DISLIPIDEMIE Definizione di dislipidemia
Le dislipidemie cos,tuiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico che si manifesta con un aumento (iperlipidemia) o una diminuzione (ipolipoproteinemia) della concentrazione delle lipoproteine plasma,che. Medicina Interna Sistema,ca. Rugarli. L'importanza clinica delle dislipidemie deriva dal fatto che esse possono
determinare una condizione di elevato rischio per le patologie
cardiovascolari.
Dimensione del “problema dislipidemia” in ITALIA:
Il 21% degli uomini e il 23% delle donne sono ipercolesterolemici
Il 37% degli uomini e il 34% delle donne è in una condizione border line.
Dati derivanti da “Progetto Cuore” Istituto Superiore di Sanità, 2009
Cenni Storici
•  nel 1913 Anitschov nutrendo conigli con colesterolo puro riuscì a
produrre sperimentalmente e per la prima volta una marcata
ipercolesterolemia determinante una severa aterosclerosi aortica.
•  Ignatowsky dimostrò successivamente che gli individui più
benestanti, gli unici che allora si potevano permettere dieta ricca di
grassi e proteine animali, erano più soggetti a CHD.
•  Negli anni 30 Muller descrisse numerose famiglie in cui elevati
valori di ipercolesterolemia ed infarto miocardico in età precoce
rappresentavano dei tratti ereditari (ponendo in tal modo la prima
relazione genetica tra colesterolo e CHD).
Prime evidenze epidemiologiche di correlazione tra
colesterolemia e CHD:
Framingham Heart Study condotto dal 1948 ad oggi, su una coorte
iniziale di oltre 5000 soggetti. Il follow-up a più di 30 anni ha dimostrato
che l’aumento di Col TOT è direttamente correlato con la mortalità per
CHD (relazione curvilineare). Il C-LDL ha andamento analogo.
MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), iniziato nel 1973 e
durato 16 anni, ha reclutato oltre 360 mila soggetti senza CHD. Ha
confermato la relazione lineare tra Col TOT e morte per CHD fino valori di
240 mg/dl, al di sopra dei quali la relazione diviene esponenziale.
PROCAM (The Munster Heart Study). Iniziato nel 1991: incidenza di
eventi coronarici in 4449 uomini asintomatici, tra 40-65 anni, sottoposti a
follow-up di 8 anni in relazione ai livelli di LDL.
Mar,n MJ et al. Lancet 1986; 933–936. Eventi coronarici 1000 paz. In 8 anni
Studio PROCAM : 4449 uomini, 40-65 anni
700600500400300200100075
Pazienti ad alto rischio
Pazienti a basso rischio
100
125
175
200
Col LDL
225
mg/dl
Studio PROCAM
350
Eventi osservati per 1000 in 8 anni
300
HDL > 55 mg/dl (> 1,4 mmol/l)
HDL 35-55 mg/dl (0,9-1,4 mmol/l)
HDL < 35 mg/dl (<0,9 mmol/l)
250
200
150
100
50
0
<135 (3,5)
135-154 (3,5-4,0)
155-195 (4,0-5,0)
>195 (>5,0)
LDL-C, mg/dL (mmol/L)
Eur Heart J 1998; 19 (Suppl A): A2-A11.
Metabolismo Lipidico
Lipidi • Insieme di sostanze eterogenee raggruppa, sulla base di caraFeris,che fisiche comuni (non solubilità in acqua e solubilità in solven, non polari). • Rappresentano una quota significa,va della dieta (≅ 1/3 dell’apporto calorico globale). • Rappresentano la forma più efficiente di immagazzinamento dell’energia. • In un individuo dal peso corporeo di 70 Kg circa 12 Kg sono cos,tui, da trigliceridi, deposita, nel tessuto adiposo. Metabolismo Lipidico
•  Acidi grassi: •  cos,tui, da catene di atomi di Carbonio, di lunghezza variabile, con un funzione ossidrilica (R-­‐COOH); sono u,lizza, direFamente come fonte di energia; •  Trigliceridi: •  esteri forma, da tre molecole di acidi grassi e una di glicerolo; sono una importante forma di deposito dell’energia; •  Colesterolo: •  alcol a struFura policiclica; •  cos,tuente delle membrane cellulari; •  cos,tuente gli ormoni steroidei (ormoni sessuali e della corteccia surrenalica); •  cos,tuente gli acidi biliari; •  Fosfolipidi e cerebrosidi: •  cos,tuen, delle membrane cellulari. Metabolismo Lipidico
Assorbimento (I lipidi introdo0 con la dieta sono per lo più Trigliceridi e Colesterolo) •  Il Colesterolo è assorbito come tale •  I Trigliceridi introdoZ con la dieta vengono: •  scissi nel lume intes,nale ad Acidi Grassi e Monogliceridi o Glicerolo, •  assorbi, come Acidi Grassi o come monogliceridi, •  ricombina, nelle cellule della parete intes,nale a riformare Trigliceridi, •  immessi in circolo nei Chilomicroni, •  capta, dal tessuto adiposo tramite la Lipoproteinlipasi.
NB
I Lipidi sono non idrosolubili, per
questo motivo, per poter essere
trasportati nel sangue, devono
essere legati a proteine
(Apoproteine) a formare composti,
Lipoproteine, che sono idrosolubili .
Dosaggio delle lipoproteine
La separazione tra le diverse classi viene effettuata sulla base delle
diverse caratteristiche chimico-fisiche:
Ultracentrifugazione: Il contenuto lipidico conferisce alle lipoproteine
una densità più bassa rispetto a quella di altre proteine e ogni classe di
lipoproteine ha una diversa densità.
Elettroforesi: tecnica di separazione basata sulla velocità di migrazione
delle lipoproteine sottoposte ad un campo elettrico. La mobilità
elettroforetica è legata alle diverse dimensioni, carica e forma delle
lipoproteine.
Misura della concentrazione delle apoproteine: Le apoproteine
possono essere analizzate con metodiche quantitative o qualitative.
CM
VLDL
Principale
B-48
Apoproteina
B-100
Principale
(45-55%)
Lipide
TG
(85-90%)
TG
(60-70%)
C
(20%)
IDL
LDL
HDL
B-100
B-100
A-I
C
C
P
(30%)
TG
•  In seguito ad eleFroforesi le lipoproteine possono essere classificate in α-­‐lipoproteine → HDL (high low density) pre-­‐β-­‐lipoproteine → VLDL (very low density) β-­‐lipoproteine → LDL (low density) •  I chilomicroni non migrano (30%)
(50-60%)
TG
(8%)
C (20%)
.. ma per Colesterolo LDL?
Il colesterolo LDL, deve essere valutato ed eventualmente
ridotto con dieta e/o farmaci nell’ambito della considerazione
del rischio cardiovascolare globale
Formula di Friedwald: Col TOT – (C HDL + trigliceridi/5)
Più alto è il rischio cardiovascolare, maggiore è la necessità di
abbassarlo, anche con terapia farmacologica più aggressiva.
Composizione
CM
VLDL
Principale
B-48
Apoproteina
Principale
Lipide
TG
(85-90%)
B-100
TG
C
CM= chilomicroni
VLDL= very low density lipoprotein
IDL= intermediate density lipoprotein
LDL= low density lipoprotein
HDL= high density lipoprotein
(60-70%)
(20%)
IDL
LDL
B-100
B-100
C
C
(30%)
TG
(30%)
(50-60%)
TG
TG= trigliceridi
C= colesterolo
P= proteine
(8%)
HDL
A-I
P (45-55%)
C (20%)
Metabolismo Lipidico
Chilomicroni § 
Sono prodoZ dalle cellule della parete intes,nale assemblando Trigliceridi, Colesterolo e Apolipoproteine. § 
In circolo la LipoProteinLipasi (LPL) endoteliale idrolizza i trigliceridi a glicerolo ed acidi grassi, rapidamente capta, dal muscolo e dal tessuto adiposo. Metabolismo Lipidico
VLDL Ø  Sono molto ricche di Trigliceridi. Ø  Cedono i Trigliceridi al tessuto adiposo per opera della LPL. Ø  In parte vengono captate dal fegato, dopo aver perso i Trigliceridi, e metabolizzate, in parte diventano LDL.
Metabolismo Lipidico
LDL Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Sono ciò che resta delle VLDL perdu, mol, dei Trigliceridi. Sono molto ricche di Colesterolo. S e r v o n o a l t r a s p o r t o d e l colesterolo dal centro alla periferia. Le LDL in eccesso vengono ricaptate dal fegato aFraverso un r e c e F o r e s p e c i fi c o e metabolizzate (solo il fegato può eliminare il colesterolo). Se la concentrazione eccede la capacità di captazione l’eccesso viene captato dai macrofagi che penetrano a>raverso l’endotelio nella parete arteriosa e danno l ’ a v v i o a l p r o c e s s o d i aterosclerosi. Metabolismo Lipidico
HDL Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
Le HDL nascen,, sinte,zzate dal fegato e povere in lipidi, in periferia acquisiscono fosfolipidi e colesterolo. Una volta associato alle HDL nascen, il colesterolo viene e s t e r i fi c a t o d a l l a l e c i , n a -­‐
colesterolo-­‐aciltransferasi (LCAT). Giocano un ruolo nel trasporto dalla periferia al fegato del colesterolo. Infine le HDL «piccole» possono essere escrete a livello renale. Aterosclerosi -­‐ Patogenesi
Evento centrale e iniziale è il danno endoteliale I monoci, aZva, (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media I macrofagi aZva, fagocitano i lipidi e diventano foam cells Produzione di citochine infiammatorie che reclutano altre cellule dell’infiammazione (Linfoci,, Piastrine, Cellule Muscolari Lisce) Danno della parete arteriosa Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Peter Libb, Paul M Ridker,Göran
K. Hansson. Nature473 2011
DISLIPIDEMIE FAMILIARI Le dislipidemie (primarie) sono state finora distinte secondo
la classificazione di Fredrickson, basata sull’individuazione
delle frazioni lipoproteiche aumentate
Principali forme di origine genetica
Sindrome
Fenotipo
Rischio CHD
Ipercolesterolemia familiare
(monogenica/poligenica)
IIa
++++
Iperlipidemia familiare combinata
(diversi fenotipi in stessa famiglia)
IIa, IIb, IV
++
Ipertrigliceridemia familiare
IV, V
+
Ipertrigliceridemia familiare ü  Feno,po IV/V di Fredrikson; ü  aumentata sintesi o più spesso ridoFa clearance delle VLDL; ü  livelli di trigliceridemia eleva, (400-­‐800 mg/dl); ü  faFore di rischio cardiaco indipendente; ü  spesso associato a ridoFa tolleranza glucidica, diabete ed obesità; ü  si possono riscontrare bassi valori di HDL. Iperlipidemia familiare combinata ü  forma comune, ereditata come traFo autosomico dominante; ü  presenza di ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, bassi livelli di HDL; ü  ,pico osservare diversi feno,pi nei membri della stessa famiglia; ü  variabilità nella modificazione delle frazioni lipidiche in esami successivi; ü  associata ad aumento del rischio coronarico. Ipercolesterolemia familiare Deficit gene,co con elevata/molto elevata ipercolesterolemia (C-­‐TOT /C-­‐
LDL). Si dis,ngue la forma: Poligenica: frequente; ad eziologia mul,faForiale, data da faFori ambientali (dieta ad alto contenuto di grassi saturi/inaAvità fisica) che agiscono in presenza di faFori gene,ci predisponen, (aumento di VLDL/
diminuita clearance di LDL) con C-­‐TOT fino 400 mg/dl. Monogenica: difeFo gene,co a carico del gene che codifica per il receFore per LDL (ridoFo o addiriFura assente). Trasmesso in modo autosomico dominante a penetranza incompleta. 1.  Eterozigote: la più comune (1/500), con Col TOT da 220 a 500 mg/dl. 2.  Monozigote: molto più rara (1/1000000), ma più grave. Si riscontrano valori di Col TOT da 550 a 1000 mg/dl. Associata a CHD in giovane età. Ipercolesterolemia eterozigote (forma meno grave): può essere
asintomatica e la diagnosi può quindi essere casuale. In alcuni casi,
e comunque solo in fase adulta, possono comparire xantomi,
xantelasmi earco corneale.
Ipercolesterolemia omozigote (più grave): solitamente si
osservano fin dalla infanzia xantomi, xantelasmi e arco corneale.
Possono anche insorgere tendiniti e artriti acute. Le malattie
cardiovascolari sono frequenti fin dalla giovane età, in media 10-15
anni prima dell’atteso.
Diagnosi clinica:
1.  Col TOT >290 mg/dl o C LDL >190 mg/d in adulto. Oppure Col TOT
> 260 mg/dl o C LDL >155 mg/dl nei bambini <16 anni.
2.  Associata a riscontro di xantomi in parenti di I°/II° grado (diagnosi
certa).
3.  In presenza di storia familiare per CHD precoce (IMA <60 aa) o Col
TOT >290 mg/dl in parenti di I°/II° grado (diagnosi possibile).
Da NICE 2009: Familiar hypercholesterolemia. Iden,fica,on and management of familiar hypercholesterolaemia Xantelasmi: placche giallastre che
compaiono sulle palpebre.
Tratta da Akhyani M et al. Dermatol Online J. 2006
Xantomi: noduli cutanei giallastri
dati da accumulo di colesterolo che si
osservano su nocche delle mani e
tendine di Achille.
Tratta da, Kumar et al. Cases Journal 2008
Arco corneale: deposi, di par,celle lipidiche ricche di esteri di colesterolo intrappolate nella matrice extracellulare nello stroma corneale. Tratta da: http://www.provisu.ch/PROVISU/Structure/C11.204.299.070_sp.html
hFp://www.simg.it/default2.asp?ac,ve_page_id=1176 Dislipidemie Secondarie
hFp://www.simg.it/default2.asp?ac,ve_page_id=1176 Presidi farmacologici
CHI TRATTARE???
ü  Cardioopatia nota?
ü  DM tipo II o DM tipo I con microalbuminuria?
ü  Elevato numero di RF individuali?
ü  Insufficienza renale cronica?
SI RISCHIO MOTO ALTO
NO Carta di rischio SCORE
Linee Guida ESC - Il rischio cardiovascolare globale:
Sistema SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)
•  il rischio è definito come probabilità assoluta di sviluppare un evento
cardiovascolare fatale a 10 anni.
•  a rischio elevato i soggetti con probabilità di eventi fatali ≥0,5% per
anno nei successivi 10 anni (5% totale).
•  il fattore di conversione tra punteggio SCORE e probabilità di eventi
fatali e non fatali è 3.
European Guidelines on CVD Prevention
Third Joint European Societies’Task Force on CVD Prevention in Clinical
Practice
SCORE chart: 10 year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in populations at high CVD risk based on the
following risk factors: age, gender, smoking, systolic blood pressure, and total cholesterol. ESC/EAS Guidelines
1775 To convert the risk of fatal CVD to risk of total (fatal + non-fatal) hard CVD, multiply by 3 in men and 4 in
women, and slightly less in old people. Note: the SCORE chart is for use in people without overt CVD, diabetes,
chronic kidney disease, or very high levels of individual risk factors because such people are already at high risk
and need intensive risk factor advice.
http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012
SCORE chart: 10 year risk of fatal cardiovascular disease (CVD) in populations at low CVD risk based on the
following risk factors: age, gender, smoking, systolic blood pressure, and total cholesterol. To convert the risk of
fatal CVD to risk of total (fatal + non-fatal) hard CVD, multiply by 3 in men and 4 in women, and slightly less in old
people. Note: the SCORE chart is for use in people without overt CVD, diabetes, chronic kidney disease, or very
high levels of individual risk factors because such people are already at high risk and need intensive risk factor
advice.
http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012
Inserisci immagine del trattamento sec LDL-C
ESC lineeguida pag 1780
http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012
http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on October 23, 2012
FARMACI IMPIEGATI NELLE DISLIPIDEMIE
•  Niacina, 1955 •  Resine sequestran, acidi biliari, 1961 •  Fibra,, 1967 •  Sta,ne (inibitori HMG-­‐CoA reduFasi), 1987 •  Inibitori dell’assorbimento del Colesterolo (eze,mibe), 2002 LE NOSTRE ARMI
CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI
•  Acido nico,nico (inibitori della lipolisi) •  Inibitori dell’assorbimento del colesterolo ( Resine a scambio ionico-­‐ eze,mibe) •  Inibitori dell’esterificazione del colesterolo (Inib dell’ACAT) •  Inibitori del trasporto del colesterolo (inibitori della CEPT) •  Inibitori della sintesi del colesterolo (sta,ne) •  InduFori del PPAR alfa (fibra,) NIACINA o VITAMINA B3 o PP •  COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILO •  Sembra che agisca inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epa,ca di VLDL •  EffeZ collaterali: vasodilatazione, prurito al viso ed alle par, superiori del tronco, eritema, vampate •  Non in commercio in Italia Meccanismo d’azione dell’acido nicotinico
Lipoproteinlipasi
DGAT2
Sintesi
ApoA1
Knopp R. NEJM 1999;341:498-511
FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO DEL COLESTEROLO
RESINE LEGANTI I SALI BILIARI.
Farmacodinamica.
RESINE LEGANTI I SALI BILIARI COLESTIRAMINA-­‐COLESTIPOLO-­‐
COLESEVELAM Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni •  EffeZ collaterali: s,psi, nausea •  Interazioni farmacologiche: diverse classi di vitamine an,coagulan, orali glicosidi cardioaZvi diure,ci β-­‐bloccan, Macrolidi e penicillina G EZETIMIBE: farmacodinamica
L’assorbimento intestinale del colesterolo è un
processo mulistep
regolato da numerosi geni
Lume
Enterocita
Sterol Influx Transporter
ERα
Lammert F. Gastroenterology 2005;129:718-734
Linfa
EzeJmibe: Parametri FarmacocineJci
• Assorbimento: Rapido,dopo somministrazione orale • Picco di concentrazione plasma,ca di metabolita aZvo in 1–2 ore • Metabolismo: Rapidamente metabolizzato a metabolita aZvo: eze,mibe-­‐ glucuronide • Eliminazione: aFraverso le feci • Emivita : ~22 ore / dose giornaliera Ezetimibe
OH
OH
F
N
O
Glucuronidazione
F
OGluc
OH
F
Glucuronide
N
O
F
EZETIMIBE: FarmacocineJca
EZETIMIBE
GLUCURONIDE
ESCREZIONE
FECALE
INTERAZIONI
• Eze,mibe non è metabolizzato a livello del CYP 450. • Non sono state osservate interazioni tra EZ e i farmaci comunemente u,lizza,( digossina, contracceZvi, midazolam, warfarin) • Sono state notate interazioni nella cosomministrazione con coles,ramina (diminuzione dell’AUC di EZ ), fibra, (aumento della concentrazione sierica si EZ) e ciclosporina (aumento dell’AUC di EZ nei pazien, trapianta,). • Non sono state osservate interazioni con l’assunzione del cibo. EffeL dell’ EzeJmibe sull’ Assorbimento del Colesterolo
% Assorbimento Colesterolo
2 settimane
80
54% Riduzione
dell’assorbimento di
colesterolo con
l’ezetimibe
70
60
50
49.8%
40
30
22.7%
20
10
Individuali livelli di assorbimento
Principali livelli di assorbimento
0
Placebo
Ezetimibe
Inibitori dell’esterificazione del colesterolo
Avasimibe( in fase 3 di sperimentazione). •  Inibisce anche la foirmazione di
cellule schiumose.
•  Riduce i valori di VLDL e
trigliceridi.
INIBITORI DEL TRASPORTO DEL COLESTEROLO
Meccanismo del trasporto
inverso del colesterolo.
Forrester J S et al. Circulation 2005;111:1847-1854
FARMACI CHE
ATTIVANO IL PPAR alfa
FIBRATI.
Farmacodinamica
• Aumentano l’ossidazione
degli acidi grassi.
• Aumento sintesi lipasi
• Ridotta espressione di
APO C III
Aumento
trigliceridi
• Aumento espressione di APO A
I e APO A II
Aumento delle
HDL-C
FIBRATI: FARMACOCINETICA
INIBITORI DELLA SINTESI DEL COLESTEROLO
STATINE: farmacodinamica
HMG-CoA
HMG-CoA reduttasi
Mevalonato
STATINE
Geranyl-difosfato
Geranylgeranyl difosfato
Ubiquinone
Farnesyl-difosfato
Squalene
Colesterolo
Dolicolo
FARMACOCINETICA
•  Le sta,ne vengono quasi tuFe somministrate in forma aZva, tranne Lovasta,na e Simvasta,na, somministrate come profarmaco. •  Il picco di concentrazione plasma,co (Tmax) viene raggiunto in 1-­‐4 ore. •  Dato l’intenso metabolismo epa,co di primo passaggio meno del 5-­‐20% della dose raggiunge la circolazione sistemica. •  Essendo tuFe le sta,ne, tranne Prava-­‐ e Rosuva-­‐, lipofiliche, sono legate per più del 90% all’albumina plasma,ca. •  L’escrezione è per il 70% epa,ca. FARMACOCINETICA Differenze farmacocineJche delle staJne: metabolismo epaJco
Pitavastatina
Rosuvastatina
Fluvastatina
Pravastatina
Lovastatina
Simvastatina
Atorvastatina
50 – 80%
<5
%
CYP2C9
CYP3A4
Prodotti di degradazione attivi o inattivi
TRASPORTTORI PROTEICI IN GRADO DI INFLUENZARE IL METABOLISMO DELLE STATINE ü Le statine sono i farmaci più studiati in ambito
cardiovascolare
ü Un ampio numero di trial clinici su larga scala ha
dimostrato la riduzione della mortalità e morbidità
cardiovascolare
EUROASPIRE:UNDERTREATMENT
46% dei pz che dovrebbero essere trattati, rimane a
rischio perché o è sotto trattato o perché non
raggiunge il target raccomandato per la propria classe
di rischio
???
ü  NON COMPLIANCE: intolleranza
ü  NON PRESCRIZIONE: riluttanza del medico a prescrivere
adeguate dosi per paura di eventi avversi
Può una migliore conoscenza
della FARMACOCINETICA delle
statine condurre ad una
riduzione di questa
percentuale???
EFFETTI AVVERSI DELLE STATINE (ADRS)
q  INNALZAMENTO TRANSAMINASI: 8-10% ( x3 ULN: 1%)
q  MIOPATIA
•  MIALGIA
•  MIOSITE
•  RABDOMIOLISI
5-10%
0.1-0.5%
0,02-0,04%
ü  La miopatia è rara con la monoterapia con statina
ü  Assume proporzioni più rilevanti in caso di interazioni con altri farmaci che
ne aumentino la concentrazione
ü  Ciò assume ancora più importanza nel pz in polifarmacoterapia (tipico pz
cardiovascolare)
IMPATTO EPIDEMIOLOGICO DELLE ADRS
ü  PRESCRIZIONI INAPPROPRIATE
ü  POLIFARMACOTERAPIA
ü  ERRORI NEL MONITORAGGIO
Si stima che un quarto delle ospedalizzazioni per ADR sia attribuibile a questi tipi di errore
In ampi studi retrospettivi è stata registrata una media del 19-30% di prescrizione
simultanea di una statina metabolizzata dal CYP3A4 ed un farmaco inibente il
medesimo enzima
INIBITORI E INDUTTORI DELLE VIE ENZIMATICHE COINVOLTE
NEL METABOLISMO DELLE STATINE
CYP C3A4
CYP 2C9
MDR/P-gp
OATP-C/
2/1B1
UGT Substrati
Sostanzialmente si evince
come i pz candidati a tp
ipolipidemizzante ricevano
spesso altri farmaci per la
presenza di comorbidità.
Come cresce la complessità
del pz, così aumenta il
numero di farmaci prescritti
ed il rischio di interazioni
farmacologiche.
La cosa più auspicabile
sarebbe che il medico
potesse anticipare addirittura
i futuri farmaci in base al
profilo di comorbidità del pz
per scegliere adeguatamente
il farmaco ipolipidemizzante.