TREATING
PRODROMAL ALZHEIMER’S DISEASE
PATIENTS
Serge Gautheir, McGill Center for Studies in Aging, Montreal, QC,
Canada
Al presente !!!
IPOTESI COLINERGICA
INSUFFICENZA SINAPTICA
Patogenesi dell’Alzheimer
(beta-amiloide)
GROVIGLI NEUROFIBRILLARI
(NFT)
Storia naturale Alzheimer e terapia.
Farmaci sintomatici
Brain Aging
Stato cognitivo
ARCD
Brain
Aging
MCI
Lieve
Moderato
DMD
ALZ
clinico
Moderatograve
Grave
Età (anni)
Ferris, 4/03
12th International Stockholm/Springfield Symposium on
Advances in Alzheimer Therapy Maggio 2012
TAMING BETA-AMYLOID: IS THAT THE
SOLUTION?
Ezio Giacobini, University of Geneva, Medical
School, Dept. Internal Medicine, Rehabilitation
and Geriatrics, Geneva, Switzerland
PREVENZIONE (FARMACOLOGICA –NON
FARMACOLOGICA)
 TERAPIA NON FARMACOLOGICA
 TERAPIA SINTOMATICA
 TERAPIA «DISEASE MODIFYNG»

La stessa delle malattie cardiovascolari
 Protezione dai principali fattori di rischio
cardiovascolari.
 Esercizio fisico costante
 Mantenute relazioni sociali
 Buon livello culturale-intellettuale
 Alimentazione sana/antiossidanti

PREVENTION OF ALZHEIMER’S
DISEASE, IS IT POSSIBLE?
Miia Kivipelto, A. Solomon, F. Mangialasche, T. Ngandu3, R. Rauramaa4, T.
Laatikainen3, J. Tuomilehto4, H. Soininen2 1Karolinska Institutet, Stockholm,
Sweden; 2University of Eastern Finland, Kuopio, Finland; 3National Institute
for Health and Welfare, Helsinki, Finland; 4University of Helsinki, Helsinki,
Finland
The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and
Disability (FINGER) is ongoing multi- domain intervention designed to delay
cognitive impairment among risk individuals. The 2-year intervention has four
main components: nutritional guidance; exercise; cognitive training and social
activity; monitoring/management of vascular risk factors.
Terapia di stimolazione cognitiva (solo
nelle fasi iniziali)
 Interventi multidimensionali e
multidisciplinari
 Educazione e formazione dei care-givers
 Supporto per i care givers

NON PHARMACOLOGICAL INTERVENTION AND CAREGIVER SUPPORT
Orazio Zanetti, IRCCS, Centro S.Giovanni di Dio-Fatebenefratelli, Brescia,
Italy

SINTOMI COGNITIVI : Anticolinesterasici
(fasi iniziali- moderate) e Memantina
(approvato per le fasi moderate-gravi )

SINTOMI NON COGNITIVI (psiche
comportamento): neurolettici
antidepressivi ecc.
Farmaci attualmente approvati per il trattamento della
Demenza di Alzheimer
Anticolinesterasici
Efficacia: miglioramenti nelle facoltà cognitive fino a 6 mesi di
trattamento nei soggetti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato. Nessuna differenza di efficacia fra i 3 anti-colinesterasici.
Birks, Cochrane 2009
Dati discordanti su valutazione clinica globale, attività strumentali e
sintomi comportamentali: in alcuni studi non sponsorizzati il farmaco
non è risultato più efficace del placebo
Gilstad, JAGS 2008
Anticolinesterasici
Ruolo nel trattamento AD è oggetto di dibattito, soprattutto in
relazione alla reale utilità clinica. Benefici misurabili attraverso scale
sono minimi e di breve durata. Raccomandazioni favorevoli all’uso
anticolinesterasici non sembrano essere basate su evidenze solide ma il
loro utilizzo nell’ AD lieve-moderato è senza dubbio da raccomandare !
ADAS-cog (0-70): miglioramenti rispetto al placebo di 1.5-3.9 punti
sono marginali dal punto di vista clinico (perdita media in un anno è di
7-11)
MMSE (0-30): miglioramenti rispetto al placebo di 0.7-1.8, perdita
media in 1 anno 2-4 punti
Kaduszkievicz, BMJ 2005
Nessuna efficacia nel ritardare l’istituzionalizzazione (42% donepezil vs
44% placebo, p=0.4) o la progressione della disabilità (58% donepezil
vs 59% placebo, p=0.4) a 3 anni
Courtney, Lancet 2004
Memantina
Modula gli effetti dei livelli elevati di glutammato che possono causare
danno neuronale (antagonista del glutammato sui recettori NMDA)
In CH rimborsato con MMSE da 19 a 3
Approvata per il trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a
grave. Piccoli benefici vs placebo a 6 mesi
Piccoli miglioramenti nella misura delle facoltà cognitive, attività
strumentali, sintomi comportamentali e alla valutazione clinica globale.
McShane, Cochrane 2009
Inefficace nelle forme lievi di Alzheimer o nel decadimento cognitivo di
grado lieve, nonostante il crescente utilizzo off-label.
Schneider, Arch Neurol 2011
Terapia di associazione con donepezil nelle forme di Alzheimer di tipo
moderato-grave non offre alcun vantaggio a distanza di 1 anno rispetto
a donepezil (ugualmente efficace vs memantina)
Howard, NEJM 2012
MEMANTINA + DONEPEZIL IN AD
MODERATO -GRAVE



Nessun beneficio in termini cognitivi e funzionali
dovuto all’associazione Donepezil + Memantina
Memantina piu’ efficace rispetto a placebo
p < 0,001
Gruppo che interrompeva Donepezil peggiorava
dal p.d.v cognitivo e funzionale CI 95%
NEJM Howards 3/2012
Farmaci “disease-modifying”
Farmaci che hanno un effetto sulla patogenesi della malattia,
ritardandone lo sviluppo o rallentandone il decorso
Mani, Stat Med 2004; Cummings, Alzheimer’s & Dementia 2009
Farmaco sintomatico
Farmaco disease-modyfing
Cummings, Alzheimer’s & Dementia 2009
Aggregazione e rimozione
della proteina β-amiloide
Alzheimer disease :clinical trial and drug development . F.Mangialasche (The Lancet 2010)
Vaccini anti-Aβ amiloide
Immunizzazione attiva o passiva per favorire eliminazione della βamiloide
Studio preliminare su 300 soggetti con AD di grado lieve moderato
sospeso per grave reazione avversa (meningoencefalite) in 19 (6%)
pazienti immunizzati e assenza di efficacia (atrofia cerebrale più
frequente nei soggetti immunizzati e nessun beneficio a 12 mesi sulla
sfera cognitiva e sulla disabilità generale)
Gilman, Neurology 2005; Fox, Neurology 2005
Anticorpi monoclonali
Bapineuzumab in RCT di fase II non ha evidenziato alcun effetto
significativo sulla facoltà cognitive e disabilità a 18 mesi. Possibile ruolo
in soggetti non portatori del genotipo ApoE. Rischio edema cerebrale
Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010
Modulatori delle gamma-secretasi
Semagecestat, Tramiprosato, Scyllo-inositolo: risultati promettenti
in studi preliminari.
Studi fase III interrotti prima del termine per:
- assenza di risultati favorevoli sulla progressione della malattia
negli RCT I in pazienti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato.
- gravi reazioni avverse (semagecestat e scyllo-inosiyolo)
Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Dato epidemiologico aveva evidenziato una più bassa prevalenza d’uso di
FANS nei soggetti con AD. Soggetti con osteoartrosi sembravano protetti
dal rischio di demenza. Protezione attribuita all’uso dei FANS
Metanalisi studi osservazionali: uso FANS a lungo termine (>2 anni) è
associato ad una riduzione del rischio d’insorgenza AD del 58%
Ciò aveva fatto ipotizzare che i FANS avessero un effetto neuroprotettivo
riducendo lo stato infiammatorio tipicamente presente nel soggetto con
AD e rallentando i processi neurodegenerativi che portano all’insorgenza
della malattia. Ruolo nelle fasi della malattia che precedono l’insorgenza
dei sintomi tipici della AD.
Szekely et al. 2007; McGeer et al. 1997
Studi Clinici Randomizzati
A) Soggetti affetti da malattia di Alzheimer
9 RCT: indometacina, diclofenac, nimesulide, naprossene, celecoxib,
rofecoxib, ibuprofene e flurbiprofene
Numerosità: 40 - 1.649 soggetti
Durata compresa: 6 - 18 mesi
Nessun risultato favorevole nel ridurre la progressione della malattia
FANS potenzialmente efficaci nel ridurre la sintesi di β-amiloide :
 Indometacina: 44 soggetti
 Flurbiprofene: risultati favorevoli di uno studio preliminare, non
confermati in studio su 1.649 pazienti per 18 mesi
 Ibuprofene su 132 soggetti per 12 mesi. Nessun risultato
Szekely et al. 2010
Studi di prevenzione
B) Soggetti affetti da deterioramento cognitivo di grado lieve (MCI)
Rofecoxib associato ad un aumento della progressione verso la malattia di
Alzheimer (n=1.457)
Thal, Neuropsychopharmacology 2005
C) Prevenzione primaria: studio ADAPT
Naprossene o celecoxib nella prevenzione della malattia Alzheimer in
2.625 soggetti anziani cognitivamente normali, ma con familiarità per
Alzheimer. Durata studio prevista 7 anni. Studio interrotto
prematuramente (3 anni) per le emergenti evidenze di tossicità
cardiovascolare legate ai coxib
Naprossene e celecoxib aumentano rischio insorgenza AD (celecoxib
RR=1.99 e naprossene RR=2.35 vs placebo)
ADAPT Group, Neurology 2007; Alzheimer’s & Dementia 2011
Insulinoresistenza
Tiozoladinedioni (antidiabetici orali)
Insulinoresistenza sembra promuovere la patogenesi della malattia di
Alzheimer. Glitazoni sono antidiabetici orali che agiscono aumentando
la sensibilità periferica all’insulina. Riduzione sintesi β-amiloide
Craft, Arch Neurol 2009
Rosiglitazone: studio di fase III di 24 settimane su 693 soggetti con
Alzheimer grado lieve moderato (senza ApoE) non hanno confermato
risultati preliminari (studio fase II su 511 soggetti aveva mostrato
possibile efficacia nei soggetti senza ApoE). Nessuna differenza con il
placebo nel migliorare facoltà cognitive. Rischi cardiovascolari nei
soggetti diabetici hanno imposto restrizioni nell’uso del farmaco. Rischi
non noti e imprevedibili sui non diabetici
Rainer, Pharmacogenomics 2006
Pioglitazone: studi su soggetti con MCI o Alzheimer grado lieve
moderato interrotti in fase II per assenza di risultati favorevoli (recenti
evidenze di rischio tumore alla prostata per uso superiore a 2 anni)
Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010
Aggregazione e fosforilazione
della proteina tau
Litio e Acido Valproico
Farmaci che inibiscono la fosforilazione della proteina tau. Nel modello
animale hanno dimostrato di prevenire e rallentare i processi
neurodegenerativi
Sodio valproato: assunzione cronica non si è dimostrata utile nel
ritardare l’insorgenza di disturbi del comportamento in soggetti con
Alzheimer di grado lieve-moderato e non ha mostrato alcun effetto
sulle funzioni cognitive e stato generale dei pazienti.
Tariot, J Clin Psychiatry 2009
Metanalisi che ha valutato l’efficacia nel ridurre agitazione nei soggetti
con demenza non ha mostrato alcun effetto. Profilo tollerabilità
sfavorevole: elevato tasso drop-out, sedazione, cadute e infezioni
Lonergan, Cochrane 2009
Litio e Acido Valproico
Litio: potenziale effetto anche sulla riduzione dell’aggregazione della βamiloide. Rischio di sviluppare malattia di Alzheimer in soggetti in
trattamento cronico (> 6 anni) con litio per disturbi psichiatrici è minore
(5% vs 33%)
Nunes, Br J Psychiatry 2007
RCT di 10 settimane su 71 soggetti con Alzheimer di grado lieve non ha
evidenziato alcun beneficio sulla sfera cognitiva
Hampel, J Clin Psychiatry 2009
RCT di 12 mesi in soggetti con MCI (21 con litio, 20 con placebo) ha
evidenziato migliori performance cognitive, ma nessuna differenza
significativa nella percentuale di soggetti che sono progrediti verso
malattia Alzheimer (4 con litio, 7 con placebo, p=0.2)
Forlenza, Br J Psychiatry 2011
Riduzione dello stress
ossidativo
Vitamina E (alfa-tocoferolo)
Vitamina: in colture cellulari ha dimostrato di ridurre la morte cellulare
indotta dalla β-amiloide. Potrebbe contrastare lo stress ossidativo alla
base del danno neuronale, rallentando conseguentemente la
progressione della malattia.
Behl, Biochem Biophys Res Commun 1992
TRATTAMENTO:
RCT su 341 pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato.
Obiettivo: valutare efficacia vitamina E, selegilina (o associazione) nel
ritardare mortalità, istituzionalizzazione, disabilità e progressione verso
la forma più grave della malattia a distanza di 2 anni.
Dosi elevate di vitamina E, 2000 UI/die (RDA=15 UI/die). Riduzione
rischio istituzionalizzazione del 58% e aumento del tempo medio di
sopravvivenza di 230 gg vs placebo. Nessun effetto su facoltà cognitive e
progressione della malattia. Maggior numero di cadute.
Sano, NEJM 1997
Vitamina E (alfa-tocoferolo)
PREVENZIONE:
RCT su 769 soggetti (55-90 anni) con MCI (257 con Vitamina E; 259 con
placebo; 253 con donepezil).
Obiettivo: valutare effetto protettivo della vitamina E nella
progressione da MCI verso malattia di Alzheimer
Studio non ha evidenziato alcuna differenza significativa vs placebo a
distanza di 3 anni nella progressione verso la demenza di Alzheimer.
Piccoli benefici vs placebo nel linguaggio e nella performance cognitiva
nei primi 18 mesi
Petersen, NEJM 2005
Riduzione del danno
mitocondriale
Latrepirdine (Dimebon)
Antistaminico con possibili effetti neuroprotettivi agendo su di un
differente target: disfunzione mitocondriale.
Meccanismo d’azione: protezione dei mitocondri;
acetilcolinesterasi e antagonismo recettori NMDA
inibizione
Risultati promettenti in studi preliminari su 183 soggetti con Alzheimer
di grado lieve-moderato in cui aveva dimostrato a 26 settimane di
rallentare il decorso della malattia, migliorando funzione cognitiva,
attività strumentali, sintomi comportamentali.
Doody, Lancet 2008
Risultati non confermati in studio fase III
Salomone, BJCP 2011; Mangialasche, Lancet Neurol 2010
Altri interventi
Estrogeni
Dato epidemiologico: donne in post-menopausa hanno un più alto
rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto agli uomini, forse a
seguito di una ridotta disponibilità di estrogeni
Birge, Am J Med 1997
Alcuni studi osservazionali hanno riportato una riduzione del rischio di
demenza del 29-44% tra le donne in post menopausa trattate con
estrogeni.
Nelson, JAMA 2002
Altri hanno messo in evidenza che sintomi della demenza sono più lievi
tra le donne con Alzheimer che ricevono la terapia ormonale sostitutiva
Handerson, Psiconeuroendocrinology 2006
Differenti meccanismi degli estrogeni sulla patogenesi dell’Alzheimer:
 proteggono vie colinergiche e potenziano l’azione dell’acetilcolina
 migliorano il flusso sanguigno cerebrale
 regolano l’espressione dell’ApoE
 effetti antiossidanti
Brinton, Neurobiol Aging 2000
Estrogeni
TRATTAMENTO
Studi piccoli e di breve termine in donne con AD hanno fornito risultati
favorevoli (studio di maggiori dimensioni includeva 20 donne per 8
settimane di trattamento)
Utilizzo quotidiano di estrogeni coniugati su 120 donne post-menopausa
con Alzheimer di grado lieve-moderato non ha evidenziato alcuna
correlazione con le facoltà cognitive a distanza di 12 mesi.
Thal, Arch Neurol 2003
Aggiunta di estrogeni a rivastigmina non ha dimostrato di migliorare gli
effetti in un campione di 117 donne in post-menopausa con Alzheimer
di grado lieve-moderato dopo 28 settimane.
Rigaud, Neurology 2003
Estrogeni
PREVENZIONE
RCT multicentrico di ampie dimensioni Women’s Health Initiative Memory
Study (WHIMS) ha indagato efficacia della TOS vs placebo senza evidenziare
alcun effetto protettivo degli estrogeni (da soli o in associazione a progestinico)
sulla progressione verso la demenza in donne in post-menopausa (età 65-79
anni) senza deficit cognitivi al baseline
Estrogeni (da soli o coniugati) non riducono incidenza di demenza (tra cui
Alzheimer) o MCI nelle donne in post-menopausa a distanza di 5 anni. Al
contrario è stato evidenziato un aumento del rischio di demenza
Schumaker, JAMA 2004; Handerson Neuroscience 2006
Omega 3 polienolici (DHA)
Efficaci in vitro e in modelli animali nel ridurre la tossicità indotta dalla
β-amiloide, agglomerati proteina tau e migliorare capacità di
apprendimento dell’animale da esperimento
Green J Neurosci 2007; Haschimoto, J Pharmacol Sci 2011
Dato epidemiologico favorevole a sostenere effetto protettivo del
DHA. Uno studio osservazionale condotto su 815 soggetti (65-94 anni)
ha evidenziato che il consumo di pesce è associato ad una riduzione
del rischio di sviluppare malattia di Alzheimer. A distanza di 4 anni
rischio è più basso del 60% tra consumatori di 1 o 2 pasti di
pesce/settimana
Morris, Arch Neurol 2003
Risultati discordanti in studi randomizzati
deterioramento cognitivo grado lieve.
su
anziani
con
Freud-Levi, Arch Neurol 2006
Statine
Uso di statine è stato associato ad una riduzione del rischio di
demenza, inclusa la malattia di Alzheimer in soggetti con età inferiore
ad 80 anni. Riduzione del rischio di sviluppare una demenza di
qualunque tipo del 79% e del 74% per Alzheimer
Rockwood, Arch Neurol 2002
Studio osservazionale condotto su 1.037 donne in post-menopausa ha
evidenziato che bassi livelli di colesterolo o assunzione di statine sono
associati ad una riduzione del rischio di peggioramento delle facoltà
cognitive a 4 anni.
Yaffe, Arch Neurol 2002
Possibili azioni sulla patogenesi:
 Riduzione del colesterolo
 Riduzione della produzione di β-amiloide
 Effetti antinfiammatori e antiossidanti
Solomon, Expert Rev Neurother 2009
Statine
Simvastatina: studio preliminare di 12 settimane su 19 pazienti con
malattia di Alzheimer non è stato osservato alcun effetto sulle funzioni
cognitive
Sjogren, Dement Geriatr Cogn Disord 2003
Atorvastatina: aggiunta di atorvastatina a donepezil non ha mostrato
alcun effetto clinicamente rilevante rispetto al placebo sulle facoltà
cognitive, dopo 18 mesi di trattamento in studio randomizzato di fase
III su 640 soggetti con malattia di Alzheimer di grado moderato-grave.
Feldman, Neurology 2010
Il futuro?
 Studiare farmaci con meccanismi di
azione multipla potrebbe aiutare in una
malattia poli-patogenetica
 Studi ancora in fase preclinica

F. Mangialasche The Lancet Neurology Luglio 2010
LADOSTIGIL, A NOVEL MULTIFUNCTIONAL DRUG
FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF
ALZHEIMER’S DISEASE
Marta Weinstock-Rosin, Department of Pharmacology, Institute of
Drug Research, Jerusalem, Israel Email: [email protected]

Derivato da rasagilina e rivastigmina
funziona come un anticolinesterasico ,un
MAO, ha proprietà antiossidanti, puo’
modulare la sintesi dell ` APP , incrementa i
livelli di serotonina, adrenalina, dopamina
nel cervello, in vitro riduce i livelli di A-beta.
STUDI PRECLINICI
F.Mangialasche , M.Kivipelto
The Lancet Neurology July 2010
CONCLUSIONI (1)



Gli unici farmaci approvati per il trattamento sintomatico
della AD sono gli anticolinesterasici e la memantina
Il Donepezil è l’unico ACHEi efficace anche nelle forme piu’
avanzate di AD (specialmente se a dosaggio pieno)
Attualmente non esistono farmaci in grado di rallentare o
modificare l’evoluzione della Malattia di Alzheimer.
Il fallimento di molti farmaci nei trials clinici dipende
probabilmente dalla presenza di un meccanismo
patogenetico di malattia ancora non del tutto chiaro ma
sicuramente poli-patogenetico ( colinergico, A-beta, APP,
genetica, ambientale, stile di vita, , età , )
CONCLUSIONI (2)


Molti farmaci hanno dimostrato in fase preclinica un
effetto anti-amiloide ma nessuna influenza sul
decorso della malattia.
E` ormai assodato che i trattamenti farmacologici
disease modifyng andrebbero iniziati nelle fasi
asintomatiche ma patogeneticamente già attive
(importanza dei biomarkers)
CONSIDERAZIONE DEL GERIATRA
La Demenza di Alzheimer è una malattia la cui
gestione non puo` prescindere da un approccio
multidisciplinare centrato sulla persona e i suoi
familiari.
Purtroppo non essendoci farmaci in grado di
contrastarla, al momento attuale il ruolo piu’
importante è giocato da coloro i quali fanno
assistenza, familiari infermieri, badanti…
pertanto è fondamentale la formazione di queste
persone.