Nuove possibilità di
diagnosi precoce delle MME
Lo screening neonatale allargato
LUIGI MEMO
U.O.C. di Pediatria e Neonatologia
Ospedale San Martino
Azienda ULSS n°1 BELLUNO
Treviso, 18/01/2014
Malattie metaboliche ereditarie
Malattie genetiche causate dall'alterato
funzionamento di una specifica via
metabolica.
Questi processi metabolici di
trasformazione sono indispensabili per la
produzione di sostanze essenziali e/o per
la eliminazione dei composti tossici nei
vari organi nonchè per la produzione
dell'energia all'interno delle cellule.
Malattie metaboliche ereditarie
Una Malattia Metabolica può essere causata o
dal mancato funzionamento di un enzima, per
modifica strutturale o funzionale della
proteina o del cofattore, o da alterazioni nei
meccanismi di trasporto cellulare.
GENE
Title
PROTEINA
Malattie metaboliche ereditarie
Conseguenze del blocco della via metabolica
possono essere:
accumulo di composti (precursori) a monte del difetto
biochimico con effetto tossico
assenza o scarsità dei prodotti finali della via
metabolica (metaboliti), che può condurre ad un difetto
di substrati essenziali o all'alterazione nella di
produzione di energia;
attivazione da parte dell'organismo di vie metaboliche
collaterali con possibile produzione di metaboliti
secondari, normalmente non presenti nel corpo umano
e anch'essi potenzialmente tossici.
Malattie Metaboliche Ereditarie
Macrocategorie
Da DEFICIT ENERGETICO: mitocondriale,
Glicogenosi, beta ossidazione, fruttosemia
Da INTOSSICAZIONE:
fasi di benessere , ma rischio di scompenso acuto
(se stress metabolico per digiuno prolungato,
malattia, parto, interventi chirurgici)
Da ACCUMULO: multisistemiche, progressive,
con sintomi permanenti
CIRCA 600 DIFETTI NOTI
5-10 NUOVE MALATTIE/ANNO
1:200 NEONATI
1960
1972 1978
1983
1989
1995
2001
Edizioni di:
“The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease”
DIAGNOSI PRECOCE
CLINICA
SCREENING
NEONATALE
Quando sospettare
una malattia metabolica?
RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE
Vomiti ripetuti
Epatopatia con aumento delle transaminasi
Cardiomiopatie ipertrofiche
RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO
Micro/macrocefalie inspiegabili
Danno neurologico
Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento
Sintomi neurologici:
Movimenti anomali (distonia, tremori)
Disturbi della marcia / atassia intermittente
Ipotonia muscolare, crampi
Disordini fluttuanti dello stato di coscienza
Dismorfismi cranio-facciali
8
CHETOSI
ketonuria should always be considered
abnormal in neonates, it is a physiological
result of catabolism in late infancy, childhood,
and even adolescence.
however as a general rule, hyperketosis at a
level that produces METABOLIC ACIDOSIS is
not physiological ”
Saudubray, Inborn Metabolic Diseases,2006
Quando non sospettare una malattia
metabolica ereditaria
Sintomo isolato
Decorso clinico statico
RITARDO MENTALE LIEVE
RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE
SCARSA CRSCITA ( altezza e c.c. normale)
CONVULSIONI OCCASIONALI (con febbre)
SINDROMI EPILETTICHE
Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010, rivisto
Possibilità di diagnosi certa :
• Biochimica: doso il metabolita che si
accumula perché non degradato o
immediatamente a monte del deficit
• Enzimatica: analizzo l’attività dell’ezima
deficitario
• Molecolare: analizzo il DNA
Importanza della diagnosi
Terapia specifica in circa 70%
Counselling familiare
Screening neonatale:
Intervento di medicina preventiva finalizzato all’identificazione
ed al precoce trattamento di patologie congenite, che
hanno potenziali gravi esiti per lo stato di salute del soggetto affetto,
nel caso non sia instaurato un tempestivo trattamento postnatale.
Malattie Metaboliche Ereditarie
Lo screening neonatale
L’efficacia di un test di screening neonatale si
basa sulla capacità di diagnosticare una
patologia prima dell’apparire dei sintomi, in
modo da intervenire tempestivamente
riducendo morbilità e mortalità connesse alla
malattia in questione
Diverse patologie metaboliche ben si adattano
a questo tipo di approccio, in quanto una
terapia instaurata in fase preclinica è in grado
di modificare radicalmente la prognosi
I principi basilari dello Screening neonatale
La malattia deve
1. Avere un’incidenza relativamente alta
2. Produrre un danno irreversibile prima che sia
riconosciuta per sintomi e segni
3. Avere una storia naturale ben conosciuta
4. Avere un trattamento disponibile , non
particolarmente costoso ed efficace se iniziato
precocemente.
5. Avere un test di screening relativamente poco
costoso con un’ altissima sensibilità (cioè pochi
falsi negativi) ed un’alta specificità (pochi falsi
positivi che richiedano un re-test)
La storia dello screening
neonatale inizia nel 1961 con
il test di Guthrie
GUTHRIE R, SUSI A.
A SIMPLE PHENYLALANINE METHOD FOR
DETECTING PHENYLKETONURIA IN LARGE
POPULATIONS OF NEWBORN INFANTS.
Pediatrics. 1963;32:338-43
Dr. Robert Guthrie (1916-1995)
… lo screening neonatale è
teoricamente un grande
fattore d’eguaglianza
sociale
Universale ed uniforme
Condizioni screenate/Paesi Europei
n. conditions
n. countries
1-2
13
3-10
12
11-20
5
> 20
6
Dati recenti OMS
Lo screening neonatale in Italia
Norme legislative nazionali:
Legge n° 104, 5/2/1992
Legge n° 548, 23/12/1993
DPCM 9 /7/1999
Obbligo di legge
per fenilchetonuria, ipotiroidismo
congenito e fibrosi cistica
Attivazione facoltativa
(competenza regionale) per altre
endocrinopatie e malattie
metaboliche ereditarie
Situazione in Italia
-Screening
allargato disponibile per 54
malattie o condizioni abnormi in Toscana,
Umbria Lazio, Liguria, Alto Adige (inviato a
Vienna)
-screening allargato più limitato per numero
di patologie: Emilia Romagna, Veneto e
Friuli
-studi pilota: Marche, Sicilia, Sardegna
Screening neonatale in Veneto
fino al 31/12/2013
Ipotiroidismo congenito
Fibrosi cistica
Fenilchetonuria
Galattosemia
Iperplasia congenita del surrene
Deficit di glucosio 6 deidrogenasi
Screening neonatale in Veneto
dal 1/1/2014
Screening metabolico allargato
Malattie da INTOSSICAZIONE
Acidosi organiche,
Aminoacidopatie
Malattie da DEFICIT ENERGETICO:
Difetti della beta ossidazione
DGR 1308 Dgr n. 1308 del 23 luglio 2013 PROGETTO DI ESECUZIONE DELLO
SCREENING NEONATALE ALLARGATO–MODELLO ORGANIZZATIVO
Screening neonatale allargato
SPETTROMETRO DI
MASSA TANDEM
11 AMINOACIDI
31 ACILCARNITINE
1 TEST (poche gocce)
MOLTE MALATTIE
Screening neonatale allargato
Quali patologie?
Acidurie organiche
Aminoacidemie
Fenilchetonuria
Leucinosi
Tirosinemia tipo I e II
Propionico aciduria
Metilmalonico aciduria
Acidemia Glutarica tipo I
Deficit 3OH-3-metilglutaril-CoA liasi
Deficit 3-Metilcrotonil-CoA carbossilasi
Acidemia Isovalerica
Deficit di cobalamina
Difetti della B-ossidazione
Deficit dell’acil-CoA deidrogenasi a catena media MCAD
Deficit del trasportatore di carnitina
Deficit di carnitina-palmitoil transferasi I
Deficit di carnitina-palmitoil transferasi II
Deficit dell’idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga
Deficit dell’acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga
Acidemia glutarica tipo II
FREQUENZA
TOTALE
1:2000-1:4000
Screening neonatale in Veneto
Percorso operativo
Province: Padova, Belluno, Treviso, Venezia
Screening neonatale di base
Screening metabolico allargato
(inclusa Fenilchetonuria)
Verona
Padova
Screening neonatale allargato
Percorso operativo
Punti nascita:
Prelievo e richiesta online
Screening
Neonatale
allargato
Negativo
Positivo
Conferma diagnostica
Positivo
Referto
Follow up
Screening neonatale allargato
Procedure operative: prelievo
FRONTE
RETRO
36 – 48 h di vita
Per tutti i neonati a termine non sottoposti a
terapia
Screening neonatale allargato
Flusso dell’informazione
Punto nascita
Richiesta
esame
screening
Laboratorio di
screening
Punto nascita
Referto di screening
Screening neonatale allargato
Procedure operative: protocolli speciali
Prematuri <34 s.g. o <2000g
Neonati sottoposti a trasfusioni prima
delle 36 h di vita
Neonati alimentati per via parenterale
Condizioni che possono interferire con
l’interpretazione dei risultati
falsi
positivi e falsi negativi
Screening neonatale allargato
conferma diagnostica
in caso di screening positivo
Screening positivi sono sottoposti ad
indagini di secondo livello
Aminoacidi plasmatici
Acidi organici su urine
Acilcarnitine su spot
Screening neonatale allargato
Cosa accadrà?
Non più
mancate diagnosi
Screening neonatale allargato
Cosa accadrà?
Non più
diagnosi tardive
Screening neonatale allargato
Cosa accadrà?
Per alcune malattie del
pannello la prognosi
cambierà solo
parzialmente
Screening neonatale allargato
Cosa accadrà?
Per alcune malattie del
pannello la la storia
naturale non cambierà
perché esordio
molto precoce
Screening neonatale
allargato
Cosa accadrà?
più diagnosi di casi gravi neonatali
(Wilcken et al.2003, Marsden 2009, dati italiani sulla leucinosi)
diagnosi precoce di fenotipi attenuati
Potrebbero essere così attenuati da restare
asintomatici per tutta la vita! E noi sulla base di
un esame li costringiamo ad una dieta rigida,
assunzione di farmaci a vita…..
I nostri protocolli finora sono stati
fatti per pazienti sintomatici!!
Condizioni molto frequenti in
soggetti asintomatici
Short chain acylCoA deidrogenasi (Wilcken
2010)
2 metil butirril CoA deidrogenasi (Fingerhut
et al 2009)
Isobutirril CoA deidrogenasi def (Wilcken
2010)
Challenge : Spiegare ai genitori che è identificato
con lo screening ma non è una malattia… verosimilmente…
O per lo meno, questo è quello che pensiamo ora…..
Risultati falsi positivi
Aumentano ansia e stress parentale che si
mantengono anche dopo la dimostrazione
di falsa positività (Hewlett and Waisbren
2006)
Stress ridotto e miglioramento tolleranza
se i genitori sono ben informati sul
significato dello screening (Prosser et al,
2008, Lipstein et al 2009)
Lo screening neonatale allargato
Il futuro
Questo è solo l’inizio.
Lo screening è destinato ad essere
sempre più allargato, parallelamente
alle nuove terapie disponibili
Malattie da accumulo lisosomiale…
Sindromi genetiche
Lo screening metabolico allargato:
Conclusioni
Una goccia>> tante malattie
Permette di trattare in fase pre-sintomatica
di limitare la disabilità
di cambiare la storia naturale della malattia
Impatto positivo immediato su popolazione,
associazioni di famiglie, media.
Lo screening neonatale allargato
Conclusioni
Molti benefici
Problemi nuovi
–
–
–
–
Identificazione forme attenuate
Necessità di preparare protocolli di trattamento
Identificazione non malattie
Identificazione condizioni di significato incerto
Necessità di far gestire la comunicazione da esperti
manuali informativi
Maggior numero di casi identificati = maggior lavoro
Necessità di creare network tra centro specialistico/punto
nascita e pediatra di famiglia.