meccanobiologia
Interazione tra
modifiche ambientali
forma cellulare
forze fisiche
attivazione e risposta nucleare
Leggendo “Le Scienze , gennaio 2015
Osservazione preliminare
modificazioni morfologiche in cellule , (provocate mediante
stiramenti, compressioni, torsioni : forze fisiche extracellulari)
inducono come risposta comportamenti particolari, tumorali,
e insieme la variazione della concentrazione di due proteine
simili YAP e TAZ
Problema :
come si può interpretare l’interazione tra forze fisiche
extracellulari (artificiali o naturali) e la risposta che rivela una
attivazione di geni a livello nucleare,
mediata dalle proteine YAP/TAZ ?
Osservazioni in cellule staminali coltivate in laboratorio
Le cellule con molto spazio a disposizione tendono a moltiplicarsi
più facilmente :meno facilmente in spazio disponibile ridotto
La consistenza del mezzo colturale ( o del tessuto naturale)
determina il tipo di specializzazione cellulare( neuroni, fibre muscolari..)
Attività cellulare regolata da attivazione di geni presenti nel DNA dei
cromosomi contenuti nel nucleo provocata da molecole regolatrici
provenienti dal citoplasma:
tali molecole sono a loro volta attivate da informazioni provenienti
dall’ambiente extracellulare (es. ormoni)
Recettore di membrana
Effetto reazione
Matrice extracellulare- fibre varie, collagene
Citoplasma e organuli
Proteine di mebrana colleganti matrice e citoscheletro
Citoscheletro: intreccio di molecole proteiche
Osservazioni su colture cellulari indicano che variazioni morfologiche
causate da forze fisiche applicate (trazioni, compressioni, torsioni..)
inducono risposte cellulari (proliferazione anomala) simili a quelle di
cellule tumorali (dovute a mutazioni geniche)
normale
Tumorale-mutazione genica
Normale-deformata
Da informazioni sperimentali si ricercano i geni attivati da
sollecitazioni meccaniche indotte
e le proteine responsabili del controllo di tali geni: YAP, TAZ
Ipotesi di interruttore che influisce sulla morfologia, proliferazione ?
Il complesso proteico può trovarsi nel citoplasma nello stato inibito da un
inibitore specifico :non può entrare nel nucleo: l’inibitore può essere
catturato da proteine del citoscheletro (actina) in particolari condizioni e
quindi il complesso proteico libero può entrare nel nucleo e attivare dei geni
L’inibitore si trova legato alla actina o libero nel citoplasna
(legandosi al complesso)
in funzione di sollecitazioni fisiche extracellulari che modificano la matrice
e tramite proteine di membrana inducono la actina a legare o liberare l’inibitore
Stato di sovraffolamento : Fibre della matrice e citoscheletro rilassate
actina
citoplasma
Membrana cellulare
integrina
Matrice extracellulare
citoplasma
Complesso YAP/TAZ + fattore di inibizione
collagene
Stato poco affollato : Fibre della matrice e citoscheletro lineari
actina
citoplasma
Membrana cellulare
integrina
collagene
Matrice extracellulare
citoplasma
complesso YAP/TAZ libero
Fattore inibizione legato ad actina
Cellule in stato di sovraffollamento
fibre della matrice extracellulare
e del citoscheletro , rilassate
Fattori di inibizione si legano a
complesso YAP/TAZ
Cellule in stato poco affollato
fibre della matrice extracellulare
e del citoscheletro più lineari
Fattori di inibizione trattenuti nelle
fibre del citoscheletro lasciano
libero il complesso YAP/TAZ
Il complesso YAP/TAZ entra nel nucleo, attiva gei geni e si ottiene
la risposta relativa al messaggio generato dalla modificazione fisica
provocata dalla interazione di forze fisiche e ambiente
Risposta nucleare
Riparazione tessuto in seguito a lacerazione, ferita:
la perdita di tessuto riduce la pressione sulle cellule residue che
vengono indotte a dilatarsi modificando il citoscheletro:
l’allungamento viene percepito come segnale che porta alla
proliferazione mediante aumento di YAP/TAZ
fino al ritorno della pressione normale e inibizione della proliferazione.
Ferita e riduzione di pressione
Stiramento, aumento di YAP/TAZ-proliferazione
Osservata rigenerazione parziale tessuto cardiaco (topi) mediante
uso di TAP/TAZ
Modificando gene per produrre YAP in maggior quantità del normale
(topi) si osserva un accresciuto (anomalo) spessore nel derma
(effetto tumorale…): :sembra necessario un equilibrio tra YAP e TAZ:
per evitare assenza di rigenerazione o eccesso.
La continua sostituzione delle cellule naturalmente giunte al
termine della loro vita richiede una equivalente proliferaziome
di cellule simili per mantenere la integrità di tessuti, organi
La corretta forma e posizione delle nuove cellule risente della
architettura della matrice nella quale sono inglobate (quasi fosse una
memoria della struttura precedente che deve essere rispettata nella
proliferazione, rigenerazione mediata da YAP/TAZ
Come viene regolata la dimensione ottimale per ogni organo
durante la crescita ?
Si osserva che un eccesso di YAP/TAZ durante la crescita
comporta la comparsa di organi molto più voluminosi della norma:
Ammesso che la architettura della matrice e le forze collegate
può influire sulla quantità di YAP/TAZ presente ed essendo
soggette a modifica le forze in funzione della architettura che
cresce, deve esserci un meccanismoi che interviene ad equilibrare
la quantità di YAP/TZA a sviluppo normale raggiunto.
YAP/TAZ equilibrato
YAP/TAZ in eccesso
Regolazione delle cellule staminali mesenchimali presenti in organi
adulti e responsabili della riparazione in caso di lesioni:
possono differenziarsi in vari tipi cellulari
(in funzione di sostanze chimiche, di interazioni fisiche con matrice?)
Producendo in laboratorio matrici con caratteristiche di vari tessuti
(osseo, nervoso, muscolare..) e inglobando staminali mesenchimali
si ottengono cellule tipi nervoso, osseo, muscolare in funzione della
matrice inglobante.
La cellula mesenchimale può essere indotta a differenziarsi in
funzione della matrice inglobante (ma anche del tipo di YAP/TAZ
aggiunto sperimentalmente)
YAP/TAZ normale > cellula adiposa
Matrice adiposa
YAP/TAZ modificato > cellula ossea
Prospettive : influire sulla differenziazione delle staminali presenti nei
tessuti o in coltura per generare tessuti, organi per trapianto…
Pericoli: aumentare potere di proliferazione con differenziazione
anomala,con effetto cancerogeno…
Tentativo di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali:
cellule originate da mutazioni geniche (ma anche in funzione di
caratteristiche ambientali, forze fisiche interagenti..)
Esperimenti con cellule benigne inglobate in matrice con particolare
densità entrano in proliferazione similtumorale
Esperimenti con modificazione indotta nella forma aumentano
YAP/TAZ , la proliferazione similtumorale
Esperimenti con cellule tumorali ridotte a comportamento normale
tagliando i collegamenti delle fibre del citoscheletro con la matrice
Ricerca di inibitori di YAP/TAZ che agiscano in modo mirato, solo sulle
cellule tumorali e non staminali…
oppure farmaci che influiscano sulla stato di rilassamento
della matrice e del citoscheletro ( e quindi su YAP/TAZ)