Patologia Sistematica II
Endocrinologia - Diabete di tipo 1
Diabete: complicanze acute
Vincenza Spallone
Complicanze acute del diabete
Chetoacidosi diabetica (DKA)
Sindrome iperglicemica iperosmolare (HHS)
• le 2 più gravi complicanze metaboliche acute del diabete
• presenti nel diabete di tipo 1 e nel diabete di tipo 2
• gravate da mortalità ancora elevata
< 5% per DKA
~ 15% per HHS
• fattori influenzanti la prognosi
età avanzata
coma, shock, patologie associate
• fattori predittori la prognosi nella DKA
pH<7.0 e grave patologia associata
da Kitabchi AE et al, Diabetes Care 2001
Chetoacidosi diabetica (DKA) e
sindrome iperglicemica iperosmolare (HHS)
Incidenza
DKA
1-5 per 100 diabetici tipo 1/anno
4.6-8 per 1000 diabetici/anno
4-9 % dei ricoveri nei diabetici
HHS
<1% dei ricoveri nei diabetici
Kitabchi AE et al, Diabetes Care 2001
English P e Williams G, Postgrad Med J 2004
Chetoacidosi diabetica
Definizione
• diabete gravemente non controllato
• che richiede terapia d’emergenza con insulina e
liquidi endovena
• caratterizzata da
acidosi metabolica
pH<7.3
bicarbonati plasmatici <15 mEq/l
glicemia >250 mg/dl
chetonuria ++ o chetonemia ≥ +
Triade della chetoacidosi diabetica (DKA)
altre iperglicemie
diabete e IGT
HHS non chetosica
iperglicemia da stress
Iperglicemia
acidosi
altre chetosi
ipoglicemia chetosica
chetosi alcolica
chetosi da digiuno
DKA
altre acidosi metaboliche
latticoacidosi
acidosi ipercloremica
salicilismo
acidosi uremica
acidosi da farmaci
chetosi
Kitabchi AE et al, Diabetes Care 2001
Chetoacidosi diabetica
Fattori precipitanti
• infezioni (19-56%)
• inadeguata o omessa terapia insulinica (15-41%)
• malattie cardiovascolari (3-6%)
• esordio diabete (10-22%)
• altre malattie (10-12%)
• cause non note (10-12%)
English P e Williams G, Postgrad Med J 2004
FIGURE 2 Relationship between annual family income (A), insurance type (B), or parental education
(C) and the presence of DKA at diagnosis of diabetes in youth
Rewers, A. et al. Pediatrics 2008;121:e1258-e1266
Copyright ©2008 American Academy of Pediatrics
Sindrome iperglicemica iperosmolare (HHS)
Termine preferibile a ‘coma iperosmolare’ e
‘sindrome iperglicemica iperosmolare non
chetosica’ , in quanto condizione non
invariabilmente associata a coma e con
possibile chetosi.
HHS: fattori predisponenti o precipitanti
• malattie acute
infezioni acute
eventi cardiovascolari
IMA
embolia polmonare
ematoma subdurale
pancreatite acuta
occlusione intestinale
trombosi mesenterica
insufficienza renale o dialisi
colpo di calore, ipotermia, ustioni
endocrine: acromegalia, tireotossicosi, s. Cushing
• farmaci/terapia
simpatocomimetici
-bloccanti, -bloccanti, Calcio-antagonisti, diuretici
clorpromazina, fenitoina
steroidi, immunosoppressori
nutrizione parenterale
diabete preesistente non diagnosticato
Kitabchi AE et al, Diabetes Care 2001
Azioni metaboliche dell’insulina
insulina
-
-
glicogenolisi
gluconeogenesi
+
lipolisi
proteolisi
G
chetogenesi
aminoacidi
glicerolo
FFA
Patogenesi di DKA e HHS
Stress, infezioni e/o insufficiente insulinoterapia
deficit relativo
insulina
 utilizzazione
 Ormoni controinsulari
 glicogenolisi
 gluconeogenesi
glucosio
deficit assoluto
insulina
 proteolisi
 sintesi proteica
 lipolisi
 FFA
 substrati
gluconeogenesi
IPERGLICEMIA
 OSMOLARITA’
 chetogenesi
 riserve basi
glicosuria
perdita
elettroliti
CHETO
ACIDOSI
disidratazione
HHS
DKA
Deficit di acqua e elettroliti nel DKA e HHS
acqua totale (L)
acqua (ml/Kg)*
Na+ (mEq/Kg)
Cl- (mEq/Kg)
K+ (mEq/Kg)
PO4 (mmol/Kg)
Mg++ (mEq/Kg)
Ca++ (mEq/Kg)
DKA
HHS
6
100 (7 L)
7-10 (600)
3-5 (280)
3-5 (280)
5-7 (420)
1-2 (100)
1-2 (100)
9
100-200 (10.5 L)
5-13 (630)
5-15 (700)
4-6 (350)
3-7 (350)
1-2 (100)
1-2 (100)
*per Kg p.c.
tra parentesi valori medi per uomo di 70 Kg
da ADA Position Statement, Diabetes Care 2004
Deficit di K+ nella DKA
Cause di deficit di K+
• diuresi osmotica  perdita urinaria di K+
• iperosmolarità  fuoriuscita di K+ intracellulare
• acidosi  scambio di K+ intracellulare con H+
extracellulare
• deficit insulina   captazione cellulare di K+
I valori iniziali di potassiemia non sono rappresentativi del
reale deficit di K+, e crollano drammaticamente durante la
correzione dell’acidosi e il trattamento insulinico con rischio
di aritmie.
DKA: quadro clinico
Decorso
evoluzione rapida (<24 ore) nel tipo 1, eventualmente
preceduta da scompenso glicemico
scatenata con eccezioni da grave malattia intercorrente
nel tipo 2
Sintomi e segni
da iperglicemia: poliuria, polidipsia, dimagrimento
da disidratazione: cute e mucose secche, bulbi oculari
infossati, ipotensione, tachicardia
da acidosi e deplezione di K+: astenia, inappetenza,
nausea, vomito, dolori addominali simil addome acuto (46%)
neurologici: alterazione stato di coscienza (<20%)
da acidosi metabolica: respiro di Kussmaul (rapido e
profondo, compensatorio a pH <7.2), alito fruttato
(acetone)
HHS: quadro clinico
Decorso
esordio insidioso di giorni o settimane in diabetici di
tipo 2
Sintomi e segni
da iperglicemia: poliuria, polidipsia, dimagrimento, astenia
da disidratazione: cute e mucose secche, bulbi oculari
infossati, ipotensione, tachicardia, sudorazione fredda
neurologici: compromissione stato di coscienza correlata
all’osmolarità fino al coma (30%), segni neurologici focali
convulsioni, areflessia, Babinski +
da patologie associate: infezioni, cardiopatie, nefropatie
gastrointestinali: nausea, vomito
Criteri diagnostici per chetoacidosi diabetica (DKA)
e sindrome iperglicemica iperosmolare (HHS)
glicemia (mg/dl)
pH arterioso
bicarbonati (mEq/l)
chetonuria
chetonemia
osmolarità (mOsm/l)
anion gap
stato coscienza
lieve
DKA
moderata
grave
>250
7.25-7.30
15-18
≥++
≥++
variabile
>10
>250
7.00-7.24
10-14
≥++
≥++
variabile
>12
>250
<7.00
<10
≥++
≥++
variabile
>12
vigile
HHS
>600
>7.30
>15
≤+
≤+
>320
<12
vigile/sonnolento stupor/coma stupor/coma
osmolarità efficace (mOsm/l) = 2Na+ + glicemia/18
anion gap (mEq/l)= Na+ - (Cl- + HCO3-) (v.n. 8-16 mEq/l)
ADA Position Statement, Diabetes Care 2004
Anion Gap = Na+ - (Cl- + HCO3-) (v.n. 8-16 mEq/l)
A normale
B acidosi metabolica normocloremica (AG  per chetoni o lattati)
C acidosi metabolica ipercloremica (AG normale)
Errori diagnostici in corso di DKA
Na+ depleto (-600 mEq) ma può essere
 per disidratazione
=
 più spesso
K+ depleto (-300 mEq) ma può essere
 per acidosi
=
 a volte
Globuli bianchi
 nella DKA e non necessariamente marker di infezione
Temperatura
 per vasodilatazione (sensazione di caldo)
ipotermia (segno prognostico negativo)
non marker di infezione o assenza di infezione
Errori diagnostici in corso di DKA
Amilasi
pancreatite fattore precipitante
 nella DKA (ghiandole salivari)
anche lipasi a volte  nella DKA
Trigliceridi
Tg molto elevati causano pancreatite e DKA
 nella DKA (FFA inutilizzati dal fegato e  lipolisi)
Chetoni
 -idrossibutirrato/acetoacetato (v.n. 2-3) nella DKA
correzione acidosi   acetoacetato ( chetonuria)
correzione acidosi   -idrossibutirrato ( chetonemia)
Monitoraggio acidosi: chetonuria
Anion gap e pH
Anion gap
30
25
20
15
10
5
0
pH 6.9
7.4
Trattamento DKA e HHS
Correzione disidratazione
Correzione iperglicemia
Correzione squilibrio elettrolico
Correzione acidosi (DKA)
Trattamento condizioni precipitanti
Monitoraggio e revisione continua dei parametri
clinico-biochimici da parte di personale esperto
Correzione disidratazione: idratazione
Premesse
• finalità espansione volume intra e extravascolare
• deficit di H20: 6 L nella DKA (100 ml/kg) e 9 L nella HHS
(150 ml/Kg)
• da correggere in 24-48 ore
• in base a condizioni emodinamiche, diuresi, glicemia ed
elettroliti
Correzione disidratazione: idratazione
Shock ipovolemico
Shock cardiogeno
Ipotensione lieve
 0.9% NaCl 1000 ml/h e/o plasma expander
 monitoraggio emodinamico in TI
 0.9% NaCl 250-1000 ml/h (4-14 ml.Kg.h) 1-4ª ora
Schema proposto
Soluzione 0.9% NaCl
1000-1500 ml (15-20 ml.Kg.h) 1ª ora
250-1000 ml/h* (4-14 ml.Kg.h) 2-5ª ora
250 ml/ora
dalla 6ªora
Dopo 2 l se Na+ corretto >155 mEq/l soluzione 0.45% NaCl (125-250 ml/h, max 1 l)
Glucosata 5%
quando glicemia <250 mg/dl DKA
o <300 mg/dl HHS
+ 0.45% NaCl (~40mEq) 150-250 ml/h
*<5 ml.Kg.h nelle prime 4 ore se età <20 anni
Correzione iperglicemia: insulina
Premessa
Deficit insulina causa prima ma non unica terapia
Obiettivo
• riduzione glicemia di 50-75 mg/dl/h
• obiettivo glicemico 150-200 mg/dl fino a risoluzione DKA
• obiettivo glicemico 250-300 mg/dl fino a risoluzione HHS
Schema proposto
0.1-0.15 U/kg
in bolo e.v. (no bolo <20 anni)
0.1 U/kg/h
infusione continua e.v. (in soluzione 0.9% NaCl)
se glicemia non scende di 50-70 mg/dl nella 1ª ora 0.2 U/Kg/h
Quando glicemia <250 mg/dl nella DKA o <300 mg/dl nella HHS
0.05-0.1 U/kg/h
infusione continua e.v.
+ Glucosata 5%
Correzione deficit di potassio
Premesse
• Deficit non rappresentato dalla potassiemia
• Potassiemia destinata a scendere con insulina e con correzione
acidosi nella DKA
Schema proposto
K+ <3.3 mEq/l
no insulina e 40 mEq/h fino a >3.3
K+ 3.3-5.4 mEq/l
20-40 mEq K+ in ogni L di liquidi
K+ ≥5.5 mEq/l
non dare K+, controllo ogni 2 ore
2/3 come KCl e 1/3 come KH2PO4
Obiettivo K+ 4-5 mEq/l
Se non disponibile potassiemia
20 mEq/h dalla 1ª alla 3 ª ora e poi 10 mEq/h fino max 100 mEq
Correzione deficit di fosfati nella DKA
Premesse
• Deficit di fosfati non rappresentato dalla fosforemia
• Non evidenza di vantaggio di supplementi di fosfati
• Rischio ipocalcemia se eccessivo supplemento di fosfati
• Supplemento indicato solo se cardiopatia, anemia, depressione
respiratoria, fosforemia <1 mg/dl
Schema proposto
Se PO4+++ <1.0 mg/dl
20-30 mEq KH2PO4 da aggiungere a
liquidi
Correzione acidosi: bicarbonato
Premesse
• Uso nella DKA controverso senza evidenze certe
• Insulina corregge acidosi se pH >7.0
• Supplemento di bicarbonato da subito solo se pH<6.9,
e in età pediatrica solo dopo la 1ª ora e se pH <7.0
Correzione acidosi: bicarbonato
Schema proposto
pH <6.9
NaHCO3 (100 mEq) in 400 ml H2O a 200 ml/h
pH 6.9-7.0
NaHCO3 (50 mEq) in 200 ml H2O a 200 ml/h
pH >7.0
no bicarbonato
Ripetere ogni 2 ore finchè pH >7 e monitorare K+
In età pediatrica
pH <7.0 dopo la 1ª ora 1-2 mEq/Kg NaHCO3 in infusione in 1 ora
pH >7.0
no bicarbonato
Trattamento DKA e HHS
Terapie supplementari
•
•
•
•
eparine a bpm per prevenzione tromboembolismi
sondino nasogastrico se stasi gastrica
inibitori pompa per prevenzione gastrite erosiva
antibioticoterapia se infezioni
Complicanze del trattamento di DKA e HHS
Ipoglicemia
da eccesso di insulina
Iperglicemia
da precoce sospensione insulina e.v. e inadeguato
rimpiazzo con insulina s.c.
Complicanze del trattamento di DKA e HHS
Ipopotassiemia
da inadeguata supplementazione in corso di insulinoterapia e
di correzione acidosi con bicarbonati
Acidosi ipercloremica
da perdite di Na > Cl e supplementazione con NaCl
persistenza di acidosi metabolica ma con anion gap normale
scarso significato clinico
Ipossiemia, edema polmonare, sindrome da distress
respiratorio dell’adulto
Complicanze del trattamento di DKA e HHS:
edema cerebrale
Epidemiologia
1 % bambini con DKA soprattutto alla diagnosi
anche in giovani diabetici di tipo 1
raramente in casi di HHS
Eziopatogenesi
Ipotesi: in corso di iperosmolarità extracellulare produzione protettiva di
osmoli idiogenici intracellulari, se correzione rapida iperosmolarità non
sufficiente riaggiustamento dell’osmolarità cerebrale e iperidratazione
neuroni cerebrali
Quadro clinico
2-24 ore dopo inizio terapia
cefalea, incontinenza, rapido deterioramento della coscienza e
convulsioni, bradicardia, arresto respiratorio
Complicanze del trattamento di DKA e HHS:
edema cerebrale
Prognosi
mortalità 20-90%, >70% nelle forme avanzate
7-14% senza esiti neurologici permanenti
Trattamento
mannitolo
inefficace nel 50 % forme iniziali e nel 100% dopo arresto respiratorio
Prevenzione
correzione GRADUALE del deficit di acqua e sodio
massima riduzione osmolarità di 3 mOsm/L/h
obiettivo glicemico 250-300 nella HHS fino a correzione iperosmolarità
e alterazioni coscienza
Valutazione iniziale DKA e HHS
Storia clinica
diabete preesistente, cause precipitanti
Esame obiettivo
peso, PA, FC, respiro, stato coscienza
Esami ematochimici
glicemia, creatininemia, chetonemia, elettroliti, esame urine,
emocromo, EGA (amilasi, HbA1c)
ECG, Rx torace, emocolture, urinocoltura
DKA
HHS
pH<7.3, HCO3- <15 mmol/L, glicemia > 250 mg/dl,
chetonuria ≥ ++
pH ≥7.3, HCO3- >15 mmol/L, glicemia ≥ 540 mg/dl,
chetonuria ≤ +, osmolarità ≥340 mOsm/l
Monitoraggio in corso di trattamento
di DKA e HHS
Uso di schede di supporto al monitoraggio e al
trattamento
Follow-up prime 4 ore e fino stabilità
ogni ora glicemia
1-2 ore
PA, FC, respiro, sensorio, diuresi
2-4 ore
creatinina, Na+, K+, Cl-, EGA,
anion gap, chetonemia
Attenzione a
infezioni, TVP, dilatazione gastrica, gastrite
erosiva
Risoluzione DKA
glicemia <200 mg/dl, HCO3->18 mEq/l, pH
arterioso >7.35 (pH arterioso=pH venoso+0.05)
Risoluzione HHS
glicemia <250 mg/dl e Osm ≤315 mOsm/l
in paziente vigile
Ripresa alimentazione os
quando possibile, solitamente dopo 12-24 h
insulina s.c alla risoluzione di DKA o HHS
sovrapporre per 1-2 ore insulina e.v. e s.c.
Prevenzione di DKA e HHS
Ruolo della educazione terapeutica al paziente diabetico e ai familiari
Obiettivo educativo: corretta gestione del giorno di malattia
Contenuti del sapere e saper fare durante malattia acuta o scompenso
grave:
• quando contattare il medico
• quando intensificare l’automonitoraggio glicemico (fino a 7 volte al
giorno) e dosare la chetonemia
• obiettivi glicemici e uso di supplementi di insulina (mai sospendere
insulina!)
• inizio di dieta liquida con carboidrati e sali se alimentazione usuale
impossibile
• istruzioni ai familiari
Educazione dei sanitari