Maraviroc: antagonista del CCR5
● Inibitore non-competitivo del legame
con la glicoproteina virale gp120,
selettivo per il recettore CCR5 delle
chemochine umane.
Recettore
libero
wt
gp120
● Il legame con il recettore CCR5
determina un cambiamento
conformazionale (inibitore allosterico)
impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5tropico di entrare nella cellula.
● Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti
alle attuali classi di antiretrovirali.
•
MVC ( )
si lega
al CCR5
Sito di legame
alla gp120
sul CCR5
Sito di legame
inibito
da MVC
● Potente azione contro diversi ceppi
virali con tropismo R5.
Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32
Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.
1
STUDI MOTIVATE 1 e 2:
analisi combinata di efficacia dopo 48 settimane
2
MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio
OBT* + placebo
Randomizzazione
1:2:2
MOTIVATE 1 N=601
MOTIVATE 2 N=475
OBT* + MVC (150 mg† QD)
OBT* + MVC (150 mg† BID)
4-6 sett.
Periodo di
screening
0
Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide
e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL
*
†
24 sett.
Analisi ad
interim
48 sett.
Endpoint primario:
Variazione della carica
virale vs basale
OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV).
I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC
da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC.
MOTIVATE 1 e 2
Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB
Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
3
MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali
Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
MOTIVATE 1, trattati N=585§
MOTIVATE 2, trattati N=464
OBT
+ placebo
N=118
MVC QD
+ OBT
N=232
MVC BID
+ OBT
N=235
OBT
+ placebo
N=91
MVC QD
+ OBT
N=182
MVC BID
+ OBT
N=191
46 (31-71)
46 (19-75)
46 (25-69)
45 (29-72)
45 (17-75)
47 (21-73)
Maschi, n (%)
106 (90)
210 (91)
212 (90)
79 (87)
153 (84)
170 (89)
Bianchi, n (%)
99 (84)
187 (81)
197 (84)
79 (87)
149 (82)
166 (87)
Conta mediana CD4+*,
cellule/mm3 (range)
163
(1675)
168
(1-812)
150
(2-678)
174
(2-545)
174
(1-966)
182
(3-820)
Media HIV-1 RNA*,
log10 copie/mL (range)
4,84
(3,46-6,02)
4,85
(3,20-6,75)
4,86
(3,26-6,88)
4,89
(3,75-7,07)
4,87
(2,49-6,33)
4,84
(2,96-6,22)
Enfuvirtide nella OBT, %
42
43
46
45
37
39
≤2 farmaci attivi nella
OBT†, %
66
69
76
66
63
62
Età media, anni (range)
§ Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione.
* Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening,
randomizzazione e basale).
† In base al punteggio complessivo di sensibilità.
Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB
MOTIVATE 1 e 2
Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
4
MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti
nei vari bracci di trattamento
Farmaci di OBT, n (%)
OBT + maraviroc BID
N=426
OBT + Placebo
N=209
Ritonavir a basse dosi*
Tenofovir
Enfuvirtide†
Lamivudina
Emtricitabina
Lopinavir
369 (86,6)
355 (83,3)
182 (42,7)
182 (42,7)
173 (40,6)
153 (35,9)
182 (87,1)
176 (84,2)
91 (43,5)
80 (38,3)
88 (42,1)
61 (29,2)
Abacavir
116 (27,2)
68 (32,5)
(fos-)Amprenavir
105 (24,6)
66 (31,6)
Zidovudina
85 (20,0)
35 (16,7)
Didanosina
83 (19,5)
57 (27,3)
Atazanavir
Tipranavir
69 (16,2)
63 (14,8)
39 (18,7)
29 (13,9)
Saquinavir
47 (11,0)
25 (12,0)
Stavudina
42 (9,9)
21 (10,0)
† L’impiego
MOTIVATE 1 e 2
* Dose booster (≤200 mg BID).
di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione.
van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB
5
MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al
basale
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
Settimana 24
Variazioni medie del HIV-1 RNA
(log10 copie/ml) rispetto al basale
OBT
+ maraviroc BID
0,0
(N=426)
Settimana 48
OBT
OBT + placebo
(N=209)
+ maraviroc BID
(N=426)
OBT + placebo
(N=209)
- 0,5
- 1,0
-0,99
Differenza: -1,05
(97,5% CI: -1,33, -0,78)
Differenza: -0,97
(97,5% CI: -1,24, -0,71)
-1,5
-2,0
-0,78
-1,96
-1,84
-2,5
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB;
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
6
MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50
copie/mL
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
OBT + maraviroc BID (N=426)
OBT + placebo (N=209)
100
100
90
50
70
60
45%
50
40
P<0,0001*
46%
P<0,0001*
30
20
23%
10
0
17%
Pazienti (%)
Pazienti (%)
80
46%
40
30
20
+ 29%
P<0,0001*
17%
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Settimana 48
OBT + maraviroc BID OBT + placebo
(N=426)
(N=209)
Tempo (settimane)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
7
MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto
al basale
Modificazioni medie della conta delle
cellule CD4+ (cellule/mm3) vs. basale
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
Settimana 24
Settimana 48
140
124
120
106
100
Differenza: +49
(95% CI: +31, +67)
P<0,0001
80
57
60
Differenza: +63
(95% CI: +44, +82)
P<0,0001
61
40
20
0
OBT + maraviroc BID OBT + placebo
(N=209)
(N=426)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48
OBT + maraviroc BID OBT + placebo
(N=209)
(N=426)
Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
8
STUDI MOTIVATE 1 e 2:
analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane
per sottogruppi
9
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla
settimana 24 in funzione della carica virale allo screening
Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF)
100
OBT + placebo
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
90
80
Pazienti (%)
70
61,3
60
57,6
50
40
47,5
47,9
408
419
34,7
34,2
28,2
30
24,6
20
10,7
10
0
N=
123
238
243
<100.000
84
170
176
207
≥100.000
Totale
HIV-1 RNA allo screening (copie/mL)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB
10
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla
settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale
OBT + placebo
MVC QD + OBT
100
MVC BID + OBT
90
80
Pazienti (%)
70
66,1 64,4
63,8 62,9
60
50
50,5 49,0
45,1
40
20,0
20
0
29,0
28,6
30
10
42,3
40,0
16,0
10,6
2,7
N= 37
85
<50
85
25
51
55
50–100
56
93 104
101–200
62 116 116
201–350
26
62
59
≥350
Conta CD4+ basale (cellule/mm3)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB
11
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett.
24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS)
100
OBT + placebo
MVC QD + OBT
90
MVC BID + OBT
80
Pazienti (%)
70
61,4
60
52,3 52,9
50
28,6
30
N=
18,6
17,7
20
0
57,9
43,1 43,3
40
10
54,7
9,1
2,9
35
51
0
56
OSS, punteggio di sensibilità globale
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
44
130
134
59
88
104
1
2
Numero di farmaci attivi (OSS) al basale
64
132
3 o più
121
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB
12
STUDI MOTIVATE 1 e 2:
Analisi combinata di tollerabilità
dopo 48 settimane
MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta
per la durata dell’esposizione
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
Totale cause e gravità, tranne dove indicato
OBT +
maraviroc BID
N=426
OBT +
placebo
N=209
Esposizione totale, pazienti/anno
309
111
Pazienti con EA
Pazienti ritirati per EA
92%
5%
85%
5%
Pazienti con EA di Grado 3
24%
22%
Pazienti con EA di Grado 4
11%
8%
Pazienti con Eventi Avversi Gravi
17%
17%
Pazienti con eventi di categoria C
Decessi*
5%
2%
8%
1%
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi
* Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studio
Secondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a;
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 14
MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in ≥10% dei
pazienti dei diversi gruppi, non corretta per l’esposizione
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno)
50
OBT + placebo (111 pazienti/anno)
Pazienti (%)
40
30
20
10
0
Diarrea
Nausea
Cefalea
Astenia
URTI
Vomito
Febbre
Tosse
URTI = infezione delle vie aeree superiori
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
15
MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e
4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale)
Parametri di laboratorio preferiti
Limite
OBT +
maraviroc BID
(%)
OBT +
placebo
(%)
Aspartato aminotrasferasi (AST)
>5,0 x ULN
4,5
2,9
Alanina aminotrasferasi (ALT)
>5,0 x ULN
2,4
3,4
Bilirubina totale
>5,0 x ULN
5,7
5,3
Amilasi
>2,0 x ULN
5,5
5,8
Lipasi
>2,0 x ULN
4,9
6,3
Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
<750/mm3
3,8
1,9
ULN = limite superiore della norma
* Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
16
MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
OBT + maraviroc BID
N=426
OBT + placebo
N=209
309
2
7
111
0
4
Candidiasi esofagea
3
2
Polmonite da Pneumocystis jiroveci
2
0
Polmonite*
1
4
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
1
1
Encefalopatia da AIDS
Gastroenterite da Cryptosporidia
Infezione micobatterica
Sarcoma di Kaposi
Linfoma†
0
0
3
2
2
0
1
2
1
2
23
23 (5,4%)
17
16 (7,7%)
Evento, n
Esposizione totale, pazienti/anno
Infezione da Cytomegalovirus
Herpes simplex
Numero totale di eventi
Numero totale di pazienti (%)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
* Comprende polmonite virale, batterica e lobare; † comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 17
MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati
a 48 settimane
● I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla
48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane.
● Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello
rilevato alla 24a settimana.
● Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT
garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti
“experienced”.
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
18
Impatto della terapia con maraviroc
sul tropismo di HIV
MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento
del fallimento virologico
Risultato del tropismo,
Basale → Fallimento virologico
Placebo + OBT
N=209
MVC QD + OBT
N=414
MVC BID + OBT
N=426
Tutti i fallimenti terapeutici
n=111
n=92
n=96
R5 → R5
n=89
n=33
n=24
R5 → D/M o X4
n=6
n=35
n=41
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale
(4-6 settimane).
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale
MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
20
MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in
funzione del tropismo al momento del fallimento virologico
Variazione media della conta delle cellule CD4+
rispetto al basale nei pazienti con fallimento
terapeutico (cellule/mm3)
Risultato del tropismo,
Basale → Fallimento terapeutico
Tutti i fallimenti terapeutici
R5 → R5
R5 → D/M o X4
Placebo + OBT
N=209
MVC QD + OBT
N=414
MVC BID + OBT
N=426
+24
(n=111)
+25
(n=89)
+61
(n=6)
+64
(n=92)
+77
(n=33)
+47
(n=35)
+74
(n=96)
+133
(n=24)
+57
(n=41)
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale
(4-6 settimane).
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale.
MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
21
MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del
trattamento?
Valutazione del tropismo virale all’ultima visita di osservazione,
dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un
tropismo D/M o X4 al fallimento
Virus con tropismo D/M o X4
Virus con tropismo R5
Trattamento N
all’ultima visita di follow-up
all’ultima visita di follow-up
N di pazienti Giorni (mediana) N di pazienti Giorni (mediana)
OBT + MVC 44
14
16
30
203
OBT +
3
2
22
1
20
Placebo

Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con
tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano:
203 giorni).

Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che
avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni.

Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui
tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5.
MOTIVATE 1 e 2
Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;
22