INFEZIONI E DISORDINI EMATOLOGICI Regione del Veneto Azienda Unità Locale Socio Sanitaria OVEST VICENTINO Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi Programma • INFEZIONI E UTILIZZO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA • DISORDINI EMATOLOGICI • TROMBOEMBOLISMO • ANEMIA • EMORRAGIA FEBBRE E INFEZIONI IN MEDICINA PALLIATIVA Regione del Veneto Azienda Unità Locale Socio Sanitaria OVEST VICENTINO Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi Caso Clinico 1 • Gianluca, 38 anni; • Figlio, marito e padre di una ragazzina di 7 anni; • Gennaio 2010: gastrectomia con diagnosi di adenocarcinoma ad alto rischio di recidiva; • Febbraio – Agosto 2010: chemioterapia adiuvante con epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile; • Novembre 2010: occlusione intestinale, ricovero in Chirurgia a Verona. All’intervento quadro di carcinosi peritoneale, viene confenzionamento di una digiunostomia; Caso Clinico 1 • 22/11/2010 – Primo accesso al domicilio. • Gianluca vomita 2-3 volte al giorno; • La digiunostomia non è funzionante; • La sede di inserzione è arrossata; • E’ anche presente una sacca di drenaggio della ferita laparotomica; • Non è informato della recidiva del tumore, gli è stato detto che l’occlusione intestinale è dovuta a delle aderenze; • Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e Tazocin 4,5g x3/die (fornito da una parente medico) iniziato in chirurgia; Caso Clinico 1 SI NO Stop antibiotico ➔Dialogo con la moglie e una sorella circa la necessità di informarlo ➔Proposto stop Tazocin al termine del ciclo previsto (altri 2 giorni) ➔Revisione della digiunostomia Caso Clinico 1 • 24/11/2010 • Dal giorno precedente vomito frequente, biliare (>10/volte); • La digiunostomia effettivamente non funziona; • Ci viene permesso di informarlo che l’attuale condizione potrebbe durare a lungo e ci rendiamo disponibili per ulteriori chiarimenti. E’ molto irrequieto, la moglie sembra essere più ricettiva dei fratelli riguardo l’importanza di renderlo più consapevole; • Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e ultimo giorno di Tazocin 4,5g x3/die; ➔Riduciamo la nutrizione a 1200cc/die ➔Inizia Soldesam 16mg/die ev ➔Inizia Buscopan 120mg/die in infusione continua/die Caso Clinico 1 • 30/11/2010 • Progressivo miglioramento del quadro occlusivo; • Si alimenta con cibi semiliquidi senza vomitare. Progressivo calo ponderale, ma abbastanza contento; • Permane salivazione importante; • In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute più rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarsissimo materiale purulento. Apiretico; • Terapia con Nutrizione Parenterale (1200cc/die), Soldesam 16mg/die e Buscopan 120mg/die ➔Chiediamo visita dal chirurgo a Verona, per valutare digiunostomia; ➔Scaliamo Soldesam 12mg/die ev ➔Scaliamo Buscopan 80mg/die in infusione continua/die Caso Clinico 1 • 01/12/2010 • Valutazione chirurgica: digiunostomia funzionante, consiglia di tenerla nel caso si sblocchi (?). Viene rimosso sacchetto di raccolta della ferita laparotomica, piccola deiescenza tra due punti. Non segnala problemi a livello delle ferite, eventualmente consiglia nuovo ciclo di antibiotici; • 03/12/2010 • Da ieri sera vomito costante per tutta la notte. Paziente estremamente provato. • Permane salivazione importante, che deve sputare continuamente; • In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarso materiale purulento. Addominalgia in sede di ferita laparotomica. Apiretico; • Terapia con Nutrizione Parenterale (1200cc/die), Soldesam 12mg/die e Buscopan 80mg/die ➔Stop alimentazione, si riduce Nutrizione Parenterale a 700cc; ➔Aumentiamo Soldesam a 16mg/die ev ➔Aumentiamo Buscopan a 160mg/die in infusione continua/die ➔Serenase 2mg/die in infusione continua Caso Clinico 1 • 06/12/2010 • Sempre presente vomito, migliorato molto poco. • Deiescenza della ferita laparotomica in due punti, con cute arrossata e dolente, spremendo fuoriuscita di scarso materiale sieroematico; • Punti della digiunostomia infetti, dolore alla manipolazione, fuoriuscita di materiale purulento; • Terapia con Nutrizione Parenterale (700cc/die), Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die; ➔Discutiamo con Gianluca la situazione, iniziamo a parlare della possibilità che il quadro sia dovuto al tumore. Prospettiamo, per il miglioramento del vomito, riduzione dell’apporto idrico totale o posizionamento del SNG; ➔Stop Nutrizione Parenterale; ➔Proviamo per l’ennesima volta la digiunostomia e, in accordo con il paziente, la sfiliamo e medichiamo a piatto con betadine; Caso Clinico 1 SI NO Inizio antibiotico ➔Iniziamo Rocefin 1gr/die per 6 giorni (non discusso con Gianluca) Caso Clinico 1 • 08/12/2010 • Migliorato il vomito, sempre presente abbondante salivazione. • Deiescenza della ferita laparotomica stabile, meno dolente; • Molto meglio l’obiettività nella sede di inserzione della digiunostomia; • Comparsa (?) di 2 nodulazioni dure e arrossate sulla parete addominale, dolenti alla palpazione; • Astenico, sofferente, irrequieto • Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die; Caso Clinico 1 • 12/12/2010 • Da quando abbiamo sospeso la nutrizione vomita scarse quantità di materiale, più concentrato; • Comparsa di nodulo duro, ulcerato in regione perineale. Spremendo c’è fuoriuscita di abbondante materiale purulento. • Condizioni generali in scadimento. Non dolore spontaneo. Irrequieto, arrabbiato perché “non stiamo facendo niente”. Ci chiede di riprendere nutrizione. • Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die; ➔Discutiamo con la moglie, che è a favore di parlare chiaramente con il marito (ma le fa paura) e sta cercando di convincere anche i fratelli; ➔Stop Soldesam; ➔Riprendiamo Nutrizione 200cc/die; ➔Aumenta il Serenase a 4 mg/die; ➔Medicazione dei noduli cutanei a piatto; Caso Clinico 1 SI NO SI NO Stop antibiotico Cambio antibiotico ➔Sospendiamo Rocefin Caso Clinico 1 • 21/12/2010 • Progressivo miglioramento del vomito (3 episodi/die), sempre presente salivazione ma di minore entità; • Noduli cutanei lievemente meglio, meno secrezioni da quello ulcerato, non dolenti; • Condizioni generali in scadimento. Irrequieto e arrabbiato, fa molte domande; • Terapia con Buscopan 160mg/die, Serenase 4mg/die, ➔Assieme alla moglie parliamo a Gianluca “da uomo a uomo”, prospettiamo la possibilità di una sedazione se l’agitazione o il vomito diventassero troppo disturbanti; ➔Largactyl 50mg al bisogno se estrema agitazione; Caso Clinico 1 • 27/12/2010 • Vomito e secrezioni stabili; • Noduli cutanei stabili; • Gianluca e sua moglie hanno parlato della morte imminente; • Condizioni generali in scadimento, cachessia IV stadio, talmente astenico da faticare a muoversi e sputare la saliva; • Dal giorno prima sempre sveglio, agitato, sofferente. ➔Dopo discussione con la moglie e con Gianluca, si inizia sedazione con midazolam e si posiziona catetere vescicale; ➔Stop tutte le altre terapie; Definizioni • TEMPERATURA – la normale temperatura corporea (≤ 37,2 °C al mattino e ≤ 37,7 °C la sera) viene mantenuta grazie all’azione del centro termoregolatore ipotalamico; • FEBBRE – aumento della temperatura corporea rispetto alla norma, insieme a un innalzamento del punto di regolazione ipotalamico. Sono comuni le cause infettive; – evento legato all’ingresso e alla colonizzazione da parte di microrganismi di sedi dell’ospite normalmente sterili. La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale; • INFEZIONE Definizioni • SIRS – Risposta Infiammatoria Sistemica a numerosi stimoli clinici (infettivi e non), identificata dalla presenza di 2 o più delle seguenti condizioni: • • • • Temperatura Corporea Frequenza Cardiaca Frequenza Respiratoria Conta globuli bianchi > 38°C o < 36°C > 90 batt/min > 20 att/min > 12000/mm3 o < 4000/mm3 • SEPSI – risposta infiammatoria sistemica che riconosce una eziologia infettiva. L’identificazione di una sepsi prevede il riconoscimento di un nesso causale diretto tra le manifestazioni sistemiche e il processo infettivo; • SEPSI SEVERA – sepsi associata a uno o più segni di disfuzione d’organo lontano/i dalla sede/i di infezione; Questione complicata… SEPSI PANCREATITE SEPSI SEVERA INFEZIONE SHOCK SETTICO SIRS USTIONI TRAUMA ALTRO … in un paziente complicato • INGUARIBILE IN FASE DI FINE VITA – patologia oncologica evolutiva e irreversibile contemporaneamente presenti: definita da tre criteri • Terapeutico, assenza o esaurimento dei possibili trattamenti specifici antitumorali; • Sintomatico, sintomi invalidanti che condizionano una riduzione del performance status < 50% • Evolutivo, rapida evolutività della malattia che porti a morte in genere entro tre mesi; – La fase terminale-agonica della malattia neoplastica è caratterizzata da scompenso multiorgano in cui numerosi meccanismi fisiopatologici intervengono contemporaneamente o in sequenza a determinare l’aggravamento e la morte del paziente. I meccanismi secondo cui questo avviene sono ancora poco noti nella loro estrema complessità. • FRAGILE Fattori predisponenti al rischio di infezione Fattori predisponenti Caduta delle difese organiche - Cachessia, malnutrizione - Leuco-neutropenia - Deficit immunitari Alterazione delle barriere anatomiche - Chemioterapia - Radioterapia - Lesioni da decubito Manovre invasive - Cateteri venosi - Cateteri vescicali - Stent Altro - immobilità - stato di coscienza Fusco F Febbre, infezioni e terapia antibiotica Medicina e cure palliative in oncologia 2002 Masson ed Pereira J et al, 1998 J Pain Symptom Manage Complicanze infettive • Le infezioni rappresentano un’importante causa di mortalità e, in molti centri onco-ematologici, la causa di morte più frequente nei pazienti affetti da malattia in fase avanzata; • Le infezioni da batteri e da miceti costituiscono la causa di decesso in circa il 70% dei pazienti con leucemia acuta e in circa il 50% dei pazienti affetti da linfoma o da tumore solido; Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica; Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale • La febbre è presente solo nel 54% dei pazienti con infezione (Bodey GP et al, 1986, Am J Med); • La febbre può essere sostenuta da cause diverse dall’infezione; • Spesso i sintomi infettivi sono assenti o atipici (malessere, anoressia, stanchezza, calo ponderale, cambiamenti dell’umore) oppure aspecifici (già presenti anche in assenza di infezione) (McClure CL et al, 1992, Am Fam Physician); • L’alterazione dei più comuni indici laboratoristici (VES, leucocitosi, profilo proteico) può essere già presente anche in assenza di infezione; • Il concomitante utilizzo di cortisonici e/o farmaci antiinfiammatori può alterare la curva termica; Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale • Anche in molti studi in cui viene fatta una analisi dettagliata dei sintomi nella fase terminale non viene riportato il “sintomo” febbre; Principali cause di febbre non infettiva • Direttamente dalla neoplasia: • Linfoma / leucemia • Sindrome mielodisplastica • Carcinoma renale • Mixoma atriale • Dai trattamenti: • Chemioterapia / immunoterapia / terapia a bersaglio molecolare • Antimicrobici • Bisfosfonati • Radioterapia • Reazioni post-trasfusionali Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica; Principali farmaci responsabili di febbre Farmaci frequentemente responsabili di febbre Farmaci occasionalmente responsabili di febbre Amfotericina B (P) Beta-lattamine (H) Antiistaminici (I) Barbiturici (I) Fenitoina (H) Procainamide (H) Chinina/Chinidina (H) Sulfamidici (H) Allopurinolo (H) Benzodiazepine (I) Cimetidina (T) Glafenina (H) Isoniazide (H) Nitrofurantoina (H) Rifampicina (H) Streptomicina (H) Vancomicina (I) Antidepressivi triciclici (T) P: effetto pirogena; H: ipersensibilità; T: azione sulla termoregolazione; I : meccanismo ignoto Chemioterapie responsabili di febbre Frequente o osservata Actinomicina D Bleomicina Deticene Doxorubicina Gemcitabina Possibile ma rara Methotrexate Aracytina Idrossiurea Mitomicina C Cisplatino Non riferita Nitrosuree Ciclofosfamide Clorambucil Busulfan Thiotepa 5-Fluoruracile 6-Mercaptopurina Daunorubicina Vincristina Vinblastina Procarbazina Etoposide L. Asparaginasi Identificare le infezioni è un problema… • Le infezioni nel paziente onco-ematologico in fase di aplasia sono sufficientemente ben conosciute e ben studiate; esiste parecchia letteratura, vi sono linee guida per quanto riguarda l'antibioticoterapia. • Numerose sono invece le lacune circa la frequenza, la distribuzione e il trattamento delle infezioni dei pazienti non neutropenici in fase terminale. … ma ancora più arduo è scegliere di trattarle con antibiotici • “Antibiotics assist the body’s immune system to fight invading bacteria. Succes means a return to baseline health” • “Discontinue inappropriate interventions: antibiotics” • “Life-sustaining treatment is any medical treatment that serves to prolong life without reversing the underlying medical condition. Life-sustaining treatment includes […] antibiotics and artificial nutrition and hydration” Hallenbeck J (2003) Palliative care perspective, Oxford University Press Grossenbacher B et al (2007) Der Liverpool care pathway of the dying, Onkologe Council on ethical and judical affairs of the american medical associations (1992) Decisions near end of life, Jama Nelle cure palliative • Negare una terapia antibiotica è medicina palliativa o è solo un modo per anticipare la morte? • Trattare l’infezione può migliorare la qualità di vita? ? Bauduer F et al 2000 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio N° pz Setting Tipo di valutazione Criteri per definire l’infezione % di infezioni 81 Analisi retrospettiva delle caratteristiche della morte nei reparti di oncoematologia T > 38,5° C, 40% (32/81) Oncoematologia Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Microorganismi Causa della morte Commenti Non valutabile 19/81 sono morti per l’infezione Non valutabile 47% dei pz ha ricevuto antibioticoterapia (47% tratt vs 40% infezioni) Homsi J et al 2000 Supporty Care Cancer Caratteristiche dello studio N° pz Setting Tipo di valutazione Criteri per definire % di infezioni l’infezione 393 Analisi retrospettiva della frequenza, del tipo e del trattamento delle infezioni nei pazienti con cancro in fase avanzata Almeno una emocoltura o altra coltura positiva Unità di cure palliative 29,3% (115/393) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Microorganismi E. Coli (19%), Non valutabile K. Pneumonie (11%), S. Aureus (9%) (48% gram -, 45% gram +, 7% lieviti o virus, 68% polimicrobiche) tratto urinario (66) batteriemia (31) polmonite (22) cute, ulcere, ferite (33) Causa della morte Commenti Infezioni delle vie urinarie sono molto più freq in chi assume steroidi, infezioni da lieviti nelle vie urinarie, la cute come sorgente di HSV2; durata media del trattamento antibiotico 11 giorni Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (USA, Review) N° pz Setting Tipo di valutazione 957 Ospedale Hospice domicilio Review 8 studi dal ‘76 al ‘00 Criteri per definire % di infezioni l’infezione / 42% Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Micro organismi vie aeree vie urinarie enterobatt stafilo aureo Causa della morte 19-39% infez Commenti 60-72% antibioticoterapia per sospetta infezione in hospice o unità palliativa 83% trattata in sede universitaria obiettivo: controllo dei sintomi trattamento complesso: deve essere individualizzato Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management Clayton J et al 2003 Palliative Medicine Caratteristiche dello studio (australiano dal 3/99 al 4/20) N° pz Setting Tipo di valutazione Criteri per definire % di infezioni l’infezione 913 Unità di Analisi prospettica 41 (6HIV) cure sull’uso di antibiotici palliative parenterali Segni e/o sintomi +/- colture 45% antibioticoterapia parenterale Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Microorganismi Causa della Commenti morte tratto urinario (37%) vie respiratorie (31%) cute (16%) / / beneficio dell’antibiotico 62%; (88% nelle infezioni del tratto urinario vs 48% nelle altre condizioni) non associazione con età, tipo di malattia, motivo del ricovero (controllo sintomi vs fase terminale) beneficio più comune nella fase terminale rispetto alla fase agonica monodose giornaliera White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management Caratteristiche dello studio(USA,6 mesi nel 2001) N° pz Setting Tipo di valutazione 255 Residenti Studio prospettico; scelta ambulatoriali del pz tra: di programma - pieno uso di antibiotici hospice (20,8%) - uso solo sintomatico (48,2%) - non uso (31%) Criteri per definire l’infezione % di infezioni Segni e/o sintomi +/colture 46% Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Microorganismi Causa della morte E. Coli (22,9%), S. Aureus (14,9%), Enterococco (11%), Klebsiella(7,9%), P. Aeruginosa (6,3%) Proteus mirabilis (6,3%) Candida albicans (7%) Non associata con la presenza di infezione (13/117) tratto urinario (54) vie respiratorie (45) oro-faringe (13) cute-sottocute (12) sangue (5) Commenti White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management ____________________________________________________ Sede dell’infezione Antibiotico Risposta (%) ____________________________________________________ Tratto urinario (54) TMS/SMX (13) 92 Ciprofloxacina (9) 89 Amoxicillina (5) 60 Norfloxacina (3) 67 Tratto respiratorio (45) Levofloxacina (13) 46 TMS/SMX (6) 50 Azitromicina (3) 33 Gatifloxacina (2) 0 Claritromicina (2) 0 Oro-faringe (13) Fluconazolo (6) 50 Nistatina (3) 33 Cute-sottocute (12) Cefalexina (6) 50 TMP/SMX (3) 33 Sangue (5) Ceftriaxone (2) 0 Levofloxacina (1) 0 White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management _______________________________________________ Scelta del paziente e uso antibiotico n(%) _______________________________________________ Uso pieno (A) 53(20,8%) Sintomatico (B) 123 (48,2%) Non uso (C) 79 (31,0%) _______________________________________________ Uso antimicrobico effettuato n(%) _______________________________________________ Opzione A 30 (56,6%) Opzione B 45 (36,6%) Opzione C 2 (2,5%) __________________________________________________________ Antibiotico Sopravvivenza Morti correlate all’infezione (giorni) __________________________________________________________ Opzione A 26,3 3 Opzione B 30,1 6 Opzione C 29,7 4 White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management • Uso sintomatico o non uso; • Scelta basata su: controllo dei sintomi, condizioni del pz, • • • • • prolungare la sopravvivenza; Ristretto uso di antibiotici per pz anziani e con peggior PS Scelta indipendente da: tipo di neoplasia, sesso, dati anagrafici, precedenti terapie, coperture assicurative, terapie concomitanti; Similarità di infezioni con altri studi in setting diversi; Uso di corticosteroidi e cateteri urinari non aumenta le infezioni (tranne mughetto); Sopravvivenza non influenzata da presenza di infezione o uso di antibiotici; Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment Caratteristiche dello studio (Hong Kong dal 1/02 al 7/02) N° pz Setting Tipo di valutazione 105 Unità di Analisi retrospettiva (87 con cure sull’uso di antibiotici infezione) palliative e sopravvivenza ospedale Criteri per definire % di infezioni l’infezione Segni e/o sintomi +/- colture 80% Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione vie respiratorie (53%) tratto urinario (29%) cute (6%) sepsi (2%) Microorganismi Causa della morte / / Commenti 80% dei pz con infezione; (45% più di un episodio) 67% documentata microbiologicamente 97% antibioticoterapia (60% parenterale, 40% per os) 39% infezioni polimicrobiche 61% antibioticoterapia empirica (2.6 RR di morte entro 14 gg in infezione con dispnea) 46% antibiotico nell’ultima settimana di vita 56% morte in antibioticoterapia 39% miglioramento dei sintomi infettivi Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment Oh DY et al 2006 Eur J Cancer Care Caratteristiche dello studio (Corea del Sud dal 3/03 al 4/04) N° pz Setting Tipo di valutazione 141 Ospedale Analisi retrospettiva universitario incidenza di febbre o Med Int infezione (pz con ca terminali, ultimi 30 giorni) Criteri per definire % di infezioni l’infezione Segni e/o sintomi +/- colture (leucocitosi + PCR) 80% (20% febbre all’ingrsso, 55% durante la degenza) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Micro organismi polmone (54%) peritoneo (27%) vie biliari (17%) vie urinarie (10%) non definite (11%) cute (3%) meningi (1%) Gram + stafilo 7 enterococco 5 stafilo aureo 3+1 strepto viridans 1 Gram - Causa della morte Non valut (sepsi 22%, 31 pz) Commenti 30% sepsi (42 pz); causa morte 22% (31 pz) 13% febbre paraneoplastica 84% (119 pz) uso antibiotico durata terapia antibiotica 17.8 gg 56% antibiotico fino alla morte 48% febbre controllata con antibiotico (15% migliora i sintomi, 55% non migliora, 30% non noto) Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (dal 1/01 al 10/03) N° pz Setting Tipo di valutazione Criteri per definire % di infezioni l’infezione 1598 Retrospettiva su miglioramento dei sintomi infettivi con uso di antibiotici Residenti Ambulatoriali Hospice (Domicilo) Segni e sintomi + colture 39% (623 su 1598) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro Sede dell’infezione Micro organismi Causa Commenti della morte / tratto urinario E Coli (27%) 89% PS Karnofsky < 60 (39%) Stafilo aureo 685 episodi infettivi vie respiratorie (15%) 415 microbiologicamente + (32%) Entero (15%) antimicrobici efficaci: orofaringe K pneum (8%) - vie urinarie (79%) (9%) - vie aeree (43%) Candida a (7.5%) cute (9%) - mucose (46%) Proteus m (7%) - cute (41%) sepsi (4%) Pseudo a (6%) - sepsi (0%) Stafilo c- (5%) non differenze in sopravvivenza tra pz con Haem i (4%) infezione o no (623/975) e + antimicrobici Altro (5%) (573/1025) Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management • Alta incidenza di infezioni in pz con cancro avanzato in • • • • hospice (39%); Antimicrobici prescritti routinariamente per la gran parte delle infezioni in questi pz, con un buon controllo dei sintomi nelle infezioni delle vie urinarie /79%), ma in meno della metà dei pz con mucositi (46%), infezioni delle vie aeree (43%), cutanee (41%) o sepsi (0%); Sopravvivenza non modificata tra pz infetti o no, o con l’utilizzo o meno di antimicrobici; Controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici in questa popolazione); Pazienti e medici consapevoli delle limitazioni nell’uso di antimicrobici in pz con cancro in hospice; Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio (Germania, Marzo – Giugno 2006) N° pz Setting 2841 Unità CP Hospice UO Oncologia MMG Tipo di valutazione Criteri per definire l’infezione Prospettico su indicazione, uso e frequenza della terapia antibiotica Segni e sintomi + colture Indicazioni Commenti Sospette infezioni 28% (448 su 1598) Pazienti trattati 63% (286 su 448) Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Processo decisionale Efficacia (miglioramento condizioni generali) Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Antibiotici Utilizzati Considerazioni • Scarsa letteratura ed eterogenea; Studi retrospettivi; Setting: unità di cure palliative; hospice; domicilio; oncologia/ematologia; ospedali universitari; La diagnosi di infezione è clinica: la % di infezioni sospette va dal 29% all’83%. Solo nello studio di Homsi veniva richiesta la positività di un esame colturale per parlare di infezione; Considerazioni Ruolo controverso della terapia steroidea: Pereira e White non ↑ la % di infezioni, Homsi ↑ la % di infezioni; La % di pz che riceve una antibioticoterapia va dal 60% al 72% Ospedali universitari 83% Base empirica 63% La via di somministrazione: analizzata solo in 4 studi Orale 72%-82% (Pereira e Vitetta) Endovena per circa 10 giorni (Homsi) Controllo dei sintomi: il trattamento appropriato dell’infezione si traduce in controllo parziale dei sintomi (40% dei casi Vitetta, White) Infezione e depressione: il 57% dei pz con infezione è depresso vs l’8,9% dei non infetti (p=0,001) (Vitetta 2000) Conclusioni • L’uso degli antibiotici nella fase neoplastica terminale è un problema; • La percentuale vera di infezioni non è nota (possibili altre cause per giustificare un rialzo febbrile); Le sedi di infezione più frequenti sono il tratto urinario, respiratorio e la cute/sottocute; • In base al setting in cui il paziente si trova varia la diagnostica (clinica, microbiologica, trattamento; strumentale) e la modalità di • Via di somministrazione della terapia antibiotica: preferibile dove possibile la via orale, in alternativa la parenterale monosomministrazione (considerare anche i costi complessivi); Conclusioni • Obiettivo prioritario: il controllo dei sintomi; • Decisione complessa e difficile per consapevolezza che l’infezione in paziente con cancro può frequentemente anticipare la morte; • Terapia antibiotica personalizzata nel paziente neoplastico terminale: la diagnosi sottostante, lo stadio di malattia, il livello di deterioramento multisistema, la concomitante presenza di altri segni/sintomi, le volontà del paziente e della famiglia devono essere considerate nel processo decisionale Proposta di raccomandazioni • La scelta di iniziare, proseguire o sospendere un trattamento antibiotico dovrebbe essere discussa in equipe e tenere conto della prognosi del paziente e delle condizioni basali pre-infezione; • Pazienti e familiari dovrebbero esprimere le loro preferenze per quel che concerne il trattamento delle infezioni così come per la rianimazione cardio-polmonare, l’uso del respiratore, il ricorso a trasfusioni (ecc.); • Forte considerazione dovrebbe essere data all’efficacia del controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici per il trattamento delle infezioni. Preferire la via di somministrazione per os, monodose giornaliera. • I dati della letteratura suggeriscono che il trattamento antimicrobico delle infezioni delle vie urinarie migliora i sintomi di una larga maggioranza di pazienti, ma è molto meno efficace nelle infezioni del tratto respiratorio, della cute e mucose; scarsamente efficace nel controllo dei sintomi della sepsi; 1cp Buon Senso/die Sedi di infezioni e microrganismi coinvolti Tratto urinario Batteriemia Tratto respiratorio Miscellanea E Coli Kleb Pneumoniae Enterococci Yeast Pseudomonas Stafilo Saprophyticus Diphtheroid Stafilo Aureus Stafilo coagulasi neg Salmonelle HSV simplex tipo 2 Stafilo Epidermidis StafiloSaprophyticus Kleb Pneumoniae E Coli Pseudomonas Strep Viridans Strept BEmolitycus Enterococci Strept Pneumoniae Salmonelle Yeast Kleb Pneumonia Strept Pneumoniae Stafilo Aureus E Coli Yeast Pseudomonas Haemophilus Influen Moraxella Catarrhalis Stafilo coagulasi neg Acinetobacter Salmonelle Stafilo coagulasi neg Strept B Emolitycus Stafilo Aureus Pseudomonas Enterobacter Proteus E Coli Kleb Pneumoniae Moraxella Catarrhalis Bacterioides HSV simplex tipo 2 Homsi et al, 2000; Antibiotici Utilizzati SEDE DELL’INFEZIONE Tratto urinario Prima linea Seconda linea Tratto respiratorio Prima linea Seconda linea Setticemia Prima linea Seconda linea Cute Occhi ANTIBIOTICO Trimethoprim (TMP) Cefalexin Augmentin Dicloxacillin TMP-SMX SEDE DELL’INFEZIONE ANTIBIOTICO Tratto urinario Prima linea TMP-SMX Ciprofloxacina Amoxicillina Ceftriaxone Clindamicina+ Ceftazidime Gentamicina Augmentin Ciprofloxacin TMP TMP-SMX Isoniazide Seconda linea Tratto respiratorio Prima linea Augmentin Ampicillina Gentamicina Augmentin Ciprofloxacina Penicillina V Seconda linea Setticemia Prima linea Amoxicillina Ceftriaxone Amoxicillina Cefalexina TMP-SMX Metronidazole TMP Cloramfenicolo Ointment 0,5% Vitetta el al, 2000; Pereira et al 1998; Ciprofloxacina Cetazidim TMP-SMX TMP-SMX Ciprofloxacina Ciprofloxacina+Metronidazolo Clindamicina+ Ceftazidime Amoxicillina Cefuroxime Ciprofloxacina Ceftriaxone Piperacillina+Gentamicina+Cloxacillina Ciprofloxacina Cute Prima linea Seconda linea TMP-SMX Ciprofloxacina Cloxacillina Cefazolin+Metronidazolo Cloxacillina Antibiotici Utilizzati Farmaci Dosaggio Osservazioni Prima scelta Ceftriaxone Cefodizime Piperacillina/Tazobactam Claritromicina Azitromicina 1 g/die im 1g/die im 2,25 g x 4/die im/ev 500 mg x 2/die os/ev 500 mg/die os Ampio spettro, lunga emivita Ampio spettro Ben tollerato, freq somministrazioni Terapia sequenziale ev/os Attiva verso H Influenzae, durata tratt 3 die Seconda scelta Ciprofloxacina 500 mg x 2/die os Scarsa copertura su S Pneumoniae, (attz anziano) Cefotaxime Piperacillina/Tazobactam 2 g x3/die ev 2,25 g x 4/die ev Le cefalosporine penetrano meglio nelle strutture polmonari Ciprofloxacina + Claritrimicina 200/500 mg x 2/die ev Amikacina 15 mg/kg/die im/ev Domiciliari Nosocomiali In caso di allergia ai beta lattamici In associazione con Fusco et al, 2002; 500 mg x 2/die ev/os Minor frequenza di resistenze rispetto agli altri aminoglicosidi Antibiotici Utilizzati Farmaci Dosaggio Durata TMP-SMZ Fosfomicina/Trometamina Ciprofloxacina Amoxicillina/Clavulanato 160/800 mg x 2/die 3 g/die 250 mg x 2/die 500 mg x 3/die 3-7 giorni dose unica 3 giorni 3-7 giorni Cefixime 400 mg/die 7 giorni TMP-SMZ Norfloxacina Ciprofloxacina 160/800 mg x 2/die 400 mg x 2/die 250-500 mg/die 10-14 giorni per tutti Amoxicillina/Acido clavulanico Ceftriaxone 500 mg x 3/die 1-2 g/die TMP-SMZ Norfloxacina Ciprofloxacina Amoxicillina/Ac clavulanico Cefalexina Ceftazidime Cefotaxime 160/800 mg x 2/die 400 mg x 2/die 250-500 mg/die 500 mg x 3/die 500 mg x 3/die 1 g x 3/die 1 g x 3/die Cistite acuta Prima scelta Seconda scelta Pielonefrite acuta Prima scelta Seconda scelta IVU complicate Fusco et al, 2002; 7-14 giorni per tutti Bibliografia Maltoni M, Tassinari D “Fattori prognostici di sopravvivenza” in Mercadante S, Ripamonti C “Medicina e cure palliative in Oncologia” pag 26-34 Ed Masson 2002 Ahronheim J C, Sean Morrison M D, Shari A, et al “Treatment of the dying in the acute care hospital” Archives of Internal Medicine, 1996, 156:2094-2100 Baudeur F, Capdupuy C, Renoux M “Characteristics of death in a departement of oncohaematology within a general hospital” Supportive Care Cancer, 2000, 8:302-306 Brown N K, Thompson D J “Non treatment of fever in extended-care facilities” New England Journal of Medicine, 1979, 300, 2:1246-1250 Da Prada G A, Preti P “Complicazioni infettive” in Bonadonna G, Robustelli della Cuna G Medicina Oncologica pag 1497-1517, VI Ed Masson, 1999 Doyle D, Hanks G, Mac Donald N “Introduction” in Oxford Textbook of Palliative Medicine, 1994, Oxford Medical Publications Flatow F A, Long S “Specialized care of the terminally ill” in De Vita V, Hellman S, Rosenberg S in “Cancer, Principles and Practice on Oncology”, pag 3077-3088, VI Ed Lippincott Williams and Wilking, 2001 Fusco F “Febbre,infezioni e terapia antibiotica” in Ripamonti e Mercadante “Medicina e Cure Palliative in Oncologia”, pag 309321, Ed Masson, 2002 Homsi J, Walsh D, Panta R et al “Infectious complications of advanced cancer” Supportive Care Cancer, 2000, 8:487-492 Inagaki J, Rodriguez V, Gerald P, Bodey M D “Cause of death in cancer patients” Cancer, 1974, 3:568-573 Bibliografia Maltoni M, Pirovano M, Amadori D “Fattori prognostici” in Amadori D, De Conno F “Libro italiano di Cure Palliativive” pag 305314 Ed Poletto 2003 Gelfand J A, Dinarello C A “Alterazioni della temperatura corporea” in Harrison “Principi di medicina interna” pag 101-107 XIV Ed Mc Graw-Hill 1999 Lam PT, Chan KS, Tse CY, Leung MW. Retrospective analysis of antibiotic use and survival in advanced cancer patients with infections J Pain Symptom Manage. 2005 Dec;30(6):536-43. Oh DY, Kim JH, Kim DW, Im SA, Kim TY, Heo DS, Bang YJ, Kim NK. Antibiotic use during the last days of life in cancer patients. Eur J Cancer Care 2006 Mar 15(1):74-9 Nagy-Agren S, Haley H. Management of infections in palliative care patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2002 Jul 24(1):64-70 Chen LK, Chou YC, Hsu PS, Tsai ST, Hwang SJ, Wu BY, Lin MH, Chen TW. Antibiotic prescription for fever episodes in hospice patients. Supp Care Cancer 2002 Oct 10(7):538-41 Reinbolt RE, Shenk AM, White PH, Navari RM. Symptomatic treatment of infections in patients with advanced cancer receiving hospice care. J Pain Symptom Manage. 2005 Aug;30(2):175-82. Stephanie Stiel, Norbert Krumm, Martina Pestinger, Gabriele Lindena, Friedemann Nauck, Christoph Ostgathe, Lukas Radbruch & Frank Elsner. Antibiotics in palliative medicine—results from a prospective epidemiological investigation from the HOPE survey. Support Care Cancer. Published online 28 Jan 2011 TROMBOEMBOLISMO NEL PAZIENTE NEOPLASTICO TERMINALE Regione del Veneto Azienda Unità Locale Socio Sanitaria OVEST VICENTINO Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi Caso Clinico 2 • Donna di anni 77 anni; • 2009: diagnosi di neoplasia della guancia destra (pT2 pN2 M0, R0). Successiva radioterapia adiuvante; • 2009: ricovero per embolia polmonare, dimessa con terapia anticoagulante orale; • Gennaio 2012: recidiva locale con asportazione chirurgica (R1) e successiva radioterapia stereotassica; Caso Clinico 2 • Recidiva di malattia in sede locale; • Restante stadiazione negativa; • Calo ponderale di 8 kg da Gennaio 2012 (53kg), PS 60; • Dolore nella regione interessata dalla lesione; • Riesce ad assumere solo cibo semiliquido con cannuccia; • Lesione maleodorante, frequenti perdite di sangue; • Lieve anemia, incremento indici di flogosi; • Terapia: • • • • • • Ossicodone 60mg x2/die Lyrica 25mg x2/die Efferalgan 1000mg x3/die Coumadin secondo INR Zoloft 50mg/die Deltacortene 25mg/die Caso Clinico 2 SI NO Coumadin EBPM Prosecuzione Terapia Anticoagulante Prosecuzione con Caso Clinico 3 • Uomo di 79 anni; • Cirrosi epatica esotossica in scarso compenso; • Ipertensione portale; • Pancitopenia e anemia cronica multifattoriale; • Ipotiroidismo iatrogeno; • 1998: diagnosi di neoplasia a origine non nota, verosimilmente a partenza dal distretto orofaringeo con linfoadenopatia laterocervicale bilaterale. Svuotamento laterocervicale destro e radioterapia sulle sedi linfonodali e regione di intervento; • Aprile 2012: neoplasia del palato molle con metastasi polmonari e importante interessamento linfonodale mediastinico. Dubbia linfangite carcinomatosa polmonare; Caso Clinico 3 • Dimesso dalla medicina dove è stato ricoverato per: • Disfagia completa per i liquidi, parziale per i cibi semisolidi; • Focolaio broncopneumonico sinistro; • Anemizzazione severa (circa 7gr/dL) • Performance status 30-40; • Sindrome anoressia-cachessia, riesce a mangiare pappette con • • • • • gusto; Febbricola pressoché costante; Dolore a livello del collo, soprattutto a destra; Dispnea da sforzo. Saturazione a riposo 94% AA. Abbondanti secrezioni alte al torace, ronchi diffusi; Ematochimici in disordine! Anemico e piastrinopenico (Hb 8,2g/dL; PTL 89000/mm3), alterazione della funzione epatica e renale, disionemico; Caso Clinico 3 • Riferito dolore all’emitorace sinistro di nuova insorgenza; • Dispnea a riposo, tosse accentuata; • Paziente più “sofferente” del solito; • Cute sudata; • Dolore all’emitorace sinistro; • Dispnoico a riposo, fatica a finire le frasi; • Saturazione dell’ossigeno 86% in AA; • FR 16/min; FC 112; PAO 110/60 Caso Clinico 3 SI NO SI NO Inizio di terapia anticoagulante Invio in PS per diagnosi Definizioni • Trombosi: attivazione patologica del processo emocoagulativo all’interno di un vaso, con formazione di un trombo che occlude il vaso, con danno ischemico dei tessuti nel territorio di irrorazione. • Tromboembolismo venoso: condizione in cui un coagulo di sangue (trombo) si forma in una vena. Esso ostacola il flusso di sangue causando rigonfiamento (edema) e dolore. Più frequentemente avviene a livello delle vene “profonde” degli arti inferiori o del bacino (trombosi venosa profonda). • Se una parte o tutto il coagulo si stacca (in questo caso si definisce embolo) dal sito ove si è formato, esso può “viaggiare” lungo il sistema venoso. Se il coagulo raggiunge il polmone, si parla di embolia polmonare. Tromboembolismo Venoso (TEV) • Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV) • Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico • TVP 150/100.000/anno • EP 60-70/100.000/anno • Causa importante di mortalità e di morbilità • Almeno il 50% dei pazienti con TVP prossimale degli arti inferiori ha una EP asintomatica • Una TVP (spesso asintomatica) si ritrova in circa l ’ 80% dei pazienti con EP Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000; Trombosi Venosa Profonda (TVP) Common femoral vein Thrombus Knee Proximal Distal Vene dell’arto inferiore Insufficienza venosa con edema, rossore, dolore, dermatite da stasi, ulcere da stasi. Sintomatologia della TVP • Dolore • Non specifico ( crampiforme, lacerante, sordo di intensità variabile) . • Non correlato alla estensione della trombosi. • Più frequentemente al polpaccio se TVP Distale ma si irradia in alto, a tutto l’arto ed al gluteo in caso di trombosi prossimali. • Aumento di Volume di un arto • Sviluppo di circoli collaterali • Cianosi , Aumento di temperatura , Rossore TVP Diagnosi Differenziale • Affezioni muscolo-tendinee • Traumi, rottura di muscolo, ematoma muscolare, miositi, tendiniti • Malattie neurologiche • Sciatalgie, neuropatie. • Malattie osteoarticolari • Sinoviti, osteoartriti, osteomieliti, tumori ossei. • Alterazioni del circolo linfatico • linfangiti, linfedemi, ostruzioni linfatiche ( LH) • Alterazioni del circolo venoso di altra natura • Sindrome post-trombotica, insufficienza venosa cronica. • Alterazioni arteriose • Arteriopatia ostruttiva cronica, fistola a-v. • Edemi di origine sistemica • Cardiogeno, nefrogenico, disprotidemico. • Affezioni della cute e dei tessuti molli • Erisipela,celluliti. • Rottura di cisti poplitea di Baker • Edemi in corso di gravidanza o da contraccettivi orali Embolia Polmonare (EP) Embolo Embolo Dispnea, ipotensione, sincope, cianosi, EP fatale. Dolore pleuritico, tosse, emottisi. Sintomatologia dell’EP • • • • • • • • • • Dispnea Tachipnea (>20/min) e tachicardia (>100/min) Arresto cardio-respiratorio Dolore toracico Sincope Tosse Emottisi Astenia Ansia / Irrequietezza Shock EP Diagnosi Differenziale • • • • • • • • • • IMA Polmonite Insufficienza cardiaca congestizia Miocardiopatia Ipertensione polmonare primitiva Asma Pericardite Pneumotorace Fratture costali Ansia / attacchi di panico Prof. Armand Trosseau - 1865 “ I have always been struck with the frequency with which cancerous patients are affected with painful oedema of the superior or inferior extremities…. ” Prof. Armand Trosseau - 1865 “ In other cases, in which the absence of appreciable tumor made me hesitate as to the nature of the disease of the stomach, my doubts were removed, and I knew the disease to be cancerous when phlegmasia alba dolens appeared in one of the limbs. ” Sindrome di Trosseau - 1867 Ironicamente, Trousseau morì di carcinoma gastrico dopo aver sviluppato una tromboflebite. “I am lost . . . the phlebitis that has just appeared tonight leaves me no doubt as to the nature of my illness” Sindrome di Trosseau - 1867 Sindrome paraneoplastica detta tromboflebite recidivante migrante: • Maggior anche rischio di neoplasia occulta in pazienti che sviluppano tromboembolismo idiopatico; • Maggior rischio di tromboembolismo in pazienti neoplastici. Epidemiologia • Pazienti neoplastici hanno un rischio di sviluppare TEV • • • • 4-6 volte maggiore rispetto ai pazienti non neoplastici; Pazienti neoplastici hanno un rischio di recidiva di TEV 3 volte maggiore rispetto ai pazienti non neoplastici; Pazienti neoplastici sottoposti a chirurgia hanno un rischio 2 volte superiore di sviluppare TEV postchirurgica rispetto ai pazienti non neoplastici; Mortalità per tumore è quattro volte superiore se si instaura una concomitante diagnosi di TEV; Il TEV è la seconda causa di decesso in pazienti con neoplasia. Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4 Fenomeno patologico risultante da una alterata risposta emostatica Stasi ematica • Promuove la formazione di trombi tramite una clearence minore dei fattori della coagulazione attivi e l’induzione di ipossia endoteliale; • Compressione o invasione dei vasi venosi da parte del tumore o di metastasi; • Alterazione del flusso per posizionamento di accessi venosi centrali; • Frequente ospedalizzazione; • Pogressiva immobilizzazione con l’avanzare della malattia; M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis; 2007 Danno endoteliale • L’endotelio danneggiato esprime recettori e induttori di proteine coinvolte nella coagulazione e infiammazione (p-selectina, VWF, IL-1, TNFα) • Invasione dei vasi venosi da parte del tumore o di metastasi; • Posizionamento di accessi venosi centrali; • Danno diretto da parte dei farmaci chemioterapici; • Danno da parte delle cellule tumorali circolanti; • Effetto delle citochine prodotte dal tumore; • Sindrome da lisi tumorale; M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis; 2007 Ipercoagulabilità • Stato basale dei pazienti neoplastici, anche in assenza di trombosi manifesta. Proprietà protrombotiche delle cellule tumorali: • Dirette – produzione di sostante procoagulanti come il Fattore Tissutale (TF), una glicoproteina transmembrana che si lega al fattore VII e attiva la cascata coagulativa, e il Cancer Procoagulant, una cistein-proteasi vit K dipendente che attiva il fattore X in assenza del fattore VII. • Indirette – induzione di proprietà procoagulanti di altre cellule ematiche come le cellule endoteliali, I monociti, le piastrine e I macrofagi (maggior suscettibilità all’attivazione da parte di citochini infiammatorie, produzione ed esposizione di TF e fibrina) M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis, 2007; Linee Guda AIOM 2010 sul Tromboembolismo venoso Dimensioni del problema in medicina palliativa • Studio su 296 pazienti neoplastici consecutivi accolti in unità di cure palliative ha evidenziato una incidenza del 52% di trombosi venosa profonda; • I pazienti con TVP asintomatica all’ingresso hanno sviluppato sintomi nel 32% dei casi (13% ascrivibili a embolia polmonare) ad un follow up mediano di 36 giorni; • La totalità dei pazienti presenta due o più fattori di rischio maggiori per lo sviluppo di TEV; • L’insorgenza di TEV compromette in modo significativo la qualità di vita di pazienti fragili, e può ridurne la sopravvivenza; Jhnoson MJ et al. Clinical Oncology 1999; Cunningham MS et al. Clin Onc, 2006; Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Farmaci • Anticoagulanti orali; • Eparina non frazionata (ENF); • Eparina a basso peso molecolare (EBPM); • Inibitori diretti del Fxa; • Trombolitici; Trattamento Standard • Fase iniziale: • ENF con bolo iniziale di 5000UI, seguito da infusione ev di dosi variabili per mantenere aPTT tra 1,5-2,5 volte il valore basale; • EBPM somministrate sottocute 1-2 volte al giorno, in considerazione del peso; • Fase di mantenimento: • Entro 24 ore embricatura con anticoagulanti orali; • Durata dell’embricatura di minimo 5 giorni; • Non sospensione dell’eparina sino a che l’INR non si ferma nel range 2-3 per almeno 2 giorni; Eparine • Famiglia eterogenea glicosaminoglicani; di polisaccaridi lineari: • Sintetizzati dai mastociti ed isolati e purificati da mucosa intestinale di suino; • Si legano alle cellule endoteliali, ai macrofagi e a proteine plasmatiche e piastriniche • Eparina non frazionata (ENF) ed Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM) Eparina non frazionata Eparina a lunga catena in grado di formare complessi terziari con inattivazione della trombina e del fattore Xa. L’antitrombina III si lega a una sequenza pentasaccaridica solfata contenute nella sequenza polimerica dell’eparina, in tal modo si potenzia l’attività inibitoria nei confronti del Fattore Xa e della trombina. Eparina non frazionata • Media di 50 unità saccaridiche; • Agisce legandosi sia al Fattore Xa che alla Trombina; • Somministrazione endovenosa per infusione continua; • Si distribuisce nel volume, legandosi a proteine plasmatiche e • • • • membrane cellulari; Eliminazione rapida ad opera del sistema reticolo endoteliale e dai mastociti, emivita di circa 1 ora; Controllo del tempo di coagulazione del sangue intero e del tempo di tromboplastina parziale attivato per valutare il dosaggio (aPTT 1,5 - 2,5 il valore basale). Richiede ospedalizzazione; Effetti collaterali: sanguinamento,trombocitopena, osteoporosi, necrosi cutanee, reazioni da ipersensibilità; Eparine a basso peso molecolare Depolimerizzazione parziale dell’eparina non frazionata, che porta ad avere catene lunghe approssimativamente il 33% di quella di partenza. Maggiore selettività nei confronti del legame con l’antitrombina e il fattore Xa, scarsa efficacia sulla trombina. Diversi tipi di EBPM a seconda della lunghezza della catena saccaridica Eparine a basso peso molecolare • Media di 18 unità saccaridiche; • Agisce legandosi principalmente al Fattore Xa; • Somministrazione sottocutanea 1-2 volte al giorno con • • • • • biodisponibilità del 90% non legata alla dose; Emivita di 4 ore; Dosaggio calcolato in relazione al peso; Non richiede ospedalizzazione, né controlli ematochimici seriati; Minor frequenza di sanguinamento e trombocitopenia rispetto all’eparina; Attenzione nei pazienti con insufficienza renale (clearence inferiore ai 30ml/min); Eparine a Basso Peso Molecolare vs Eparina non frazionata • Stessa efficacia nel trattamento iniziale della TEV; • Recente metanalisi di 23 studi, per un totale di 9587 pazienti: • Complicanze trombotiche nel 3,6% dei casi vs 5,3%; • Riduzione significativa del trombo nel 53% dei casi vs 45%; • Emorragia maggiori nell’1,1% dei casi vs 1,9%; • Mortalità durante il trial nel 4,3% dei casi vs 5,8%; • Più efficace e più sicura; Levine M et al. N Engl J Med, 1996; Koopman MMW et al. N Engl J Med, 1996; Petra Mg Erkens et al. Cochrane Review, 2011. Eparine a Basso Peso Molecolare vs Eparina non frazionata Petra Mg Erkens et al. Cochrane Review, 2011. Sanguinamento in corso di Eparina • Sospendere la somministrazione di eparina; • Eventuale somministrazione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato) alla dose di 1mg ogni 100UI di eparina somministrata; Warfarin (Coumadin) • Anticoagulante • • • • • indiretto di tipo dicumarolico (antagonista della vitamina K); Interferisce con la sintesi di fattori della coagulazione vit K dipendenti (Fatt II, VII, IX, X) e delle proteine anticoagulanti C e S; Assorbito da stomaco e piccolo intestino con biodisponbilità del 100%; Il 97% è legato all’albumina presente nel plasma; Clearance a livello epatico (enzimi del citocromo p450); Escrezione renale (80%) e fecale (20%). Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011. Warfarin (Coumadin) Warfarin (Coumadin) • Nei pazienti neoplastici alto tasso di recidive (fino al 15%) di TEV nonostante adeguata anticoagulazione; • Nei pazienti neoplastici il rischio di sanguinamento aumentato di 4-5 volte rispetto ai pazienti non neoplastici; • Difficoltà a mantenere l’INR nel range terapeutico (nella migliore delle ipotesi avviene nel 44-70% del tempo in cui un paziente assume warfarin) • Numerose interazioni farmacologiche (fino al 50% dei pazienti) • Comorbidità, assunzione di cibi, funzione del tratto gastroenterico Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011. Wan Y et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2008. Warfarin, interazioni farmacologiche Michael B Streiff. JCO, 2009; Alto INR con sanguinamento • Stabilizzazione emodinamica; • Sospendere gli anticoagulanti e gli antitrombotici; • Riportare l’INR a valori sicuri mediante infusione di: • Concentrato di complesso protrombinico: 50IU/kg incrementa la concentrazione plasmatica di fattori della coagulazione e di proteina anticoagulanti del 60%-160% in 5 minuti, INR<2 in 1 ora, con effetto per 24ore; • Plasma fresco congelato: 15-20ml/kg. Richiede prove di compatibilità, alto volume di infusione richiesto, poco efficace (spesso richieste reinfusioni) Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011; Lankiewicz MW et al. J Thromb Haemost, 2006; Alto INR con sanguinamento • Infusione endovenosa di vitamina K: 5-10mg in almeno 50ml di soluzione fisiologica, la durata dell’infusione non deve essere inferiore ai 30 minuti; • Localizzare il sito di sanguinamento e, se possibile, tamponarlo; • Rivedere le indicazioni per la terapia anticoagulante in corso e, se necessario proseguirla, passare a EBPM; Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011; Alto INR senza sanguinamento • INR<5: sospendere gli anticoagulanti e gli antitrombotici; • INR 5-10: somministrare vitamina K per os (0,5-2,5mg); • INR>10: somministrare vitamina K per os (2,5-5mg); • Rivalutare la terapia in corso, considerando rotazione a EBPM; Nota bene: la somministrazione ev di vitamina K riduce più rapidamente l’INR, tuttavia dopo 24 ore il valore di INR raggiunto è simile. La somministrazione sc è meno efficace Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011; Dezee et al. Arch Intern Med, 2006; Eparine a basso peso molecolare vs Warfarin • Più efficaci del warfarin nel trattamento delle TEV cancro • • • • correlate (recidive di TEV 9% vs 17%); Minor rischio di sanguinamento rispetto al warfarin (10% vs 21%); Non hanno interazioni significative con altri farmaci o con il cibo; Utilizzabili in pazienti con malassorbimento o incapaci di assumere terapia per bocca; Somministrazione più facile, dosaggio in relazione al peso del paziente e non al valore dell’INR; Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000; Louzada et al. Thromb Res, 2009; Akl Ea et al. Cochrane Database Syst Rev, 2008; Lee AY et al. N Engl J Med, 2003 Tutte le principali linee guida internazionali sono d’accordo nel considerare le EBPM il farmaco di scelta nel trattamento iniziale e a lungo termine del TEV nei pazienti oncologici. Agnes Y et al. JCO 2009; Kearon C et al. Chest, 2008; Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificata in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Attitudine dei medici palliativisti • Mancanza di linee guide interne alle strutture (in UK dal • • • • 2% del 2000 al 10% del 2005), soprattutto per calcolo del rischio e profilassi; Attitudine a considerare diagnosi alternative piuttosto che il TEV (linfedema da compressione, edemi da disprotidemia, dolore da immobilizzazione, ecc.); Scarsa considerazione del peso dei sintomi TEV relati; Sensazione che il trattamento anticoagulante sia eccessivamente invasivo e poco tollerato; Sensazione di futilità del trattamento anticoagulante (in UK il 62% dei palliativisti nel 2000, e il 18% nel 2005 sospenderebbero di prassi gli anticoagulanti). Sara McLean et al. Palliative Medicine, 2010; Noble S et al. J Pain Symp Mgt, 2006; Noble S et al. Pall Med, 2008; Chi abbiamo di fronte? • In medicina palliativa si tenta sempre di bilanciare gli atti medici che crediamo possano migliorare la qualità di vita dei pazienti, con il “costo” degli stessi in termini di effetti collaterali e stress per il paziente; • Da quale condizione di salute e qualità di vita partiamo? A cosa puntiamo? E il nostro paziente? • Il tempo speso a “conoscere” la persona che stiamo curando ci permette di essere “equilibristi” migliori: • Conoscenza clinica-prognostica; • Conoscenza umana; Karnoksky Performance Status Capace di esplicare attività lavorativa normale. Assistenza non necessaria Incapace di lavorare. In grado di vivere a casa e di occuparsi delle proprie necessità personali Incapace di accudire a sé stesso. E’ richiesto ricovero ospedaliero. Progressione rapida della malattia 100 Non presenta segni o sintomi di malattia 90 Capace di attività normale. Lievi sintomi di malattia 80 Attività normale con sforzo. Alcuni segni o sintomi di malattia 70 Può accudire a se stesso. Incapace di condurre attività normale o lavoro attivo. 60 Richiede assistenza occasionale. E’ in grado di accudire alla maggior parte delle proprie attività 50 Richiede notevole assistenza e frequenti prestazioni mediche. 40 Costretto a letto. Richiede assistenza e cure speciali. 30 In condizioni serie. Indicata ospedalizzazione 20 In condizioni gravi. Necessaria ospedalizzazione ed intenso trattamento generale di supporto 10 In condizioni gravissime. Exitus imminente. Palliative Prognostic Scale Parametro Risultato Score Dispnea No Si 0 1 Anoressia No Si 0 1 Indice di Karnofsky 10-20 2,5 Conta leucocitaria > 11.000 1,5 Quota di linfociti 0-11,9% 2,5 Previsione clinica di sopravvivenza 11-12 settimane 7-10 5-6 3-4 1-2 2 2,5 4,5 6 8,5 Probabilità di sopravvivenza a 30 gg <30% dei malati con un punteggio > 11,1 Fattori di rischio per TEV Elevato Intermedio Basso Età 75 anni Pregresso TEV Pregressa TVS Trombofilia Puerperio Chirurgia maggiore* Chirurgia ortopedica* Traumi* Neoplasie Malattie autoimmuni IMA* CHF (III-IV NYHA) Ictus / Paralisi Immobilizzazione* Infezione / Sepsi 60-75 anni Familiarità per TEV Fumo (>15/die) Gravidanza Abortività Estroprogestinici Obesità Insuff. Venosa BID / IRC Iperomocisteinemia S. mieloproliferative CHF (I-II NYHA) TIA (non in terapia) Bronconeumopatia acuta Recente ricovero (>10 gg) 40-60 anni Sesso maschile Viaggi (>6 ore)* Gruppo non 0 Arteriopatia perif. Diabete BPCO Cirrosi TIA (in terapia) Antipsicotici * entro 3 mesi Attitudine de pazienti • Somministrazione accettabile, non associata a distress o ansietà; • Semplicità di esecuzione, meno complicata del frequente monitoraggio dell’INR per dosare gli antcoagulanti orali; • Senso di libertà da ospedali, esami del sangue, orario di arrivo degli infermieri e attesa della telefonata del medico per la comunicazione del valore dell’INR; • Senso di ottimismo nel ricevere una terapia “attiva”; Simon IR Noble et al. Pallative Medicine 2005; Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificata in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000; Alok A et al. JCO, 2009; Dosaggio farmaci in profilassi primaria Charles W Francins JCO, 2009; Profilassi primaria • Pazienti con un performance status discreto; • Prognosi discreta; • Alto rischio basale; • No controindicazioni; • Aumento temporaneo del rischio di sviluppare TEV; Può aver senso, dopo discussione col paziente, intraprendere una prevenzione primaria contro gli episodi tromboembolici. Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Modelli diagnostici TEV Solo il 14% dei pazienti arruolati per questi studi erano pazienti neoplastici, e di questi la minoranza era in stadio avanzato. Kearon et al. Ann Int Med, 2006; Wells Ps et al. N Engl J Med, 2003; Van Belle et al. JAMA, 2006; WELLS SCORE <2 >2 TVP Probabile TVP Non Probabile Eco neg NO TVP Eco pos Eco neg TVP Eco a 7 gg NO TVP + TVP Schoepf et al, Circulation, 2004 D-Dimero • Prodotto di degradazione della fibrina; • Sensibilità 99%; • Specificità 10-40% nei pazienti non neoplastici; La valutazione del D-Dimero è altamente sensibile, ma poco specifica. Inoltre il numero di falsi positivi è tre volte maggiore nei pazienti neoplastici. […] sono necessari ulteriori studi prima che l’utilizzo sia incorporato nella valutazione diagnostica di VTE nei pazienti con cancro. NCCN Guidelines, 2012; Alok A et al. JCO, 2009; Dosaggi EBPM Agnes Y et al. JCO 2009; Recidiva in corso di terapia con EBPM Nel caso la recidiva avvenga in corso di terapia di mantenimento con EBPM (75-80% della dose iniziale), vi è evidenza che la resomministrazione della stessa EBPM a dose piena possa risultare efficace in più del 90% dei pazienti. Carrier et al. J Thromb Haemost, 2009; Linee Guida AIOM 2010; …e se il paziente non è in grado o non vuole essere spostato? • Considerare “chi abbiamo di fronte”; • Quale peggioramento della qualità di vita legato ai nuovi sintomi? • Fattori di rischio per TEV? • Palliative Prognostic Scale? • Wells Model? • Discutere con il paziente i benefici attesi sui sintomi e gli effetti collaterali dello stesso; • Valutare la possibilità di iniziare un trattamento in assenza di diagnosi certa; Management of primary care patients with suspected deep vein thrombosis: use of a therapeutic dose of low-molecular weight heparin to avoid urgent ultrasonographic evaluation (Imberti D. et al : J. Thromb. Haemost. 2006) 102 (/534) patients had subsequent diagnosis of DVT. We detected no episodes of pulmonary embolism , major bleeding or death during the 18-h window between the administration of LMWH and objective evaluation. PCP(primary care physician) TC (Thrombosis Center) PTP (Pre Test Probability) EBPM in cure palliative • Studio su 62 pazienti (58%TVP, 42% EP o entrambe); • Sopravvivenza mediana di 3 mesi; • EBPM dose piena per 1 mese, a seguire il 75%; • Corticosteroidi e FANS co-somministrati nel 70% dei casi; • Controllo dei sintomi; • Nessuna recidiva; • Nessun sanguinamento maggiore; • 8% sanguinamento minore (1,6% attribuibile a EBPM) senza necessità di sospendere il trattamento; • Sospensione per scadimento delle condizioni o morte; • Scarso impatto sulle “risorse” a disposizione; Sir Noble et al. Palliative Medicine, 2007; Diagnosi e trattamento • Cercare diagnosi certa (imaging) e trattare se TEV: • Pazienti con un performance status e prognosi discreto; • Non disturbati dallo spostamento; • Segni e sintomi di TEV; • Valutare la possibilità, dopo discussione col paziente, di iniziare terapia anche senza diagnosi: • Pazienti con un performance status più scaduto e prognosi peggiore; • Indisposti dallo spostamento (condizioni generali, dolore, ecc); • Segni e sintomi di TEV scarsamente tollerati; • Rivalutare l’efficacia sui sintomi in breve tempo, se non beneficio sospendere il trattamento iniziato. Questioni aperte… • Quali sono i farmaci di scelta? • Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? • Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? • Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? • Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Non trattare quando… • Performance Status = 10 • Scarsa sopravvivenza stimata • Controindicazioni assolute Kierner K et al. Am J Hosp Palliat Care, 2008; Take Home • Alta incidenza di TEV nei pazienti neoplastici, con rischio ulteriormente incrementato nel fine vita; • Gli eventi tromboembolici possono compromettere la qualità di vita rimanente, e ridurre la sopravvivenza globale dei pazienti; Take Home • Stratificare i pazienti per prognosi mediante gli opportuni strumenti, per poter definire chi si può giovare realmente di profilassi primaria e di terapia; • Stratificare i pazienti per rischio di TEV, considerando anche periodi limitati di profilassi, in caso di incrementi del rischio temporanei; Take Home • Attualmente le EBPM sono considerate la terapia standard in profilassi e terapia nei pazienti neoplastici (dalteparina); • E’ possibile iniziare il trattamento anche in assenza di ulteriori approcci diagnostici, se vi è dubbio clinico chiaro (anamnesi ed esame obiettivo), assenza di controindicazioni; Take Home • Sospendere e/o non iniziare il trattamento se controindicazioni assolute o scarsa prognosi; • Valutare le preferenze del paziente; EVENTI EMORRAGICI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO TERMINALE Regione del Veneto Azienda Unità Locale Socio Sanitaria OVEST VICENTINO Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi Dimensione del problema • Circa il 50% dei pazienti affetti da tumore presenta disturbi della coagulazione e della fibrinolisi; • Nell’ambito della medicina palliativa circa il 10% dei pazienti hanno problemi emorragici; • Un sanguinamento massivo è responsabile della morte del 6-8% dei pazienti con cancro; Sanguinamento • Da piastrinopenia e da difetti coagulativi; • Da emorragie direttamente legate al tumore; • Da emorragie delle vie respiratorie • Da emorragie del tratto gastrointestinale • Da emorragie delle neoplasie del capo-collo • Da emorragie del sistema genito-urinario e cutane Piastrinopenie • Da ridotta produzione • Infiltrazione midollare di tumori (solidi ed ematologici), fibrosi; • Aplasia midollare iatrogena; • Da aumentato sequestro splenico • Infiltrazione tumorale della milza; • Ipertensione portale; • Da aumentata distruzione periferica • DIC, sepsi, protesi, s. uremico-emolitica; • Meccanismi autoimmunitari contro antigeni piastrinici; • Anticorpi farmaco associati(carbamazepina,metildopa); • Da complessi immuni circolanti (sepsi batteriche); Piastrinopatie • Forme congenite • S. Bernard Soulier; • Tromboastenia di Glanzmann; • Difetti funzionali acquisiti • Disordini di adesione M. Von Willebrand acquisita; • Disordini di aggregazione da parte di prodotti della degradazione della fibrina, disprotidemia, farmaci (ticlopidina); • Disordini del rilascio di granuli contenuti nelle piastrine tipici da malattie linfoproliferative, da FANS, aspirina ed antibiotici. Coagulopatie • Congenite • Emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand; • Acquisite • Insufficienza epatica; • Deficit di vitamina k; • DIC; • Anticorpi anti fattore VIIIc; • Malattia di Von Willebrand acquisita; Quadri clinici • Porpore • Petecchie • Epistassi • Melena • Ematuria • Ematomi • Emottisi / Ematemesi • Eccessivi sanguinamenti anche per piccole procedure Quadri clinici • Grandi sanguinamenti, anche fatali, sono spesso possibili per tumori del distretto Capo-collo, del polmone, del distretto gastro-intestinale ed urinario, con grave anemia. Le cause possono essere legate al tumore (erosione di grandi vasi) e coadiuvate dalla coagulopatia o viceversa. • Quando il quadro procede come emorragia lieve o tipo stillicidio si configura il quadro di anemia cronica • DIC Parametri laboratoristici • Emocromo con conta piastrinica; • Un livello di piastrine inferiore a 20.000 per mm3 porta ad un possibilità di emorragia del 50%; • APTT, PT, fibrinogeno, D-Dimero, ATIII; Coagulazione Intravascolare Disseminata • Sindrome caratterizzata dall’attivazione della coagulazione e della fibrinolisi con consumo dei relativi fattori; • La principale causa è da imputare al rilascio da parte delle cellule tumorali di sostanze capaci di attivare la coagulazione; • Il quadro clinico è caratterizzato dalla formazione di trombi e di emorragie e l’evoluzione della sindrome dipende dall’intensità dello stimolo e dall’equilibrio tra consumo e sintesi dei fattori della coagulazione; Coagulazione Intravascolare Disseminata • La DIC si presenta in circa il 7-10% dei tumori solidi; • Più frequente nei pazienti anziani; • Più frequente nelle malattie avanzate; • In genere presente in due forme: • Acuta; • Cronica; DIC Acuta • Si presenta in pazienti in rapida riproduzione cellulare e con necrosi tumorale; • Generalmente considerata come “sindrome da lisi tumorale”; • Può accompagnare complicanze infettive reazioni trasfusionali e ipotensione: • Si manifesta prevalentemente con i segni emorragici: • Elevati livelli del D-Dimero, PT e APTT elevato, riduzione di fibrinogeno e piastrine circolanti; • Ridotti livelli di attività di antitrombina III indicano una gravità; particolare DIC Cronica • Si verifica in pazienti con neoplasia avanzata ma non necessariamente in gravi condizioni ; • Il processo di attivazione della DIC può durare settimane o mesi; • Spesso si verifica un aumento compensatorio dei fattori della coagulazione con aumento del fibrinogeno, accorciamento del APTT. Il PT può essere normale o allungato; • Il quadro clinico è meno grave con la caratteristica di quadri con prevalenza di trombosi piuttosto che di emorragia; Coagulazione Intravascolare Disseminata • Fattori precipitanti: • la presenza di leucemie mieloidi, tumori metastatici • Sepsi • Recente chemioterapia (spesso correlata alla lisi tumorale) • Reazioni emolitiche trasfusionali • ipossiemia • Fattori aggravanti: • Trombocitopenie • Difetti della coagulazione • Emorragie • Sindromi emolitiche • Presenza di anticoagulanti circolanti Gestione DIC • Attenta valutazione della storia naturale del tumore (trattamenti infezioni ..); • Esami di laboratorio; • Se sospetto di DIC cronica senza sintomi basta osservazione ed eventuale trattamento con eparina a basso peso molecolare; • Nei casi di DIC acuta la terapia è molto aggressiva con somministrazione di Plasma fresco e concentrati piastrinici. Da valutare attentamente in relazione al caso ed al contesto; Management del sanguinamento Valutare la prognosi Yorkshire Palliative Medicine Guideline Crisis Medication Considerazioni • Spesso non c’è il tempo di fare nulla; • Se il paziente non muore immediatamente: • Sedazione tempestiva con Midazolam 5 mg sc (meglio ev in bolo lento di 1-2 minuti) oppure Diazepam 10 mg ev in bolo lento di 1-2 minuti; • Al bolo deve seguire il mantenimento della sedazione; Esperienze professionali