Genetica medica
consulenza genetica
test genetici
[email protected]
Dip. di Genetica Biologia e Biochimica
Genetica medica oncologica
ASO S. Giovanni Battista - Torino
IRCC - Candiolo
6363
SCA 2
Sca
35 35
75
58
62
622
SCA
Sca35CA
35G)
(22-36
27
27
(22-23 CA G)
30
302
SCA
Sca29CA
29G)
(23-44
35
65
652
SCA
Sca34CA
34G)
(22-37
28
32
68
27
78
74
34
36
73
75
71
42
73
36
44
8a sett
7
22 n
Dow
Down
4
2
• gravidanza in corso alla 8° settimana
• LEI : storia famigliare positiva per atassia
spinocerebellare nel ramo paterno
• LUI : nipote nato con sindrome di Down
Quesito della coppia
• rischio di ricorrenza per sindrome di Down
• rischio di sviluppo/ricorrenza della SCA
• cosa può fare la coppia perché nasca un
figlio sano
Le malattie genetiche :
Malattie causate in modo esclusivo o parziale
da un difetto del patrimonio ereditario.
+ 179
rispetto al
2005
+ 363
rispetto al
2004
Le malattie genetiche :
•
malattie cromosomiche
difetto nel numero o struttura dei cromosomi
•
malattie geniche
difetto nella struttura o funzione di un gene
(mutazioni del DNA nucleare e mitocondriale)
•
malattie genomiche
coinvolgimento di una serie di geni localizzati in
una stessa regione genomica (riarrangiamento)
•
malattie epigenetiche (difetti di imprinting)
effetto di modificazioni chimiche e strutturali del
DNA in grado di alterare l’espressione di un gene
o di un gruppo di geni
•
malattie multifattoriali o complesse
effetto dell’interazione tra geni e ambiente
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
S. di Down: 1/800-1000
Trisomia 18: 1/7.700
Trisomia 13: 1/10.000
S. di Klinefelter: 1/1000
S. di Turner: 1/5000
Talassemia: 1/50-100
Ipercolesterolemia: 1/500
Rene policistico: 1/1000
Fibrosi cistica: 1/2500
Distrofia MD: 1/3500
Neurofibromatosi tipo 1:
1/3000-4000
Poliposi del colon: 1/6000
S. di Di George: 1/5000
CMT1a: 1/5000
S. di Williams: 1/10.000
Cardiopatie cong. 1/110
Labio-palatoschisi 1/1000
Difetti tubo neurale
1/1000
Consulenza genetica :
Informa
un paziente o un famigliare a rischio
di un quadro patologico che può essere ereditario
su ::
•
•
•
•
conseguenze della malattia
la probabilità di svilupparla e di trasmetterla
i modi che consentono di prevenirla o
di migliorarne il decorso
Scopo:
• corretto utilizzo e interpretazione dei test genetici
• scelte consapevoli (sulla propria salute e riproduttive)
Atto medico complesso che coinvolge
diverse competenze specialistiche
• diagnosi
• informazione:
- storia naturale
- prognosi della malattia
- modalità di trasmissione
- stime di rischio
•
•
•
•
•
•
• test genetico (ricerca diretta delle
mutazioni, analisi di “linkage” …)
• programma di sorveglianza
• trattamento profilattico
• invito a trasmettere le informazioni
ricevute ai famigliari
•
•
•
•
•
genetica medica
biologia molecolare
attività segretariale
specialisti di settore
chirurgie
diagnostica per immagini e chimico-clinica
psicologia
epidemiologia
statistica
informatica
registri
Atto medico complesso che coinvolge
diverse competenze specialistiche
• diagnosi
• informazione:
- storia naturale
- prognosi della malattia
- modalità di trasmissione
- stime di rischio
• test genetico (ricerca diretta delle
mutazioni, analisi di “linkage” …)
• programma di sorveglianza
• trattamento profilattico
• invito a trasmettere le informazioni
ricevute ai famigliari
- porre una diagnosi
- verificare la diagnosi
- seguire il paziente nel
tempo fino al chiarimento
del quadro clinico
- verificare lo stato di
salute-malattia di altri
membri della famiglia
Atto medico complesso che coinvolge
diverse competenze specialistiche
• diagnosi
• informazione:
- storia naturale
- prognosi della malattia
- modalità di trasmissione
- stime di rischio
• test genetico (ricerca diretta delle
mutazioni, analisi di “linkage” …)
• programma di sorveglianza
• trattamento profilattico
• invito a trasmettere le informazioni
ricevute ai famigliari
- adeguarsi al livello di
“informazione” del
paziente
- verificare e superare i
preconcetti
- sollecitare le domande
- far superare l’impatto
emotivo
- spiegazioni verbali e
relazione scritta
- verificare la comprensione
Atto medico complesso che coinvolge
diverse competenze specialistiche
• diagnosi
• informazione:
- storia naturale
- prognosi della malattia
- modalità di trasmissione
- stime di rischio
• test genetico (ricerca diretta delle
mutazioni, analisi di “linkage” …)
• programma di sorveglianza
• trattamento profilattico
• invito a trasmettere le informazioni
ricevute ai famigliari
Trasformare un
sospetto clinico
o un rischio
in “certezza”
Utilità della consulenza e testing genetico
possibilità di attribuire all’informazione un valore positivo
• conoscere di per sè (valore soggettivo)
• modificare le manifestazioni del
- diagnostica precoce : modifica la prognosi o la morbilità
- misure profilattiche : intervento sui fattori di rischio
chemoprevenzione
profilassi chirurgica
• adeguare il trattamento
• diagnostica prenatale
stime di rischio precise e personalizzate
Comunicazione dei rischi
Modi diversi di comunicare l’entità del rischio possono
avere un impatto psicologico diverso
Due esempi
rischio A : rischio aggiuntivo di aborto a causa dell’amniocentesi
rischio B : rischio di tumore mammario avendo un familiare affetto
percentuale :
frazione :
rischio relativo (RR) :
rischio A
0,5 %
1 / 200
1,5 – 2
rischio B
16 %
1/6
2
Comunicazione dei rischi…….
nel contesto dei rischi della vita !
Rischio che un bambino nasca
con malformazioni congenite
1 su 30-50 (2-3%)
Rischio che un bambino nasca
con grave handicap fisico/mentale
1 su 50-100 (1-2%)
Rischio che una gravidanza
esiti in aborto spontaneo
1 su 7 (15%)
Rischio di morte perinatale
(entro la 1a sett. di vita)
1 su 100 (1%)
Rischio che una coppia sia infertile
1 su 10 (10%)
Consulenza genetica :
ASCOLTO :
atteggiamento del consultando verso
•
•
•
•
la conoscenza dei rischi genetici
la possibilità di “accertarli”
la possibilità di trasmetterli
come gestirli
NON essere direttivi ma….
AIUTARE a prendere la decisione !!
80
95
4
70
65
Sede ignota 64
91
91
Mammella (F) 82
-
4
68
35
65
Colon Sx 61
Colon Dx 61
MSI-H
MSH2 neg
32
62
33
2
Campione di tessuti tumorali e
sangue pervenuti da altra
struttura per analisi HNPCC
Colloquio post test per
consegna esito analisi WT per
geni MLH1, MSH2, MSH6
Commento:
“ Per fortuna il test è risultato
negativo altrimenti non avrei
più vissuto ….ma il mio
oncologo ha tanto insistito e
non ho avuto il coraggio di
dirgli di no”
Mutazione BRCA2
9725delT (3216ter) esone 25
4
72
49
BrCa Sx 44
47
OvCa 44
44
43
75
72
69
66
BrCa Sx 45
BrCa Sx 58
64
BrCa Dx 61
OvCa 61
2
55
27
48
53
25
20
17
40
13
11
39
36
8
Al colloquio pre-test per analisi gene BRCA2:
“ Il mio medico di famiglia non voleva farmi l’impegnativa
e mi ha detto che tanto il test è inutile, se ho la mutazione non
c’è niente da fare e poi vivrei sempre nella paura….mia zia mi
ha spiegato tutto e io voglio fare il test…e poi lui cosa ne sa se
io ho paura !”
• La scarsa conoscenza del test (utilità e limiti)
genera pregiudizi
– sopra-valutazione (test in realtà poco utile)
– sotto-valutazione (privare di possibilità preventive)
• Un atteggiamento paternalistico impedisce
l’elaborazione di scelte libere e consapevoli
• Il vissuto famigliare condiziona la percezione
del rischio di malattia
– consapevolezza o meno del rischio
– scelta del test come atto liberatorio dal dubbio
….e le scelte sulla propria salute !
BRCA1 IVS8+2T>A
+
83
+
III-1
Mastectomia
profilattica
36
BrCa 35
61
+
33
NON accettare il rischio
di ammalarsi
..temere la sofferenza delle cure
..NON confidare nella guarigione
..NON avere fiducia nella
diagnosi precoce
55
+
44
BrCa 39
III-2
Sorveglianza
clinica
37
Accettare il rischio
di ammalarsi
..e sottoporsi alle cure
..confidare nella guarigione
..confidare nella diagnosi
precoce
APC 3202_3205delTCAA
72
67
diagnosi di FAP
a 27 aa
+
36
34
Tiroide 27
?
+
9
2
Riferita wt in
diagnosi preNat
mai avuto referto
scritto
34
29
57
Colon 54
72
Diagnosi prenatale per
poliposi adenomatosa famigliare
inviata direttamente dal
ginecologo al laboratorio.
Coppia inviata in consulenza
genetica d’urgenza
per decisione se
proseguire o meno la gravidanza
Conflitto tra:
- marito e suocera “affetta” pro-interruzione
- moglie decisa a proseguire
• Suocera:
– scarsamente informata sulla propria malattia
– colectomia parziale e periodiche polipectomie
– malattia ignorata / rifiutata da anni
• Marito:
– salutista, nessun malato in famiglia da generazioni !
• Moglie:
– informata a 27 anni dell’opportunità di una colonscopia
– colectomia d’urgenza + aneurisma aortico + ca. tiroide
– accettazione “serena” della malattia, grata della “fortuna” del
riscontro occasionale dell’aneurisma aortico
……” se devo abortire mia figlia allora non dovevo vivere
neanch’io ”
Testate le due bimbe entrambe wt, gravidanza proseguita
Test Genetici
Esami
• eseguiti sul DNA, sui cromosomi, sulle proteine o su
qualsiasi altro prodotto genico
• allo scopo di individuare nel patrimonio genetico
alterazioni predisponenti allo sviluppo di malattie.
Tutti i risultati ottenuti dalle analisi genetiche sono da
considerarsi strettamente confidenziali e sottoposti al
vincolo del segreto professionale.
L’utilizzo dei test genetici predittivi di malattie dovrebbe
svolgersi solo nell’ambito della consulenza genetica.
“ ELSI Issues “
• Privacy and confidentiality of genetic information.
• Fairness in the use of genetic information
by insurers, employers, courts, schools, adoption agencies
and the military, among others.
• Psychological impact, stigmatization, and discrimination
due to an individual’s genetic differences.
• Reproductive issues including :
- adequate and informed consent
- use of genetic information in reproductive decision making.
• Clinical issues including :
- education of doctors and other health-service providers,
people identified with genetic conditions, and the general public
about capabilities, limitations, and social risks;
- implementation of standards and quality-control measures.
Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001
“ ELSI Issues “
• Uncertainties associated with gene tests
for susceptibilities and complex conditions
(e.g., heart disease, diabetes, and Alzheimer’s disease).
• Fairness in access to advanced genomic technologies.
• Conceptual and philosophical implications regarding
- human responsibility,
- free will vs genetic determinism,
- concepts of health and disease.
• Health and environmental issues concerning
genetically modified (GM) foods and microbes.
• Commercialization of products including :
- property rights (patents, copyrights, and trade secrets)
- accessibility of data and materials.
Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001
Tipi di test genetici
•
•
Diagnosi di malattia
Identificazione dei portatori
(eterozigoti sani di FC, b talassemia ecc.)
•
Presintomatici
(pat. neurodegenerative ad insorgenza tardiva)
•
Predittivi
(tumori famigliari del colon e mammella)
•
Medico-legali
(accertamento - esclusione di paternità)
Test Genetici
consulenza genetica pre-test :
•
•
•
•
verifica dell’indicazione al test
informazione circa i limiti e l’utilità del test
verifica della volontà del soggetto a conoscere
raccolta del consenso informato
consulenza genetica post-test :
• consegna del referto scritto dell’analisi genetica:
- interpretazione del risultato dell’analisi
- conseguenze mediche del risultato del test
• aiuto a calare nel proprio vissuto la nuova informazione
• valutare come offrire il test ad eventuali parenti a rischio
Test Genetici
ricerca di mutazioni germinali
INDICAZIONE
nelle malattie SINDROMICHE :
• sospetto clinico fondato
• vantaggi consistenti del test genetico rispetto alla diagnosi clinica
• diagnosi prenatale
nelle malattie NON sindromiche :
• criteri di eleggibilità (tabellari)
• probabilità di mutazione superiore a un certo cut-off
(rapporto costo-beneficio)
(10%, 25%)
Test Genetici
ricerca di mutazioni germinali
UTILITA’
per l’ affetto :
conferma diagnostica
(o esclusione)
stima di rischio per altre manifestazioni
trattamento più adeguato
per i famigliari : identificazione dei portatori
e non portatori
Test Genetici
ricerca di mutazioni germinali
INFORMATIVITA’
(sensibilità del test)
% di mutazioni identificate rispetto alle attese
• eterogeneità genetica mutazioni in geni diversi comportano
fenotipi simili
• spettro mutazionale
hot spots, mutazioni specifiche,
mutazioni indifferenti
• metodiche utilizzate
sensibilità e informatività di ciascuna
metodica
Test Genetici
REFERTAZIONE
•
•
•
•
regioni analizzate del gene (esoni)
tecniche di laboratorio utilizzate
se NEGATIVO : sensibilità del test
se POSITIVO :
- codifica internazionale della mutazione
- a livello del DNA e a livello proteico
es. c.1207delA, p.F364fs>373X – c.1452G>A (p.W445X) – c.309T>C (p.C64R)
- riferimento bibliografico della numerazione
- interpretazione (mutazione, variante genetica, polimorfismo)
- fenotipo atteso (malattia)
• natura del materiale biologico e data prelievo
• FIRMA (operatore, responsabile)
SCA :
- che tipo di ereditarietà
75
58
62
SCA 2
35
(22-36 CA G)
27
(22-23 CA G)
30
SCA 2
29
(23-44 CA G)
- qual’è la probabilità di essere
portatore per il padre e per la
probanda
- è possibile eseguire un test
genetico ? A che scopo ?
- a chi offrirlo
63
SCA 2
35
35
65
SCA 2
34
(22-37 CA G)
28
32
68
27
78
74
34
36
73
71
42
7
75
73
36
44
2
Dow n
4
2
SCA :
- che tipo di ereditarietà
- qual’è la probabilità di essere
portatore per il padre e per la
probanda
- è possibile eseguire un test
genetico ? A che scopo ?
- a chi offrirlo
Autosomica Dominante
Ipotesi 1
Ipotesi 2
Portatore
Non Portatore
1/2
1/2
prior p.
2 / 10
1
condit. p.
½ x 2/10= 2/20 ½ x 1=1/2 joint p.
1/10
1/10 + 1/2
Test ai membri affetti
- conferma della diagnosi
- esclusione certa dei non
portatori
- definizione del RR della
probanda
= 1/6 (16.6%)
1/2
1/2 + 1/10 post. p.
= 5/6 (83.3%)
Probanda: 1/6 x ½ = 1/12 (8.3%)
Malattia Locus
(9 forme)
Ripetizioni Ripetizioni Frequenza
patologiche tra le ADCA
normali
Caratteristiche
distintive
(Italia)
segni piramidali,
neuropatia periferica
SCA1
6p23
CAG/6-44
39-83
21%
SCA2
12q24.1
CAG/14-31
36-400
23%
SCA3
14q21
CAG/13-43
55-86
<1%
SCA6
19p13.1
CAG/ 4-18
(19)20-33
<1%
atassia episodica,
decorso molto lento
37->300
<1%
perdita della vista
con neuropatia
DTR vivaci e diminuzione
della sensibilità vibratoria
SCA7
3p21.1-p12 CAG / 4-19
movimenti saccadici
lenti, neuropatia periferica
nistagmo, retrazione delle
palpebre, fascicolazioni
amiotrofiche
SCA8
13q21
CTG/ 15-50
80-250
<1%
SCA10
22q13
ATTCT/ 10-22
800-4500
assente
attacchi epilettici
occasionali
SCA12
5q31
CAG / 6-26
66-78
assente
tremori precoci,
demenza tardiva
SCA17
6q27
CAG/ 30-42
45-63
<1%
deterioramento mentale
Yellow: loci with published markers
SCA : 13 loci noti
N° di famiglie
descritte
Malattia
Locus
SCA4
SCA5
SCA9
SCA11
SCA13
SCA14
SCA15
SCA16
SCA18
SCA19
SCA20
SCA21
SCA22
16q22.1
>5 (japan/scand.)
11p12
1 (Lincoln)
Caratteristiche distintive
neuropatia assonale sensitiva
insorgenza precoce, decorso lento
X (riservato)
15q14 -q21
2 (U.K.)
19q13
1 (french)
19q13.4
2 (japan/english)
3pter-24.2
1 (australian)
8q22-24
1 (japan)
7q31-32
1p21-q21
?
lieve, rimane la deambulazione
lieve ritardo mentale, bassa statura
mioclono assiale precoce
atassia pura e progressione lenta
neuropatia sens., atrofia musc.
tremore della testa
1 (dutch)
lieve atassia, segni piram., dist. cogn.
1 (french)
progressione lenta, rigidità, tremore
riservato
7p21.3-p15.1
1q22 (riservato)
Check list nella consulenza genetica
• diagnosi clinica e strumentale della malattia
• tipo di ereditarietà (noto o derivato dal pedigree)
• rischio di trasmissione “formale” (ev. corretto
dalle osservazioni sul pedigree)
• rischio di sviluppare la malattia (penetranza)
• possibilità di diagnosi genetica (vs. clinica)
• informatività del test genetico
• utilità del test genetico