Neoplasia polmonare: percorso
diagnostico nell’ASL3
Il nodulo polmonare e i risultati dello studio
Italung
Dott. Florio Innocenti
Dott.sa Michela Grazzini
Definizione
Fleischner Society
Nodulo polmonare
Opacità parenchimale polmonare di aspetto rotondeggiante con
diametro compreso tra 2-30 mm
Micronodulo polmonare
Opacità rotonda, piccola con diametro tra 5 e 3 mm
Massa
Opacità polmonare solitaria con diametro oltre 3 cm
Nodulo polmonare: crescita
Si definisce crescita di un nodulo solido un
suo aumento di diametro pari ad almeno il
20% o ad 1 mm o al 50% del suo volume.
Frequenza
L’elevata capacità risolutiva della TC con
multidetettori (MDCT) permette il riscontro
di noduli di 3-5 mm in una elevata
percentuale di casi (all’esame di screening
si riscontrano noduli < 5 mm in oltre il 70%
dei casi).
85-90% noduli <5mm
Noduli polmonari:
classificazione secondo la densità
Solidi: i piu' frequenti,hanno densità dei tessuti
molli e oscurano il contorno dei vasi con cui sono a
contatto.
Non solidi: densità inferiore ai vasi,appaiono come
aree di “ ground glass”.Se persistono dopo 1 mese
diventano” noduli persistenti o cronici”. Al di sopra
di 5 mm molto sospetti per adenoca
Misti o parzialmente solidi: caratteristiche
intermedie
Nodulo e rischio di tumore per
fumatori
Il rischio relativo di K per maschi fumatori è 10
volte rispetto ai NS
I forti fumatori il RR è 15-35 volte più grande
In Giappone è stata rilevata una minore
differenza di incidenza di K fra NS e S con
elevata prevalenza di tumori anche in NS
rispetto agli USA( esp a fumo passivo?)
(Sone,2001)
Nodulo Polmonare solido:
fattori di rischio
Età: la metà dei fumatori > 50 aa hanno almeno 1
nodulo alla Tc iniziale di screening e dopo 1 anno il
10% sviluppa un nuovo nodulo. L'età più avanzata
correla con > rischio di cancro
Tempo di raddoppiamento: se < 30 gg di solito si
tratta di noduli correlati a processi infettivi,anche se
linfoma e metastasi possono avere un simile
comportamento.
Altri Fattori di rischio per
Noduli solidi
• Dimensioni: solo lo 0,2% dei noduli < 3 mm
diventerà maligno,0,9%se fra4 e 7 mm,18% se
fra 8 e 20 e 50% se > 20 mm (Henschke)
• Accrescimento: il t. di raddoppiamento per la
maggior parte dei noduli è fra 30 e 400 giorni. I
ground glass,i ground glass con componente
solida e i solidi hanno tempi di
radd.diversi,rispettivamente di 813,457 e 149 gg
( Hasegawa)
Noduli Polmonari subsolidi
Possono essere parzialmente solidi o solo
ground glass(GG):rispettivamente hanno il 34 ed
il 18% di possibilità di malignità rispetto al 7%
delle forme solide
Spesso hanno lento accrescimento e basso
SUV alla PET ( t. di raddopp fino a 1346 gg)
I GG di solito sono Ca bronchioloalveolare o
adenoca invasivo o iperplasia adenomatosa
Probabilità di malignità di un
nodulo indeterminato
Storia precedente di cancro
Età più avanzata
Abitudine al fumo
Precedente esposizione a carcinogeni (asbesto,radon,...)
Dimensioni ( solo l'1% dei t. < 5 mm diventerà K);una elevata
probabilità si ha in sogg con storia di K e dimensioni del
nodulo fra 5 e 10 mm
Nodulo polmonare: rischio in
base alla sede
I noduli dei lobi superiori di solito sono adenoca.
Noduli triangolari od ovoidali di 3-9 mm,contigui
alle scissure,di solito sono linfonodi
intrapolmonari
Grappoli (“clustering”) di diversi noduli
suggeriscono una causa infiammatoria o
granulomatosa, anche se possibili in adenoca.
Nodulo polmonare: rischio in
base a forma e dimensione
La forma raramente contribuisce alla diagnosi
eziologica: solo nei casi caratteristici di MAV,
aspergilloma con cavitazioni, atelettasia
rotonda,broncocele con impatto mucoide la
forma è caratteristica
La dimensione non costituisce un criterio
definitivo,ma solo un indicatore della probabilità
di malignità
Nodulo Polmonare solido:studio Tc
L'analisi volumetrica è suggerita come tecnica più
attendibile della misura dei soli diametri,ma in realtà
è possibile anche un'ampia variabilità (interscan
volume variation +/- 20%)
Nodule Enhancement
Se < 15HU predittiva di lesione benigna
Se > 20 HU è indice di malignità
(sensib.98%,specificità 73%,accur.85%)
Falsi negativi: adenoca
Falsipositivi:
polmoniti,TBC,sarcoidosi,amiloidosi,origine infettiva
Noduli polmonari: PET/TC
Alta sensibilità ( 97%) ma specificità non
elevata(78%) per noduli con diametro >1 cm
SUV è positiva se >2,5
Falsi positivi:sarcoidosi,noduli di origine
granulomatosa, aspergillomi, amiloidosi,
a.reumatoide
Falsi negativi: carcinoidi, adenoca mucinosi
Noduli polmonari: altre tecniche
diagnostiche
Biopsia broncoscopica
TNB (agobiopsia transtoracica eco o Tc guidata):
prima scelta per i noduli periferici
VATS
Toracotomia
Noduli polmonari e determinazione
di microRNA e DNA circolante
Frammenti di DNA e RNA liberi dalle cellule si
ritrovano nel sangue circolante
Alcuni miRNA hanno un ruolo importante come
oncogeni o soppressori tumorali
La loro determinazione su sangue puo' avere un
ruolo nella distinzione fra noduli benigni e maligni
(det. fenotipo con differenziazione delle forme
più aggressive:ruolo nella diagnosi precoce e
follow-up del t. polmonare?)
Nodulo polmonare:problemi del
follow-up
Potenziale morbidità e mortalità dalla chirurgia dei
noduli falsamente positivi
Costi elevati
Ansia indotta nei soggetti sottoposti a follow-up
Aumentata esposizione radiante non necessaria
(soprattutto nei soggetti giovani)
Follow up noduli sub-solidi
ITALUNG_CT
studio prospettico randomizzato per lo
screening del tumore polmonare con TC
torace a basso dosaggio
SCREENING: PERCHE’?
Neoplasia più diffusa al mondo (Nord-America ed Europa)
Seconda causa di neoplasia negli uomini e nelle donne
Principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi
Aumento di incidenza nelle donne
Aumento di incidenza negli anziani
Sopravvivenza globale a 5 anni del 10 -15% circa
A.J. Alberg et al, Chest 2003; 123:21S-49S
TUMORE POLMONARE:
Sopravvivenza e stadio
100
% SURVIVING
75
IA
IB
50
IIA
IIB
IIIA
25
IIIB
IV
0
0
12
24
36
48
60
MONTHS
Mountain 1997
1. Screening e Rx Torace standard
North London Cancer Study, 1959
Erfurt County Study, 1972
John Hopkins Lung project, 1970
MSKLP, 1970
Mayo Lung Project, 1971-1983
Nessuno di questi studi ha rilevato
una diminuzione di mortalità per
tumore polmonare
Perché lo screening con Rx ha fallito?
• Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro
inferiore a 10 mm
• Scarsa definizione dei tumori periferici
• Elevato indice di accrescimento dei tumori
centrali
A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun
2.Screening e analisi citologica
dell’espettorato
ANNI ’70 E ‘80
John Hopkins
MSKLP
Nessun decremento della
mortalità
P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S
Perché lo screening con l’analisi
citologica dell’espettorato ha fallito?
• Esame non adeguato per indagare i
carcinomi periferici
• Individua i tumori centrali ad uno stadio
troppo avanzato
Early Lung Cancer Action
Project (ELCAP)
 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years
 RX torace e TC a bassa dose
Rx torace
Noduli
Neoplasie
196
LTC
559
7 (0,7%)
27 (2,7%)
Neoplasie resecabili: 26/27
Lancet 1999; 10:99-105
Early Lung Cancer Action
Project (ELCAP)
CONCLUSIONI
 La TC a basso dosaggio incrementa la sensibilità
diagnostica dei tumori polmonari in stadio operabile nella
popolazione a rischio
 Elevata frequenza di “falsi positivi”
Lancet 1999; 10:99-105
Kaplan-Meier Survival Curves for 484 Participants with Lung Cancer and 302 Participants
with Clinical Stage I Cancer Resected within 1 Month after Diagnosis
The International Early Lung Cancer Action Program
Investigators. N Engl J Med 2006;355:1763-1771
Conclusion
• Annual spiral CT screening can detect
lung cancer that is curable
Original Article
Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose
Computed Tomographic Screening
The National Lung Screening Trial Research Team
N Engl J Med
Volume 365(5):395-409
August 4, 2011
Study Overview
The National Lung Screening Trial
investigators report that persons
undergoing three annual screening
examinations with low-dose computed
tomography had a 20% reduction in
lung-cancer mortality as compared with
those screened with annual chest
radiography.
Cumulative Numbers of Lung Cancers and of Deaths from Lung Cancer.
The National Lung Screening Trial Research Team. N
Engl J Med 2011;365:395-409
Conclusions
Screening with the use of low-dose CT
reduces mortality from lung cancer.
LIMITAZIONE DEGLI STUDI
Lead-Time Bias
Length-Time Bias
Overdiagnosis Bias
Lead-Time Bias
La diagnosi dil tumore è anticipata nel caso sottoposto a screening rispetto al gruppo di controllo;
in tal modo risulta un apparente aumento della sopravvivenza anche se il tempo dell’exitus è lo
stesso in entrambi I gruppi
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Length-Time Bias
La probabilità di diagnosticare un tumore è in relazione al suo indice di accrescimento. I tumori
aggressivi hanno un breve periodo di screening (il tempo tra la possibile diagnosi e la comparsa di
sintomi); per tale motivo, I pazienti con tumori aggressivi, anche se indagati frequentemente, hanno
più probabilità di essere sintomatici, al contrario dei pazienti con tumori non aggressivi che hanno
una maggior probabilità di essere indagati quando ancora sono asintomatici: ne risulta che una
maggior percentuale di tumori asintomatici è trovata nei pazienti sottoposti a screening, determinando
un apparente aumento della sopravvivenza
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Overdiagnosis Bias
Il riscontro di tumori asintomatici nei gruppi sottoposti a screening aumenta apparentemente il
numero di casi di tumore polmonare e ne aumenta la sopravvivenza; questo perchè i soggetti
sottoposti a screening potrebbero giungere ad exitus per altre cause, senza che il tumore sia
sintomatico.
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
ITALUNG_CT
studio prospettico randomizzato per lo
screening del tumore polmonare con TC
torace a basso dosaggio
ASL 3 - Pistoia 1
AOU
Pisa 1
AOU
Careggi
Firenze 3
Centri di
Screening
Centro di
coordinamento
CSPO
Firenze
ITALUNG_CT
 Trial randomizzato controllato
 Possibilità di collaborazione internazionale con
altri studi in corso:
– Studio NLSC del NCI – USA (50.000 soggetti)
– Studi Europei (20.000 soggetti)
• Studio Nelsen (Olanda)
• Studio Danese
• Studio Italung_CT
• Studi possibili in Francia, Germania, Inghilterra
CRITERI DI INCLUSIONE
 Età 55 a. – 69 a.
 Residenti registrati presso un MMG dell’area
di riferimento del centro di screening
 Fumatori o ex fumatori da meno di dieci
anni, con un’esposizione cumulativa al fumo di
sigaretta di almeno 20 pack/years
Selezione dei Soggetti
CRITERI DI ESCLUSIONE
 Rifiuto del soggetto o impossibilità a fornire un
consenso pienamente informato
 Storia di cancro ai polmoni, alla mammella o altra
neoplasia escluse le neoplasie cutanee (eccetto il
melanoma maligno cutaneo)
 Soggetti infermi o affetti da gravi patologie che ne
impedirebbero la partecipazione
 Presenza di un qualsiasi disturbo che precluda
l’esecuzione dello screening
Caratteristiche dello studio
 1.500 soggetti per braccio
 Randomizzazione 1:1
Consenso informato: primo consenso alla randomizzazione
successivo consenso in ambulatorio
Per il braccio attivo:
Tc torace a basso dosaggio, annuale, per 4 anni
(test di base + 3 test di ripetizione annuali)
Caratteristiche dello studio
Per braccio attivo e braccio di controllo:
follow-up per 6 anni (4 anni dello studio + 2 anni successivi)
primo accesso gratuito al centro antifumo
– Studio collaterale sui biomarcatori (sangue, espettorato,
materiali biologici) al test di base, in caso di follow-up e nei
casi di neoplasia
– Coinvolgimento dei MMG nella selezione dei soggetti
– Questionario di arruolamento (fumo, professione, ambiente,
sintomi respiratori, comorbidità, familiarità, stato socioeconomico, utilizzo servizi sanitari)
– Doppia lettura radiologica
Caratteristiche dello studio
Tc positiva se:
Test di base: almeno un nodulo solido o parzialmente solido
 5 mm o un nodulo non solido  10 mm
mesi
follow-up a 1-3
Test di ripetizione:
• nuovi noduli non calcificati, indipendentemente dalle
dimensioni;
• crescita di un nodulo o della sua componente solida se
parzialmente solido
• comparsa
di componente solida in un nodulo
precedentemente non solido
follow-up a 1-3-6 mesi
Conclusioni 1
1- Lo screening con Tc torace a bassa dose
riduce la mortalità per tumore polmonare
2- Determina un eccesso di diagnosi
(Overdiagnosis) di tumori polmonari
3- In soggetti ad alto rischio l'esame Tc
torace annuale può essere vantaggioso
fino a che le comorbilità non limitino il
guadagno in aspettativa di vita derivante
dallo screening
Conclusioni 2
3- I costi dell'estensione dello screening a tutta la
popolazione di fumatori o ex fumatori sono elevati
per cui, al momento, sono consigliabili ulteriori
studi in particolare sul rapporto costo-beneficio,
sull'entità dell'overdiagnosis, sulla possibilità di
eseguire Tc non annuale, sulla scoperta di
marcatori che individuino i noduli a rischio,
4- selezione di sottogruppi a rischio più elevato
5- Per i soggetti singoli: corretta informazione da
parte del MMG sulle potenzialità e i rischi dello
screening e sui vantaggi derivanti comunque dalla
cessazione del fumo di sigaretta.
BIBLIOGRAFIA
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A.J.Alberg et al, Chest 2003;123:21S-49S
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Clin Imaging 2004;28:317-321
Patz, E. F. et al. N Engl J Med 2000;343:1627-1633
Pastorino Lancet 2003; 362:593-597
Partecipanti allo studio ASL 3 Pistoia
U.O.Pneumologia
U.O. Rdiologia
U.O.Anatomia Patologica
U.O. Epidemiologia
Fondazione Pofferi