Volume10 Numero2 Giugno2010
Aggiornamento e Formazione in
Diabetologia e Malattie Metaboliche
Direttori Scientifici
A. Arcangeli, G. Medea
Comitato di Redazione
U. Alecci, A. Di Benedetto, A. Ozzello, M. Passamonti
Presidente AMD
S. Gentile
Presidente SIMG
C. Cricelli
La rivista Media festeggia il suo decimo anno di vita: risultati
di un questionario di gradimento e cronaca di un successo annunciato
G. Medea.....................................................................................................55
Editoriale
I vantaggi del trattamento ottimizzato e precoce del diabete mellito
S. Gentile.....................................................................................................57
Diabete mellito e governo clinico
Formazione per la qualità della cura del malato e dell’assistenza.
Il modello diabete
con sezione di autovalutazione
A. Ozzello.....................................................................................................62
Carico di lavoro e complessità assistenziale nella gestione del paziente
diabetico in Medicina Generale
con sezione di autovalutazione
G.C. Monti....................................................................................................68
Sezione di formazione per l’autovalutazione
Direttore Responsabile
Patrizia Alma Pacini
Nuovi aspetti terapeutici della dislipidemia diabetica
A. Giandalia, U. Alecci, C. Bonfiglio, G.T. Russo ............................................74
© Copyright by Pacini Editore S.p.A. – Pisa
Il paziente con diabete mellito tipo 2 neo diagnosticato, dal punto di vista
del medico di medicina generale: terapia farmacologica sempre?
G. D’Ambrosio, M.D. Dell’Orco, D. Pasculli....................................................82
Edizione
Pacini Editore S.p.A.
Via Gherardesca 1 • 56121 Pisa
Tel. 050 313011 • Fax 050 3130300
E-mail: [email protected] • www.pacinimedicina.it
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Medical Project - Marketing Director
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Editorial Office
Lucia Castelli
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Stampa
Industrie Grafiche Pacini • Ospedaletto (Pisa)
A.N.E.S.
Associazione Nazionale
Editoria periodica specializzata
Articolo di aggiornamento
I disturbi del comportamento alimentare. Un contributo dall’osservatorio
ultraventennale di un Servizio per l’Adolescenza
M. Tanzella..................................................................................................87
Caso clinico
Diabete mellito tipo 2 in stato catabolico acuto alla diagnosi
D. Gaia, E. Pergolizzi....................................................................................91
Report Congressi e Convegni
3° Congresso Nazionale Interassociativo ADI-AMD
G. Marelli.....................................................................................................96
CODHy – Controversies to Consensus in Diabetes Obesity and Hypertension
A. Lauria, G. Defeudis, P. Pozzilli...................................................................98
Notizie dal web
Regioni italiane e gestione integrata del diabete
G. Medea.....................................................................................................102
Pagina per il paziente
Ecco cosa fare subito dopo la diagnosi di diabete mellito tipo 2,
nella sua forma più comune
C. Artale.......................................................................................................105
Notizie dal mondo del farmaco
Terapia antiossidante e neuropatie
G. Bax, F. Bellavere, F. Visioli.........................................................................107
Nuove evidenze di ezetimibe/simvastatina: risultati dello studio ELDERLY
e di una sub-analisi dello studio SEAS
P. Pintus....................................................................................................... 116
Ipoglicemizzanti orali: indagine sull’uso nella pratica clinica quotidiana
in diabetologia
A. Arcangeli, G. Medea................................................................................. 120
Notizie dal mondo della diagnostica
Integrazione di albuminuria e filtrato glomerulare (GFR)
nella stadiazione della nefropatia diabetica
L. Pucci, D. Lucchesi, G. Penno....................................................................127
Sezione di autovalutazione
Risposte ai precedenti questionari, n. 1, vol. 10, 2010..................................134
NORME REDAZIONALI
MeDia Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche è un
periodico trimestrale patrocinato dall’Associazione Medici Diabetologi (AMD) e dalla
Società Italiana di Medicina Generale (SIMG).
La rivista pubblica contributi redatti in forma di Editoriali, Articoli di aggiornamento,
Casi clinici, Report Congressi, Recensioni, Annunci di Congressi e di ECM. Gli articoli
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quale si attesti che i contributi sono inediti, non sottoposti contemporaneamente ad
altra rivista ed il loro contenuto conforme alla legislazione vigente in materia di etica
della ricerca. Gli Autori sono gli unici responsabili delle affermazioni contenute nell’articolo e sono tenuti a dichiarare di aver ottenuto il consenso informato per la sperimentazione e per la riproduzione delle immagini. La Redazione accoglie solo i testi
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modifiche richieste ed al parere conclusivo del Direttore.
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e delle relative complicazioni. Sono previsti anche argomenti relativi all’organizzazione dell’assistenza integrata. Di regola i testi non devono superare 8 cartelle da 2000
battute. Il testo deve essere corredato dal riassunto in italiano e dalle parole chiave.
Sono ammesse 3 figure e 3 tabelle. Bibliografia: massimo 25 voci.
Testo:
In lingua italiana, con numerazione delle pagine a partire dalla prima e corredato di:
• titolo del lavoro
• parole chiave (dove richiesto)
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• il nome, l’indirizzo, il recapito telefonico e l’indirizzo e-mail dell’Autore cui sono
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• la rubrica cui si intende destinare il lavoro (decisione che è comunque subordinata al giudizio del Direttore);
• titolo e didascalie delle tabelle e delle figure
• bibliografia
• eventuale menzione del Congresso al quale i dati dell’articolo siano stati comunicati (tutti o in parte)
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Esempi di corretta citazione bibliografica per:
Articoli e riviste:
Bianchi M, Laurà G, Recalcati D. Il trattamento chirurgico delle rigidità acquisite del
ginocchio. Minerva Ortopedica 1985;36:431-8.
Libri:
Tajana GF. Il condrone. Milano: Edizioni Mediamix 1991.
Capitoli di libri o atti di Congressi:
Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Aging changes of the form and infrastructure of the external nose and its importance in rhinoplasty. In: Conly J, Dickinson JT,
editors. Plastic and Reconstructive Surgery of the Face and Neck. New York: Grune
and Stratton 1972, p. 84.
Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio, vanno citati al termine della
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Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equivalenti, compariranno nel testo
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Termini matematici, formule, abbreviazioni, unità e misure devono conformarsi
agli standards riportati in Science 1954;120:1078.
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Editoriali: sono intesi come considerazioni generali e pratiche su temi d’attualità,
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previste circa 15 cartelle da 2000 battute. Sono previste inoltre al massimo 3 figure e
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parole chiave, 1/2 figure e al massimo 3 tabelle. Bibliografia: massimo 40 voci.
Casi clinici: vengono accettati dal Comitato di Redazione solo lavori di interesse didattico e segnalazioni rare. La presentazione comprende l’esposizione del caso ed
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essere conciso e corredato, se necessario, di 1-2 figure o tabelle e al massimo di 10
riferimenti bibliografici essenziali. Devono essere suddivisi in tre blocchi temporali
(Step). Alla fine di ogni fase devono essere esposti alcuni quesiti, che derivano dall’analisi dei problemi più importanti emersi con la presentazione del caso, seguiti dalle
risposte e eventuali commenti. Evidenziare gli obiettivi del lavoro.
Report Congressi: sono previste 5 cartelle da 2000 battute.
Notizie dal web: sono previste 2,5 cartelle da 2000 battute; sono ammesse 2/3 tra
figure e tabelle.
Una pagina per il paziente: sono previste 4 cartelle da 2000 battute; sono ammesse
2/3 tra figure e tabelle.
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In copertina: Tropea
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di pubblicazione
55
MeDia 2010;10:55-56
La rivista Media festeggia il suo decimo anno di vita:
risultati di un questionario di gradimento
e cronaca di un successo annunciato
Gerardo Medea
Direttore Scientifico Media
Dieci anni fa rappresentava una scommessa. Oggi è una realtà e un successo editoriale consolidato. Media è diventata adulta.
Un’idea nata quasi per caso (insieme all’amico Andrea Tognelli della Pacini Editore), mangiando un panino e una birra al bar, si è
guadagnata in poco tempo e senza indugi una posizione di primo piano nell’ampio parterre di riviste scientifiche divulgative destinate
ai medici (in particolare di Medicina Generale).
Numerosi sono gli aspetti originali e innovativi di questa esperienza, che ci piace ricordare:
• una rivista mono-tematica (metabolismo e diabete) gestita in partnership “totale” (proprietà, composizione della redazione, realizzazione dei contenuti) tra due società scientifiche (AMD e SIMG), fortemente interessate e motivate alla gestione ottimale e integrata del diabete mellito e alla reciproca crescita professionale;
• una redazione mista (MMG e diabetologi) “non virtuale” e “paritetica” sia dal punto di vista del peso scientifico sia operativo, e con
un robusto controllo circa i contenuti degli articoli proposti e il rispetto della linea editoriale, ma tuttavia aperta al contributo di tutti
gli esperti della materia;
• una ricca varietà di temi trattati (formazione, aggiornamento, casi clinici, pagina paziente, informazioni dal web, report congressi)
oltre allo sviluppo di specifiche e complesse tematiche (disease management, clinical governance, esperienze di gestione integrata del diabete);
• una distribuzione ampia e plurisettoriale (medici di medicina generale, diabetologi, amministratori) per un totale di 30.000 invii.
Media rappresenta, dunque, un raro esempio sia di longevità per una rivista in ambito medico, sia di integrazione e condivisione
tra primary e secondary care.
Se l’obiettivo ambizioso era di arrivare a delineare una visione comune della gestione dei pazienti diabetici armonizzando le esigenze del Sistema Sanitario Nazionale, dei pazienti, dei medici di medicina generale e dei diabetologi, Media ha certamente fornito un
contributo sostanziale ed è un esempio virtuoso da replicare.
Per confermare alcune nostre certezze e ricevere ulteriori stimoli per il futuro, abbiamo distribuito durante l’ultimo Congresso Nazionale SIMG (Firenze, novembre 2009) un breve questionario di cui riportiamo in sintesi i risultati (Tab. I).
A parte i giudizi molto positivi non soltanto sul gradimento complessivo, ma soprattutto sull’intensità di lettura (il 52% legge almeno 2 articoli e il 36% quasi l’intera rivista), ci conforta il fatto che i colleghi intervistati ci stimolano ad arricchire la rivista di articoli
dai temi più variegati (dalla prevenzione alla medicina legale). Significativo il fatto che il 66% richiede articoli sulla terapia insulinica,
certamente uno dei bisogni formativi emergenti della Medicina Generale.
Molto gradita, infine, anche la possibilità di ricevere con Media materiale integrativo (poster, schede, materiale informativo per i
pazienti), cosa peraltro già molte volte attuata nel corso di questi 10 anni di attività.
Per concludere un invito ai lettori: gli articoli della rivista Media sono scritti da Autori appositamente invitati dalla redazione, sulla
base di un preciso programma editoriale e di specifici obiettivi didattico-scientifici, che essi sono tenuti rigorosamente a rispettare.
La redazione, tuttavia, gradisce ricevere articoli pertinenti la materia trattata per un’eventuale loro pubblicazione, purché essi siano di
reale e concreto aiuto ai medici per migliorare le loro conoscenze e la loro capacità di gestire bene i pazienti diabetici.
Grazie a tutti i nostri affezionati lettori!
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
56
di pubblicazione
Tabella I. Risultati del questionario distribuito in occasione del 26° Congresso Nazionale SIMG a Firenze.
1. Ricevi la rivista Media
Sì
98%
No
2%
2. Sfogli Media
Non risponde
2%
Sì
98%
3. Mediamente leggi uno o più articoli
1
11%
2
52%
Più di due
36%
Non risponde
2%
4. Qual è la tua opinione generale su Media
Buona
38%
Molto buona
56%
Non risponde
2%
5. Puoi segnalare argomenti che ritieni particolarmente utili per la professione
Strategie
di prevenzione Comunicazioneeducazione
dirette
normative
ai tuoi assistiti
prescrittive
(non ancora
47%
diagnosticati)
72%
Medicina
legale
e del lavoro
25%
Normative
prescrittive
48%
Linee guida
70%
Focus su
nuovi farmaci
orali
45%
Terapia
insulinica
66%
Alimentazione
50%
6. Ritieni utile ricevere materiale informativo sulla prevenzione e trattamento del diabete da consegnare ai tuoi
pazienti
Sì
97%
No
3%
7. Se sì, quali forme editoriali preferisci
Opuscoli
75%
Schede
67%
Poster da ambulatorio
53%
8. Quali argomenti riterresti interessanti per i tuoi pazienti?
Alimentazione/
dieta
9%
Prevenzione
8%
Attività
sportiva
3%
Stili
di vita
3%
Farmaci
2%
La rivista Media festeggia il suo decimo anno di vita
Editoriale
57
MeDia 2010;10:57-61
I vantaggi del trattamento ottimizzato e precoce
del diabete mellito
Sandro Gentile
Cattedra di Medicina interna,
Seconda Università di Napoli
Secondo i dati dell’International Diabetes Federation, il diabete mellito è ai primi posti tra le
cause di morte nel mondo per le malattie non trasmissibili 1. Le sue complicanze croniche
come infarto e angina, arteriopatia periferica, stroke, neuropatia, nefropatia, amputazioni e
cecità causano uno straordinario numero di disabilità e decessi, riducendo sia l’aspettativa
sia la qualità della vita e rappresenta un enorme carico economico ed un problema di sanità
pubblica di straordinaria portata (Fig. 1, Tab. I).
Questa situazione rischia di determinare il collasso dei sistemi sanitari anche in considerazione del fatto che la malattia è in rapido aumento a livello planetario, coinvolgendo sia paesi
industrializzati (Tab. II) che paesi in via di sviluppo, con una modalità molto vicina a quella che
caratterizzava la diffusione delle epidemie che nel corso della storia hanno flagellato l’umanità (Tab. II).
Nel nostro paese il quadro è analogo, per altro aggravato dall’allungamento della vita media,
che in Italia raggiunge la sua massima espressione 2. Prima del ricorso all’ospedalizzazione,
il sistema pubblico delle cure per il diabete prevede un primo livello, rappresentato dalle cure primarie, oggi in rapida riorganizzazione, e la rete di circa 650 Servizi di Diabetologia (SD)
distribuiti su tutto il territorio nazionale. I due sistemi sono da tempo alla ricerca di una fattiva
integrazione, sostenuti dal disegno ministeriale e da quello dell’Istituto Superiore di Sanità
(ISS) 3, quale cerniera destinata alla riduzione del tasso di ospedalizzazione. I sistemi di integrazione tra i due livelli sono al momento operanti solo in alcune realtà regionali ed in modo
NAC
SEA
MENA
Eur
WP
SACA
Afr
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Mortalità relativa al diabete come percentuale di tutti i decessi (%)
Corrispondenza
Sandro Gentile
[email protected]
NAC: North America and Caribbean; SEA: South-East Asia; MENA: Middle East and North Africa; Eur: Europe; WP: Western Pacific; SACA: South and Central America; Afr: Africa
Figura 1.
Morti attribuibili al diabete (%) come percentuale di tutti i decessi (20-79 anni) per
regione, 2010.
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Editoriale
58
Tabella I. Stima della situazione epidemiologica attuale per il diabete mellito nell’area europea (IDF, 2010).
2010
popolazione (20-79 anni)
(migliaia)
2010
prevalenza di diabete
(%)
2010
diabete prevalenza comparata
(%)
Italia
44509,9
8,8
5,9
Danimarca
3907,0
7,7
5,6
Estonia
994,0
9,9
7,6
Finlandia
3863,4
8,3
5,7
Francia
44091,3
9,4
6,7
Germania
62654,4
12,0
8,9
Grecia
8560,7
8,8
6,0
Ungheria
7514,8
8,8
6,4
Islanda
210,5
2,1
1,6
Irlanda
3171,2
5,7
5,2
Olanda
11943,4
7,7
5,3
Norvegia
3356,7
4,7
3,6
Polonia
28618,0
9,3
7,6
Portogallo
8033,8
12,4
9,7
Romania
16129,0
8,4
6,9
Federazione Russa
107183,9
9,0
7,6
21,6
8,0
5,9
Slovenia
1546,2
9,9
7,7
Spagna
33943,8
8,7
6,6
Svezia
6618,6
7,3
5,2
Svizzera
5569,1
11,3
8,9
Regno Unito
44056,1
4,9
3,6
Paese
San Marino
Tabella II. Previsioni IDF di aumento di diabete e ridotta tolleranza glucidica (IGT) dal 2010 al 2030.
2010
2030
Popolazione mondiale totale (miliardi)
7,0
8,4
Popolazione adulta (20-79 anni, miliardi)
4,3
5,6
Diabete e IGT (20-79 anni)
Diabete
Prevalenza globale (%) 6,6
7,8
Prevalenza comparativa (%) 6,4
7,7
Numero di soggetti con diabete (milioni)
285
439
Prevalenza globale (%)
7,9
8,4
Prevalenza comparativa (%)
7,8
8,4
Numero di soggetti con IGT (milioni)
344
472
IGT
molto promettente, come ampiamente documentato da studi di
settore 4-6.
Dati ISTAT indicano un’elevatissima frequenza di complicanze
micro- e macrovascolari correlate al diabete 2, contro cui i medici
di medicina generale (MMG) i SD si riorganizzano seguendo linee
guida dettate dalle Società Scientifiche e condivise anche dalle
organizzazioni sindacali di categoria 7 8, attualmente in fase di
ulteriore aggiornamento, rifondando un’alleanza destinata a produrre una razionalizzazione del sistema delle cure, in cui ciascuno ha un ruolo definito nel tempo e nei contenuti, anche grazie
ad una comunicazione costante tra i vari livelli 3. Il sistema non è
ancora a regime, sebbene l’ISS, attraverso il Centro di Controllo
delle Malattie, abbia contribuito a disegnare i fondamenti di una
concreta gestione integrata con la pubblicazione di documenti di
indirizzo, descrittivi della qualità tecnico-organizzative 9, dei requisiti minimi necessari allo sviluppo del sistema informativo per
i vari livelli assistenziali 10 e della formazione degli operatori 11.
In questo sistema, destinato ad evolvere, il tasso medio di prime
visite per diabetici presso la rete dei SD è oggi del 17% sul totale delle prestazioni erogate, con un valore di ingresso dell’HbA1c
di 11 ± 3% e una durata nota di malattia di 4 ± 3 anni 12. La
frequenza di complicanze di questi pazienti è altissima e ben
superiore a quella di pazienti all’esordio di malattia, con diffe-
I vantaggi del trattamento ottimizzato e precoce del diabete mellito
Editoriale
59
renze evidenti in termini di costi. Questo semplice dato da solo
giustifica l’utilità di un trattamento precoce fin dal momento della
diagnosi di diabete. Ma la letteratura scientifica consente di documentare in modo preciso l’utilità di un trattamento precoce ed
efficace sia per il diabete tipo 1 che per quello di tipo 2.
Lo studio DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial /
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) dimostra come la coorte di diabeti tipo 1, arruolata in fase iniziale di
malattia e seguita per circa un decennio, confrontando l’effetto di
un trattamento intensivo sulla prevenzione primaria e secondaria
di eventi micro- e macrovascolari, indica un vantaggio significativo dal trattamento intensivo verso quello tradizionale, testimoniato dal diverso valore ottenuto nei due gruppi dal livello di Hba1c 13.
Questo risultato può apparire quanto meno logico, ma la cosa
straordinaria è che una volta usciti dal trial, entrambi i gruppi
hanno raggiunto una condizione di controllo simile ed a distanza
di oltre una decade dalla conclusione dell’osservazione, i soggetti che avevano ricevuto un vantaggio dal trattamento intensivo
lo mantengono anche se il loro controllo glicemico peggiorava.
Quasi a dimostrare che il trattamento precoce e intensivo con
il raggiungimento del target di HbA1c consente di mantenere nel
tempo i vantaggi nella prevenzione delle complicanze 13.
Analogo fenomeno è osservabile con un altro grande trial dedicato a diabetici tipo 2 all’esordio 14. Anche in questo caso il trattamento intensivo consentiva una riduzione significativa di eventi
microvascolari, mentre la riduzione di infarti del miocardio pari al
16% non raggiungeva, sebbene di poco, il livello di significatività
(ma gli infarti miocardici acuti [IMA] erano pur sempre ridotti del
16%). Ancora una volta nel follow-up successivo, durato 10 anni
e nel corso del quale i due gruppi erano entrambi trattati in modo meno aggressivo, raggiungendo obiettivi glicemici peggiori rispetto al periodo di osservazione, i pazienti che nei primi 10 anni
avevano ottenuto un vantaggio in termini di complicanze microvascolari lo mantenevano 15. Anzi, anche la riduzione del numero
di infarti raggiungeva la significatività statistica nel prosieguo del
follow-up. Questo comportamento conferma che anche nel diabete tipo 2 il trattamento precoce e aggressivo all’esordio consente di ridurre mortalità e complicanze sia micro- che macrovascolari anche molti anni dopo.
Va chiarito che il messaggio derivante da studi come ACCORD
(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 16, VADT
(Long-Term Veterans Affairs Diabetes Trial) 17 in cui il trattamento
aggressivo di ampie coorti di diabetici tipo 2 determinava maggior rischio di eventi cardiovascolari fatali, non rinnega quanto
evidenziato dagli studi precedenti ma, anzi, lo rafforza. Infatti, i
soggetti trattati aggressivamente non erano all’esordio di malattia ma erano diabetici già da molti anni, erano in cattivo compenso glicemico ed in numero rilevante avevano già avuto eventi cardiovascolari. Il trattamento era stato molto aggressivo, riportando
i valori di HbA1c così rapidamente nel range normale da provocare numerosi episodi, anche gravi, di ipoglicemia. Quindi, gli studi
ACCORD e VADT descrivono uno scenario completamente differente da quello dell’United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS-33). Poco dopo è stato pubblicato lo studio ADVANCE
(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) 18 in cui, ancora una
volta veniva confrontato un trattamento intensivo dell’iperglicemia con uno tradizionale. In questo studio però il livello di compenso al tempo basale era decisamente meno scadente rispetto
ai precedenti, il trattamento intensivo raggiungeva più gradualmente il compenso ed i soggetti avevano il diabete da meno anni
(Fig. 2). Le conclusioni dello studio ADVANCE dimostrano che un
trattamento meno aggressivo ma in grado di raggiungere il target di HbA1c più gradualmente rispetto all’ACCORD (Figg. 3, 4),
Intervento sulla glicemia precoce vs. tardivo
Progressione della malattia
UKPDS
ADVANCE2
ADVANCE3
VADT4
n = 3867
n = 11.140
n = 10.251
n = 1791
Durata (anni)
0*
8,0
10
11,5
HbA1c basale (%)
7,1
7,5
8,3
9,4
FPG basale (mmol/L)
8,0
8,5
9,7
11,4
Età (anni)
53
66
62
60
*
1
1
Pazienti di nuova diagnosi senza CVD.
Lancet 1998; 2 N Eng J Med 2008; 3 N Eng J Med 2008; 4 N Eng J Med 2008.
Figura 2.
Confronto tra alcune caratteristiche dei diabetici tipo 2 arruolati nei grandi trial UKPDS-33, ADVANCE, ACCORD, VADT. I
soggetti studiati si pongono in vari momenti della malattia diabetica, quasi a descriverne la storia e la progressione.
S. Gentile
Editoriale
60
Eventi per 100 pazienti-anno
140
+40%
*
Controllo intensivo
120
Controllo standard
100
80
* p < 0,001
60
40
+87%*
20
0,4
0,7
0
Ipoglicemia
grave
Ipoglicemia
minore
Figura 3.
Percentuale di ipoglicemia, minore e grave.
riduce enormemente gli episodi ipoglicemici gravi (Tab. III) e gli
eventi cardiovascolari letali e non letali e consente di dimostrare
che il raggiungimento dei target glicemici è tanto più vantaggioso
quanto più precocemente si raggiunge.
Consideriamo ora il problema del diabetico ricoverato in ospedale. La letteratura scientifica indica chiaramente che la presenza
di diabete allunga i tempi di degenza, accresce la complessità
degli interventi sanitari, aumenta il rischio di complicanze invettive e cardiovascolari, peggiora la prognosi quaod vitam, rende
più frequente la ricorrenza di nuovi ricoveri dopo la dimissione.
Tutti questi problemi connessi alla diagnosi di diabete nel percorso intra-ospedaliero impegnano profondamente l’organizzazione
sanitaria ed assorbano ingenti risorse economiche 19-23. Anche
nel percorso intra-ospedaliero l’ottimizzazione precoce del controllo glicemico rappresenta un obiettivo necessario, dimostratosi
efficace per ridurre i tempi di degenza, le complicanze infettive e
non, il peso sull’organizzazione ed i costi 24 25.
Queste osservazioni devono indurre a considerare con molta at-
ACCORD
ADVANCE
8,5
9,0
8,0
p < 0,001
Terapia standard
Media emoglobina glicata (%)
Emoglobina glicata (%)
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
0
0
1
2
3
Terapia standard
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48
Mesi di follow-up
Anni
HbA1c basale = 8,1%; HbA1c a 6 mesi (intensiva) = 6,4%
HbA1c basale = 7,5%; HbA1c a 6 mesi (intensiva) = 7,0%
Figura 4.
Confronto tra i valori di HbA1c di partenza e rapidità delle riduzioni operate dal trattamento intensivo e tradizionale negli
studi ACCORD e ADVANCE.
Tabella III. Frequenza di ipoglicemie e loro severità nei pazienti arruolati nello studio ACCORD, in funzione del trattamento aggressivo o standard.
Trattamento intensivo
n. casi (%)
Trattamento standard
n. casi (%)
Ipoglicemie per cui è richiesto
un intervento generico
830
(16,2)
261
(5,1)
< 0,001
Ipoglicemie che necessitano
di intervento medico
538
(10,5)
179
(3,5)
< 0,001
p
I vantaggi del trattamento ottimizzato e precoce del diabete mellito
Editoriale
tenzione come il sistema delle cure nel nostro paese deve concentrarsi sulla necessità di passare da una medicina di attesa ad
una di iniziativa, volto alla ricerca dei casi a rischio di diabete o
di soggetti già diabetici ma non identificati, nonché al trattamento precoce per l’ottimizzazione del controllo metabolico a tutti i
livelli. La ricerca di nuovi casi, così come il trattamento precoce
dei casi neo diagnosticati, deve partire da un corretto inquadramento del paziente all’esordio e da una altrettanto attenta pianificazione del percorso di cura successivo, volto al raggiungimento
di un livello di controllo metabolico ottimale, secondo un preciso algoritmo terapeutico 26 fin da subito, senza latenze e senza
scuse, perché da questo dipenderà il futuro e la vita stessa delle
persone diabetiche. Da questo dipenderà la possibilità di risparmiare risorse e di destinarle alla cura dei nuovi casi previsti per
i prossimi anni.
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Pensiero Scientifico Editore 2009. www.epicentro.Iss.it/Igea
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62
diabete mellito e governo clinico
Formazione per la qualità della cura del malato
e dell’assistenza. Il modello diabete
Riassunto
L’impegno quotidiano nel campo della salute richiede specifiche competenze ed una particolare disponibilità e sensibilità 1.
L’acquisizione di competenze distintive è l’oggetto della formazione professionale nel contesto di ogni lavoro che intenda rispondere a un bisogno dell’utente; spesso ancora oggi il
bisogno formativo dei professionisti non viene pensato dal punto di vista dell’utente finale, il
paziente.
La gestione della malattia diabete mellito è un modello di riferimento per la ricerca sanitaria 2; nel setting di cura l’innovazione, scientifica e tecnologica, riverbera nella relazione con
la persona e impone non solo un aggiornamento delle conoscenze e abilità del diabetologo
ma un continuo adeguamento delle competenze per coniugare i bisogni delle persone, della popolazione, dei professionisti e dell’organizzazione dell’assistenza in un sapere clinico e
manageriale.
Nel diabete, per il paziente, la cronicità si esprime attraverso la “quotidianità della glicemia”; egli
manifesta bisogni che stimolano i professionisti a cercare nuove capacità e strumenti per curare
“attraverso la glicemia” valorizzando le capacità del malato e delle persone coinvolte nella cura.
Questo bisogno di competenze distintive concrete ha generato esperienze formative e strumenti che, in Italia, hanno trovato riscontro e riconoscimento nell’attività di alcune società
scientifiche e professionali e realizzazione nel lavoro di alcuni gruppi.
I “bisogni della cronicità” sono ben noti anche al medico di medicina generale; questo fatto
rende le due discipline, non a caso, attente da sempre al problema della formazione e alla
ricerca di possibili soluzioni e spesso con iniziative condivise.
Nel progetto IGEA per la prevenzione delle complicanze del diabete, la definizione di un programma di formazione, puntuale e specifico, per realizzare il miglioramento della qualità
dell’assistenza diabetologica e dei risultati di salute, è il core del processo in cui i professionisti, medici di base, specialisti diabetologi, infermieri e altri, l’organizzazione e gli utenti
condividono i bisogni di salute dei cittadini, le modalità organizzative e gli strumenti per l’implementazione delle cure.
Alessandro Ozzello
S.S.V.D. Diabetologia e Malattie
Metaboliche, Ospedali Riuniti
di Pinerolo, ASL TO 03 (Torino)
Parole chiave
Formazione professionale •
Cinical governance •
Miglioramento della qualità
e dell’assistenza diabetologica
Introduzione
Molti sono convinti che per curare servono conoscenze, capacità, memoria e esperienza; la
cura delle persone in un sistema sanitario impone anche un impegno quotidiano, una particolare disponibilità, e sensibilità a acquisire precise competenze che rispondano ai bisogni
degli utenti, i pazienti, nel rispetto dei bisogni di altri professionisti, clienti interni o esterni, che
concorrono ai processi di cura.
L’aggiornamento delle conoscenze, teoriche e pratiche, è uno degli elementi per essere buoni medici per soddisfare i bisogni di salute, risponde anzitutto a un’esigenza di mantenere
la propria identità così connotata da un particolare sapere per essere; così che si sa che “il
medico non finisce mai di studiare”.
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Corrispondenza
Alessandro Ozzello
[email protected]
diabete mellito e governo clinico
La formazione del medico è un insieme di attività che, sulla base
delle conoscenze aggiornate, mira a fornire quelle competenze
generali e distintive per assumere un ruolo e una responsabilità
nei processi di cura che si realizzano nel sistema sanitario per
rispondere a un bisogno di salute.
Per ottenere risultati di salute è necessario che la complessità, della cura e delle cure, venga affrontata in modo sistematico e proposta in termini di sistema organizzato, un ambiente in cui vanno
ricercati e soddisfatti i bisogni formativi, per ottenere quei risultati.
La formazione del medico oltre
l’aggiornamento
Oggi il “bisogno di salute” si declina in domanda e offerta sanitaria che cerca un equilibrio nel principio dell’appropriatezza, la
capacità di erogare l’intervento giusto, al momento giusto, per la
giusta durata, dal professionista giusto nel setting assistenziale
giusto; il “giusto” deve essere misurabile in base all’aderenza a
processi assistenziali, definiti da evidenze scientifiche e/o aspetti
normativi, per i risultati attesi.
L’erogazione dell’assistenza, nuovo determinante di salute, nasce dall’applicazione dell’Evidence Based Medicine, nuovo strumento di pratica professionale, in Evidence Based Health Care,
strategia con cui l’organizzazione si affida ai professionisti perché possano esprimere interventi efficaci, appropriati, con conoscenze aggiornate e nel rispetto di equità, accessibilità, economicità e uniformità.
Clinical Governance e formazione
per l’erogazione dell’assistenza
Tutto questo si inscrive nel concetto di Clinical Governance, governo clinico o meglio gestione clinica, nel quale le organizzazioni si rendono responsabili della qualità dei loro servizi 3 e che si
propone di costruire i legami tra formazione, organizzazione dei
servizi, ricerca e sviluppo dentro un servizio sanitario 4.
Il fenomeno della governance, in atto da qualche decennio, ha
generato un modo nuovo di fare ricerca e ha cambiato il modo di
pensare e agire l’assistenza sanitaria che si fonda sulla medicina
transazionale, dalle linee guida alla pratica nel mondo reale, per
passare da medicina di attesa a medicina di iniziativa.
Nel nostro paese per Governo Clinico si intende “un approccio integrato per l’ammodernamento del Sistema Sanitario Nazionale, che
pone al centro della programmazione e gestione dei servizi sanitari i
bisogni dei cittadini e valorizza il ruolo e la responsabilità dei medici e
degli altri operatori sanitari per la promozione della qualità” 5 .
Il riferimento alla responsabilità delle organizzazioni, programmazione e gestione tramite le direzioni generali, di condividere gli
obiettivi di salute è più sfumato mentre è chiaro quello, promozione della qualità, degli operatori sanitari.
Il problema principale è allineare i bisogni dell’organizzazione
sanitaria con quelli professionali e la centralità del paziente, un
problema sfaccettato in molti bisogni che solo la formazione può
affrontare.
A. Ozzello
63
La “gestione clinica” promuove una serie di iniziative per realizzare un processo innovativo per promuovere il passaggio della
cultura sanitaria da una logica prestazionale (prestazioni = bilancio e obiettivi finanziari) a quella di risultato (attività = livello
qualitativo dei servizi); essa si propone anche come “asse di riferimento per determinare le relazioni e sviluppare gli strumenti operativi che permettano l’interazione tra le varie componenti
professionali” 4.
Un processo innovativo genera prodotti innovativi che richiedono un’adeguata preparazione; la formazione classica intesa come descrizione del problema-malattia, della cura prodotto e delle
sue caratteristiche in termini di vantaggi efficacia e rischi deve
evolvere attraverso conoscenze e strumenti per una valutazione
globale costo-efficacia delle attività portanti (non sempre rispecchiate in prestazioni valorizzate) nel processo di miglioramento di
qualità di vita ed esiti finali.
Per fare ciò la formazione professionale medica deve essere inscritta in un modello di riferimento che possa guidare un progetto
di gestione e miglioramento della qualità, e questa stessa cultura
deve entrare nel patrimonio del nuovo sapere del medico 6 affiancando e integrando l’etica del medico.
Oltre alla formazione continua gli elementi portanti del “governo
clinico” sono l’efficacia clinica, l’audit clinico, la gestione del rischio, la ricerca, lo sviluppo e la trasparenza 1.
La capacità di governare l’appropriatezza che in Italia si definisce 6 “un intervento sanitario (preventivo, diagnostico, terapeutico, riabilitativo) correlato al bisogno del paziente (o della collettività), fornito nei modi e nei tempi adeguati, sulla base di standard
riconosciuti, con un bilancio positivo tra benefici, rischi e costi”
va progettata, declinata in bisogni e competenze distintive, insegnata e monitorata per rendere capace il sistema, attraverso i
comportamenti professionali, di raggiungere obiettivi e risultati di
salute coerenti con una politica sanitaria per la qualità dell’assistenza nei diversi contesti operativi.
Per creare un tale ambiente serve la valorizzazione del lifelong
learning e del lifewide learning, intesi come aggiornamento e formazione continua e in ogni ambito di lavoro, anche nel rispetto
delle “pratiche locali” ma riferite a criteri di uniformità e valutate
tra pari 7; in tal modo l’audit clinico diventa strumento formativo,
di monitoraggio e miglioramento.
La scoperta del bisogno formativo
La vita è breve, l’arte è lunga, l’occasione è fugace, l’esperienza
è fallace, il giudizio è difficile. Bisogna che non solo il medico sia
pronto a fare da sé le cose che debbono essere fatte, ma anche
il malato, gli astanti, le cose esterne. Ippocrate vedeva il bisogno
formativo del medico?
Sicuramente sì, con una metodologia, in una continuità temporale, in una dimensione di conoscenza di comunità; immaginava
una formazione “classica” del medico, che conosce le malattie,
capace di modellare le risposte sui bisogni delle persone e anticipava una visione “moderna gestionale”, forse già orientata a
una logica partecipativa e collaborativa in un’ottica “ecologica” di
salute di popolazione.
64
Il progresso scientifico aggiunge “nuovi” farmaci, tecniche diagnostiche e terapeutiche, nel modificare le cose che debbono
essere fatte e quelle che il medico sia pronto a fare da sé, che
confermano il bisogno di aggiornamento ma anche “nuove parole” 8 (linee guida, protocolli, indicatori, prove di evidenza, farmaci innovativi, tecnologie, centri di prossimità, gestione integrata,
équipe, gruppi di cure primarie, strutture organizzative, aziendalizzazione, budget, consenso informato, privacy, sicurezza e gestione del rischio, ecc.) che testimoniano concetti e affermano il
bisogno di formazione continua per acquisire competenze, tra il
sapere clinico e il sapere manageriale.
La ricerca di metodologie e strumenti formativi che assicurino la
costante comunicazione tra i diversi ambienti del sapere medico
teso a migliori risultati di salute è connotata dagli stessi criteri di
qualità che sottendono il principio di appropriatezza.
La formazione medica “obbligata”
Meglio sarebbe … noblesse oblige, tuttavia il medico ha l’obbligo, richiamato dal codice deontologico, di aggiornare le proprie
conoscenze al progresso clinico-scientifico.
Al dovere etico si è aggiunto l’obbligo istituzionale come richiesto
dall’ECM, istituita nel 2000, ma già richiamato dalle disposizioni
per l’accreditamento istituzionale 9 in cui tra i requisiti da soddisfare per essere accreditate, le strutture sanitarie devono promuovere anche l’accreditamento dei professionisti con appositi
piani formativi per il progresso organizzativo.
A prescindere dalle modalità di attuazione dell’ECM nazionale,
che esulano da questo contesto, il fatto è che l’evoluzione del
sistema socio sanitario ha imposto una pressione che ha fatto
uscire la formazione professionale dai canali dell’autoeducazione
e dell’incontro tra colleghi per assumere la dimensione di una
preparazione continua.
Il medico, nelle organizzazioni e tramite esse, è esposto a una
verifica continua della capacità di adeguamento di rispondere
all’evoluzione dei bisogni di salute in una dimensione clinico-organizzativa che l’evoluzione dei modelli sociali impone ai modelli
sanitari in un feedback continuo riferito ai principi di universalità,
solidarietà e sostenibilità.
Quale formazione per raggiungere
risultati
La conoscenza di strumenti efficaci per insegnare a migliorare è
fondamentale; la letteratura ci conferma che la formazione migliora le conoscenze, come per i pazienti, ma meno i risultati di
salute perché incide ancora poco sui comportamenti.
Le linee guida sono oggi uno strumento irrinunciabile per la pratica clinica; la sfida ancora aperta è l’implementazione delle stesse nel contesto di lavoro quotidiano di ogni medico, cosa che
potrebbe ridurre l’inerzia clinica.
Negli U.S. la stessa efficacia dell’ECM è stata messa in discussione; nonostante l’ECM proponga continuamente in varie modalità l’argomento i medici utilizzano in modo disomogeneo le
diabete mellito e governo clinico
linee guida; comprendere quali strumenti e metodologie sono più
efficaci nella disseminazione è focale per diminuire il gap tra evidence e pratica 10.
Molto lavoro è stato prodotto nell’analisi delle possibili cause di
insuccesso e delle possibili soluzioni, da cui derivano raccomandazioni e suggerimenti di strumenti per l’implementazione è necessaria una migliore accuratezza del disegno degli studi che
parta da una analisi del bisogno da soddisfare, guidi la progettazione di interventi formativi in cui sia chiara l’articolazione di
metodologia e strumenti per misurare l’efficacia 11.
In sintesi il problema è che nessuno strumento formativo è efficace di per sé e in modo taumaturgico e anche per la formazione
dovrebbero essere applicate le stesse regole di un trial clinico di
intervento.
La definizione articolata dei bisogni di salute e di obiettivi sanitari,
il collegamento pianificato di questi in documenti normativi e di
indirizzo (Piani Sanitari nazionali e Regionali; Leggi quadro, Leggi
finanziarie,) con disposizioni regolatorie (ECM, Piani di Intervento) e contrattuali (obiettivi e budget; responsabilità) e strumenti di diffusione (Sistema Nazionale Linee Guida) e monitoraggio
(ISTAT) possono produrre indicatori che, nella valutazione di un risultato di salute migliorabile, rendano interpretabili anche i bisogni, gli interventi formativi e le competenze e attività necessarie.
La formazione nella relazione
con il malato nella cura:
la centralità del paziente
“Paziente al centro sì ma non come bersaglio”, mi disse un paziente; si dà per scontata una buona relazione, “in fondo è lui
che ha bisogno di noi per stare bene …”, pensiamo spesso noi
medici. Forse può valere nel ricovero, quando il paziente è “passivo», ma quando “ambula” è attivo, dovrebbe sapere che al di là
di ricette e esami gli soddisfiamo davvero un bisogno, gli offriamo
dei servizi utili per i suoi problemi.
I pazienti che hanno una buona relazione con il medico, ben preparato, ottengono un’assistenza migliore 12.
Il medico riconosce la malattia ma oggi proporre la cura non
è, quasi mai, una semplice prescrizione di un farmaco o di un
esame, curare è anche indirizzare e sostenere il malato nel suo
percorso tra i servizi che operano nell’organizzazione sanitaria,
tenendo in considerazione la sua individualità.
Il diabete mellito, paradigma di malattia cronica, è caratterizzato dalla quotidianità dei problemi da affrontare per il malato e la
famiglia.
In diabetologia l’attenzione alla centralità della persona con la
malattia e la cura della dimensione relazionale paziente-professionista, allargata a servizi-risultati, offre un modello anche in
termini di opportunità formative volte a migliorare la comunicazione e l’integrazione di abilità per la gestione dei problemi di salute in modo personalizzato, integrato e conforme alle evidenze
di buona pratica.
Là dove il bisogno della persona è più complesso, come nel diabete mellito e nelle malattie croniche, perché le viene richiesto
Formazione per la qualità della cura del malato
e dell’assistenza. Il modello diabete
diabete mellito e governo clinico
di partecipare continuamente alla cura della propria malattia,
il medico, “che visita”, entra con la sua scienza e conoscenza
nell’esperienza del malato e cerca insieme a lui di riconoscere le
certezze che possono essere agite con strategie e pratiche non
ripetitive ma creative, il counselling e l’educazione terapeutica,
per la scelta di un progetto di vita con la malattia e di salute.
Quali bisogni di competenze
distintive in diabetologia?
Nelle varie linee guida per la cura del diabete si declinano i processi e le attività, di provata efficacia per realizzare gli obiettivi
terapeutici identificati per migliorare i risultati di salute, ciò nonostante i conti non tornano.
La cura delle malattie croniche è un’attività sanitaria che richiede
un approccio di sistema, multidisciplinare e multiprofessionale
in cui la relazione, malato-professionista-servizi, è determinante
per creare valore cioè soddisfare bisogni del malato e dei malati,
che per il diabetologo sono tanti.
Se il paziente non partecipa alla cura o se la cura proposta non è
integrata in una declinazione sistematica delle risposte ai bisogni
del paziente, che succede?
Il 50% dei malati cronici entro l’anno abbandona la terapia, o non
aderisce ai programmi di controllo.
Negli Standard Italiani per la Cura del Diabete 13, capitolo X, il sistema di erogazione è individuato come il maggior responsabile
del relativo successo di un sapere, medico scientifico, potenzialmente efficace per il miglioramento della cura del diabete se applicato nella pratica quotidiana e a tutti.
Se cerchiamo di ritrovare, nelle linee guida, la descrizione di
competenze distintive per un’erogazione appropriata, cioè chi
deve fare cosa, ecco che o molte cose sono date per implicite
o sono al più tratteggiate come bisogno di personale formato e
addestrato, per l’erogazione di prestazioni delimitare a uno specifico setting, paziente ricoverato, e in relazione a specifiche pratiche, infusione continua di insulina.
Le linee guida IDF (International Diabetes Federation) 14 analogamente descrivono un bisogno di training o trained staff per alcune attività generali inserite nei capitoli della care delivery dell’inpatient care organization o dell’eye screening, specialmente
correlati all’utilizzo di tecnologie o procedure, in cui il paziente è
visto dal sistema come passivo.
Per l’educazione del paziente, strumento terapeutico fondamentale con un paziente attivo, centrale, tenendo conto dell’eterogeneità dei vari sistemi sanitari e delle figure professionali coinvolte
nella cura del diabete l’IDF ha definito le competenze che gli
educatori devono acquisire per l’erogazione di interventi efficaci 15, ha realizzato un modulo specifico per il ruolo del personale
sanitario dedicato alla cura del diabete e ha accreditato centri di
riferimento per la formazione.
Il gruppo europeo per lo studio dell’educazione, DESG (Diabetes
Education Study Group) 16 e il gruppo italiano per l’erogazione di
prestazioni delimitate a uno specifico setting, GISED (Gruppo Italiano di Studio per l’Educazione sul Diabete), si rifanno alle linee
di indirizzo IDF.
A. Ozzello
65
Insomma, fatta eccezione per l’educazione terapeutica, manca una “raccomandazione esplicita” per qualificare l’erogazione
dell’assistenza al diabete con la definizione di ruoli e competenze basata su una formazione per rispondere ai bisogni del
paziente.
Le competenze dipendono
dalle attività e dagli strumenti
necessari per il risultato
Questo assetto peculiare di cronicità percepita ogni giorno, ha
stimolato, nel diabetologo e negli altri operatori coinvolti nella
cura, un bisogno istintivo di formazione specifica per offrire al
malato una preparazione a gestire i problemi.
Da questo bisogno sono nate iniziative di ricerca e sviluppo di
una metodologia di formazione che hanno segnato e diffuso un
modello di approccio interprofessionale per offrire risposte, appropriate al bisogno della persona, integrate e condivise da vari
“soggetti” di responsabilità.
Nella “visita” il diabetologo deve saper esprimere e imparare una
sapienza pratico riflessiva per ricercare soluzioni appropriate,
EBM, alle richieste del malato, il suo voler fare, della malattia e
del tempo, il dover fare, usando strumenti per legittimare il paziente, il poter fare, attraverso la valutazione e nel rispetto di determinati di risultato che attengono alle capacità del paziente e
nel confronto con la realtà, che gli porta la persona.
Forse è per questa sua quotidiana esperienza di un tempo che
col malato va contenuto (memoria metabolica) e valorizzato (precocità, tempestività e regolarità), per questa sua consapevolezza
del bisogno dell’altro, che il diabetologo ha forse iniziato prima,
tra altre discipline, a valorizzare l’organizzazione del lavoro intesa
come insieme di competenze distintive per realizzare attività sequenziali e correlate per sviluppare il processo di cura in un dato
tempo per un risultato di salute
Questo insieme di competenze diventa un sapere progettare e
misurare la cura come un risultato, che tenga conto della qualità della vita del paziente, anche quella quotidiana, fatto di prodotti ciascuno con requisiti che soddisfano il bisogno del cliente: lavorare sulla glicemia per migliorare la glicata e ridurre le
complicanze è lavorare col paziente per motivarlo a identificare
quelle attività (alimentazione, attività fisica, regolarità dei pasti e
dell’assunzione della terapia, dell’autocontrollo della glicemia, o
dei controlli programmati, ecc.) che sono importanti e per le quali
deve sapere e poter decidere in modo informato e consapevole
agendo le scelte compatibili con la strategia.
In questo lavoro le capacità di fare team con il paziente e altri professionisti vanno promosse con l’obiettivo di generare una
dimensione operativa di integrazione e valorizzazione delle differenze.
Alcune esperienze italiane
Negli ultimi vent’anni il bisogno spontaneo dei diabetologi di
una formazione che permettesse di coniugare le conoscenze
diabete mellito e governo clinico
66
scientifiche e le esperienze assistenziali quotidiane si è concretizzata nell’offerta che la società scientifica AMD (www.
aemmedi.it) ha promosso, con una spiccata attenzione al disegno di strumenti utili per realizzare prodotti, per la cura
della persona nella logica della Clinical Governance (Agenzia Qualità, Gruppo ETS, Annali, Comunicazione, Percorsi Diagnostico-Terapeutici, Guida all’EBM) in un disegno di sviluppo
professionale orientato a migliorare la qualità dell’assistenza
per la cura del diabete, fondato su conoscenze aggiornate
(Standard italiani per la cura del diabete).
Da momento di confronto delle esperienze lavorative e educative di alcuni, il bisogno formativo si è trasformato in una risposta
strutturata; nel 1998 fu promosso il primo corso per “animatori di
formazione”, un titolo suggestivo per significare una call to action
a professionisti che si facessero partecipi per dare una dimensione
concreta al bisogno dei pazienti e al loro proprio di medici che per
essere dovevano condividere un sapere e fare (formazione formatori) riferito a criteri riconosciuti dalla comunità scientifica, e con
requisiti misurabili e trasferibili con la “capillarizzazione” in eventi
formativi progettati per raggiungere risultati dichiarati.
È nata la Scuola Permanente di Formazione Continua AMD, certificata ISO 9001-2000, che sull’esperienza “documentata” ha
costruito e validato una metodologia “trasferibile”, al di là delle
persone, perché fondata sul riconoscimento del valore del peso
scientifico e della crescita personale di ogni singolo professionista alla ricerca di nuove abilità e strumenti per rispondere con
competenza a una necessità dell’organizzazione dell’assistenza
diabetologica.
Questo processo ha validato per la diabetologia l’efficacia di una
progettualità formativa, documentata e misurabile, che permette
la creatività sulla base di solide conoscenze, che si avvale della
metodologia andragogica, attiva-interattiva, del formatore-tutor
qualificato per testimoniare il rigore dell’approccio e dell’utilizzo di strumenti come il team building, il “metaplan”, il righello e
la radar chart” che sono fondamentali per permettere una reale
integrazione tra professionisti ciascuno dotato di preziose esperienze e conoscenze.
Con un percorso analogo è nata la Scuola degli Operatori Sanitari della Diabetologia Italiani (wwww.osdi.it) per rispondere alle
carenze della formazione di base che non prevede competenze
distintive per un ruolo dell’operatore non medico nella cura della
malattia cronica.
Anche nell’ambito delle cure primarie la SIMG, fin dal 1982, ha
fondato la prima scuola di formazione e ricerca in Medicina Generale, sperimentando e applicando metodiche formative innovative (rilevazione dei bisogni, lavoro in piccoli gruppi, interazione
docente-discenti, ecc.) e recentemente integrate da programmi
di self-audit e audit di gruppo per la verifica dei risultati della formazione stessa e della qualità dell’assistenza”.
Numerose attività formative, negli ultimi anni, sono state di fatto
realizzate a livello nazionale e locale in tema diabetologico e molte di queste sono il frutto del concorso e della condivisone della
metodologia tra le società scientifiche della diabetologia e della
medicina generale e con i rispettivi formatori per promuovere
l’integrazione professionale necessaria alla gestione del malato
con diabete.
Ricadute pratiche
La gestione integrata delle malattie croniche da tempo è oggetto
di ricerca ma le evidenze disponibili non validano completamente
questo modello 18 .
La partita in gioco è la dimostrazione che programmi di cura della malattia mediante la “gestione dell’erogazione di prestazioni,
EBM, “integrata” tra professionisti è costo-efficace.
Ci sono esempi nella realtà diabetologica italiana 19 20, dove è
stato costruito uno sviluppo professionale per assicurare la centralità del paziente e l’integrazione delle competenze necessaria
per i risultati di salute, in cui la formazione così intesa è efficace
per migliorare l’assistenza.
Oggi è in atto un progetto nel quale si esprime l’importanza della
formazione per realizzare risultati di salute in Italia, l’implementazione del Progetto IGEA in diabetologia.
Per questo l’Istituto Superiore di Sanità ha definito un preciso
piano di formazione 21 “a cascata” con formatori IGEA qualificati,
ha individuato una metodologia andragogica, per un processo
di apprendimento cooperativo e collaborativo (interprofessionale), e argomenti come il team building, l’analisi e la misurazione
dei processi e degli esiti per modificare comportamenti organizzativi, professionali e in definitiva individuali, nella partecipazione dei pazienti, e coniugare una appropriatezza prescrittiva con
l’efficacia in termini di risultati per prevenire le complicanze del
diabete mellito.
Un progetto che potrebbe scrivere nuove pagine in letteratura
sull’importanza della formazione e della competenza dei professionisti dell’assistenza diabetologica.
Conclusioni
La formazione professionale in medicina richiede una visione sistemica per declinare i bisogni dei vari attori concorrenti all’erogazione dell’assistenza, organizzazioni, professionisti e utenti finali, in risposte adeguate per fornire le competenze necessarie
per realizzare un miglioramento continuo e sostenibile della qualità dell’assistenza e dei risultati di salute, assicurando conoscenze aggiornate.
È necessario che anche la formazione professionale segua le regole della ricerca clinica per dimostrare che le metodologie e i
metodi che vengono proposti sono efficaci in termini di miglioramento dei comportamenti professionali riferiti a pratiche di provata evidenza.
“Se mi insegni imparo, se mi coinvolgi cambio” la formazione
professionale è importante per guidare il cambiamento che “si
può fare, se ci prepariamo” in un disegno di Clinical Governance
che indica ai professionisti le variabili principali da gestire per migliorare la salute e gli strumenti per affrontare la sfida.
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trial of nurse-, dietitian- and pedagogist-led Group Care for the management of type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2008;31:1038-42,
20
Gestione integrata del diabete tipo 2 nell’adulto: obiettivi e organizzazione. Manuale di formazione per gli operatori sanitari. Roma: Il
Pensiero Scientifico Editore 2009.
21
1. Gli elementi portanti del “governo clinico” sono:
a. efficacia clinica, l’audit clinico, la gestione del rischio
b. la ricerca, lo sviluppo, la trasparenza e la formazione continua
c. tutti i precedenti
2. I pazienti ottengono un’assistenza migliore se hanno un medico con:
a. conoscenze aggiornate
b. capace di instaurare una buona relazione medico paziente
c. tutte le precedenti
3. Per l’implementazione della gestione integrata del diabete secondo il progetto IGEA sono necessari:
a. una formazione programmata per realizzare risultati di salute e conoscenze aggiornate
b. l’informatizzazione dei dati da condividere e conoscenze aggiornate
c. tutte le precedenti
MeDia 2010;10:68-73
68
diabete mellito e governo clinico
Carico di lavoro e complessità assistenziale
nella gestione del paziente diabetico
in Medicina Generale
Riassunto
Le dimensioni del problema diabete e delle sue complicanze, le difficoltà nel raggiungere e
mantenere un buon compenso metabolico, lo scarso coordinamento nell’erogazione delle cure, la sovrapposizione di ruoli e l’appropriatezza terapeutica non ottimale, evidenziano i limiti
dell’attuale modello assistenziale del paziente diabetico
Affrontare tali criticità significa ridefinire il contesto organizzativo di erogazione dei servizi,
suddividendolo in livelli di intensità di cura e rivedere il ruolo ed i compiti degli attori coinvolti
nella presa in carico dei pazienti affetti da diabete.
Sarà necessario pertanto adeguare, in tempi rapidi, le strutture e le organizzazioni delle cure
primarie ai nuovi e sempre maggiori carichi di lavoro affinché siano in grado di erogare cure
a livelli di complessità sempre più avanzati.
Le dimensioni del problema diabete e delle sue complicanze, i dati ISTAT 2008 indicano che
è diabetico il 4,8% degli italiani (5,2% le donne e 4,4% gli uomini), pari a circa 2.900.000
persone con un incremento costante nel tempo, fanno si che si debba ripensare il modello
assistenziale sino ad oggi adottato nella gestione del paziente diabetico.
Le difficoltà intrinseche della patologia nel raggiungere e mantenere un buon compenso metabolico, lo scarso coinvolgimento/responsabilizzazione del paziente, il difficile coordinamento
nell’erogazione delle cure, la sovrapposizione di ruoli, l’appropriatezza terapeutica non ottimale, le difficoltà di gestione del percorso diagnostico terapeutico, la disordinata offerta di
servizi, la scarsa attenzione alla prevenzione rendono infatti difficoltoso perseguire quel miglioramento della qualità dei servizi tanto auspicato dai pazienti diabetici.
Sono a tutti evidenti i limiti di un sistema salute che, nella sua riorganizzazione recente, ha
privilegiato le strutture deputate al trattamento dell’acuto (l’ospedale) trascurando quel comparto sanitario (il territorio) che si occupa principalmente del malato cronico.
Solo recentemente si è posta la dovuta attenzione a tale criticità evidenziando la necessità
di ridefinire il contesto organizzativo assistenziale territoriale, il ruolo ed i compiti degli attori
coinvolti, il rapporto ospedale territorio.
Affinché tale riorganizzazione sia efficace e raggiunga gli obiettivi di salute auspicati è indispensabile che faccia riferimento a modellistiche consolidate e universalmente validate quale
il Chronic Care Model. Wagner nel presentare il suo modello sottolineò l’importanza degli interventi legislativi nel definire il contesto ambientale idoneo alla gestione del malato cronico,
così come il coinvolgimento e la responsabilizzazione del team di cure e del paziente stesso.
È evidente come in questa riorganizzazione il ruolo del medico di medicina generale nella gestione del malato cronico sia di assoluto primo piano.
La consapevolezza di dover affrontare le malattie croniche con mezzi e strumenti diversi rispetto al passato ha spinto le istituzioni (stato, regioni), compatibilmente alla disponibilità di
risorse economiche, ad individuare e proporre interventi mirati a ridefinire l’intero comparto
delle cure primarie. Tale riorganizzazione avverrà presumibilmente in modalità diverse da realtà a realtà (regionale); è la disponibilità di risorse infatti, organizzative, umane, economiche
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Giorgio C. Monti
Responsabile Area Management
& Office Tecnology, SIMG
Parole chiave
Chronic care model •
Complessità assistenziale •
Carico di lavoro • Isogravità
Corrispondenza
Giorgio C. Monti
[email protected]
diabete mellito e governo clinico
che condiziona pesantemente la quantità e la qualità delle cure
erogate.
Alla luce di quanto sopraesposto, sulla falsa riga di quanto proposto nelle Global Guideline del 2005 dall’International Diabetes
Federation nella gestione del diabete, (ma anche in qualsiasi altra
malattia cronica), è possibile considerare quattro possibili livelli
di erogazione di servizi e di presa in carico del paziente: un livello minimo di cura based care (ciò che non si può non fare), un
livello di cure ottimali standard care secondo i dettami dell’EBM
(Evidence Based Medicine) e delle linee guida, un livello avanzato
di gestione totale del malato cronico advanced care, un livello di
cure intensive specialistiche intensive care.
Il primo livello di cura è costituito da ciò che un medico fa quale
livello minimo di assistenza garantita, è la tradizionale assistenza
erogata al paziente diabetico dalla Medicina Generale che applicava ed applica ancora diffusamente una medicina d’attesa.
Il secondo livello rappresenta quell’insieme di cure erogate secondo i dettami dell’EBM e delle linee guida del diabete, prevede
un maggior impegno ed una maggior attenzione nella cura dei
pazienti, attività di educazione e prevenzione ed un maggior controllo del follow-up del paziente.
Le cure avanzate comportano una tipologia di erogazione di cura che oltre alla cura standard privilegia la medicina di iniziativa,
comporta una presa in carico totale del paziente diabetico, un offerta di servizi ulteriori, un maggior coinvolgimento del paziente,
il coinvolgimento di specialisti, l’utilizzo di nuove figure professionali e/o di tecnologia.
Le cure intensive sono quelle erogate in regime specialistico ambulatoriale ed ospedaliero e concernono quei pazienti di difficile
gestione ed affetti da complicanze (Tab. I).
In Italia oggi è garantito ovunque dalla Medicina Generale il primo livello di cura, così come le cure intensive erogate dai centri specialistici e dagli ospedali. Sta aumentando la diffusione di
iniziative che consentono l’offerta di cure standard, sono isolate
ed ancora poco diffuse le realtà in cui si erogano prestazioni territoriali avanzate.
Questo contesto sanitario è destinato però in tempi rapidi ad un
profondo mutamento. L’invecchiamento della popolazione e l’auTabella I. Livelli di cura e corrispettivi servizi erogabili.
Tipologia
di cura
Servizi erogati
Based care
Medicina d’attesa
Standard care
Medicina di iniziativa: adozione ed implementazione linee guida ed EBM
Advanced care Gestione e presa in carico del paziente da parte del team di cure primarie (medico di medicina generale, specialista, infermiere, case
manager, ecc.) che pratica medicina di iniziativa, terapia di gruppo, educazione sanitaria,
diagnostica di primo livello, telemedicina
Intensive care
G.C. Monti
Cure intensive specialistiche ambulatoriali ed
ospedaliere
69
mento delle malattie croniche obbligano la medicina del territorio ad una profonda trasformazione dovendo inevitabilmente farsi
carico di compiti sempre maggiori.
Sarà necessario pertanto adeguare, in tempi rapidi, le strutture e
le organizzazioni delle cure primarie ai nuovi e sempre maggiori
carichi di lavoro affinché siano in grado di affrontare questa sfida,
ed erogare cure a livelli di complessità sempre più avanzati.
Ogni livello di cura comporta una sua struttura, un organizzazione
e risorse umane dedicate che devono gestire un diverso e sempre maggiore carico di lavoro.
Per carico di lavoro s’intende la quantità di lavoro necessario, dato un contesto operativo e un periodo di riferimento, per trattare i
casi che vengono sottoposti ad una unità organizzativa. È strettamente legato alle esigenze/bisogni degli utenti, all’organizzazione complessiva della struttura erogatrice di servizi, agli obiettivi
che si intendono perseguire.
Si rileva utilizzando come riferimento la quantità totale di atti e
operazioni compiuti, i tempi standard di esercizio delle attività,
il grado di copertura del servizio reso in rapporto alla domanda
reale o potenziale. Il carico di lavoro è inoltre pesantemente condizionato dalle caratteristiche cliniche dei pazienti affetti da una o
più patologie, caratteristiche che nel loro insieme rappresentano
la complessità clinica del malato.
Misurare la complessità assistenziale è indispensabile per:
1. monitorare qualitativamente il carico complessivo di lavoro;
2. allocare le risorse umane e di tempo disponibili secondo il
peso assistenziale effettivo;
3. gestire il personale;
4. valutare se l’organico è adeguato rispetto al carico assistenziale complessivo;
5. misurare e documentare il lavoro della struttura;
6. confrontare le performance di professionisti e strutture diverse.
Le dimensioni ed il peso della complessità assistenziale sono determinate da diversi fattori:
1. gravità della patologia;
2. instabilità della patologia;
3. livello di dipendenza dalle cure mediche ed infermieristiche;
4. tempo necessario a compiere gli interventi diretti ed indiretti
previsti;
5. livello delle procedure necessarie;
6. tecnologia necessaria per erogare l’assistenza;
7. competenze professionali e livello di formazione necessario.
In questi ultimi anni sono stati proposti innumerevoli metodi di
misurazione della complessità clinica, per lo più utilizzati in regime di ricovero ospedaliero. Sono sistemi di misurazione del
case-mix che classicamente si distinguono in:
1. sistemi isogravità orientati a classificare i pazienti in base alla
gravità clinica (disease staging e computerized severity index);
2. sistemi isorisorse che classificano i pazienti secondo la quantità di risorse assorbite dal profilo di cura ricevuto e sono finalizzati a descrivere la complessità dell’assistenza erogata
(DRG, Patient Management Categories).
Un esempio di come costruire un sistema di isogravità per la Me-
diabete mellito e governo clinico
70
Tabella II. Coorti di isocomplessità per alcune patologie in Medicina Generale.
Coorte 1
Coorte 2
Coorte 3
Coorte 4
Asma
Stadio 1
Stadio 2
Stadio 3
Stadio 4
BPCO
Stadio 1: lieve
Stadio 2: moderata
Stadio 3: grave
Stadio 4: molto grave
Cancro
FACT-AN 1
FACT-AN 2
FACT-AN 3
FACT-AN 4-5
Depressione
Disagio
Lieve
Moderata
Resistente
Diabete
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 4
Autosufficienza
FIM-SF36
Non autosufficienza
parziale
FIM-SF36
Non autosufficienza
FIM-SF36
Normale alta
Grado 1-2
Grado 3
Acuta
Cronico
Yellow flag
Cronico
Red flag
Pregressa
IMA recente
IMA complicato
MD
NYHA 1
NYHA 2
NYHA 3
NYHA 4
Ictus-TIA
Ipertensione
Lombalgia
Malattia coronarica
Scompenso
BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; TIA: attacco ischemico transitorio; IMA: infarto miocardico acuto.
dicina Generale è rappresentato in Tabella II, dove per le maggiori
patologie presenti sul territorio si è proposto un raggruppamento
per coorte di isocomplessità. In tali coorti si è cercato di riunire
quei pazienti con necessità assistenziali simili per gravità di patologia e bisogni di assistenza infermieristica.
Il case-mix ed in particolare l’indice di case-mix permette di definire il livello di complessità assistenziale della casistica trattata.
Indica se il singolo o più professionisti o la struttura in oggetto
tratta una casistica maggiore (valori > 1) o inferiore di quella osservata nella popolazione standard di riferimento (normalmente
lo standard di riferimento è rappresentato dai dati regionali)
Indice di case-mix =
(peso medio) locale
(peso medio) generale
Si definisce comunemente:
1. bassa complessità per valori di case-mix < 0,80;
2. media complessità per valori di case-mix > 0,80 < 1,50;
3. alta complessità per valori di case-mix > 1,50 < 3,00;
4. assistenza intensiva per valori di case-mix > 3,00.
Nel territorio un medico o un gruppo di medici possono calcolare
il proprio case-mix utilizzando i dati di prevalenza delle maggiori
e più frequenti patologie presenti confrontandosi con le rispettive
realtà regionali. In regione Lombardia tutto questo è stato possibile grazie al progetto RRO (progetto rischio cardiovascolare) che
ha consentito ai medici di medicina generale di raccogliere i dati
di prevalenza di diciotto patologie, confrontarli e calcolare il casemix regionale di riferimento.
Nella gestione del paziente diabetico è possibile identificare 4
classi di complessità assistenziale:
1. diabetici senza eventi cardiovascolari e senza complicanze
d’organo;
2. diabetici con eventi cardiovascolari e senza altri danni d’organo;
3. diabetici con una o più complicanze d’organo incluso il piede e senza eventi cardiovascolari (retinopatia o complicanze
oculari o insufficienza renale\complicanze renali\proteinuria\
microalbuminuria\dialisi);
4. diabetici con eventi cardiovascolari e una o più complicanze
d’organo.
E per ogni classe è possibile definire quali livelli di cure fornire
(Tab. III).
Il confronto tra le esigenze di cura dei pazienti per classe di complessità ed il livello di cura erogato evidenzia come solo le forme
organizzate avanzate possono garantire l’offerta quali/quantitativa adeguata di servizi per tutti le classi di complessità (Tab. IV).
È importante considerare che la Complessità Clinica e la Complessità Assistenziale non necessariamente coincidono. Per questa ragione è indispensabile utilizzare un sistema di misurazione
dell’intensità delle cure e della complessità assistenziale infermieristica.
Nella determinazione dell’intensità delle cure e dei carichi di lavoro esiste una variabilità di metodi che spazia da sistemi evoluti
e sofisticati a metodologie artigianali costruite occasionalmente
ad hoc. Sono prevalentemente tre le metodologie utilizzate nei
sistemi di misurazione più diffusi, e che utilizzano:
1. i profili del paziente;
2. gli indicatori di assistenza;
3. la documentazione delle attività svolte.
Il primo metodo prevede la definizione di categorie di pazienti
con caratteristiche specifiche e costanti anche nelle necessità
assistenziali. Il carico di lavoro dipende dal numero di pazienti da
assistere assegnati a quella categoria e quindi può essere predeterminato e standardizzato in base a dati di attività.
Attraverso l’utilizzo degli indicatori di attività si identificano i bisogni specifici del paziente riguardanti sia le necessità assistenziali
sia quelle derivanti dalle sue condizioni cliniche. A tali indicatori
Carico di lavoro e complessità assistenziale
nella gestione del paziente diabetico in Medicina Generale
diabete mellito e governo clinico
71
Tabella III. Livelli di cura erogabili per classe di complessità.
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 4
Based care
Standard care
Advanced care
Intensive care
Tabella IV. Interventi erogati in base al livello di cura, la periodicità per i pazienti diabetici appartenenti alla prima classe di complessità.
Tipologia
Interventi erogati in base al livello di cura e loro periodicità
1a classe di
complessità
Esami ematochimici
Medicina Generale
Based care
Standard care
Advanced care
Intensive care
Occasionale
Annuale
Annuale effettuato direttamente
Al bisogno effettuato direttamente
Trimestrale
Trimestrale effettuato direttamente
Annuale
Annuale effettuato direttamente
Al bisogno effettuato direttamente
Annuale
Terapia complicanze vascolari
Esami ematochimici
ECG
Occasionale
ABI
Educazione sanitaria
Specialistica
Occasionale
Occasionale
Piede diabetico
Semestrale + terapia di gruppo
Annuale
Trattamento piede diabetico
Peso/pressione
arteriosa
Occasionale
Semestrale
Trimestrale
Visita medica
Occasionale
Occasionale
Semestrale
Visita specialistica al bisogno
Fundus oculi
Occasionale
Annuale
Annuale effettuato direttamente
Visita specialistica terapia
complicanze
viene attribuito un punteggio ed il carico di lavoro viene determinato dalla somma dei punteggi dei singoli indicatori.
I sistemi appartenenti all’ultima categoria forniscono un elenco di
compiti svolti dagli infermieri e ne temporizzano la durata. Si possono definire i cariche di lavoro collegando le attività ai bisogni di
uno specifico paziente.
Le attività assistenziali della Medicina Generale sono suddivise
in tre gruppi:
1. l’assistenza sanitaria diretta che comprende le attività del
personale relative all’assistenza che sono centrate sul singolo malato e attuate alla sua presenza;
2. l’assistenza sanitaria indiretta che comprende le attività che
vengono svolte non alla presenza del malato ma che sono in
relazione con:
•• l’assistenza (preparare il materiale necessario, intrattenersi con la famiglia del malato);
•• la gestione del personale;
•• la gestione del servizio (rari di lavoro, turni);
G.C. Monti
•• altre attività;
3. le attività amministrative.
Nella Medicina Generale tali attività vengono svolte dal medico o
dai medici, dai collaboratori di studio, dall’infermiere.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sottolinea come
l’obiettivo da raggiungere nella pianificazione delle risorse umane in ogni paese sia quello di “assicurare la presenza delle giuste
professionalità con la giusta qualificazione nel giusto ruolo al giusto momento e nel giusto posto, con la opportuna autorità e appropriata ricognizione per incontrare i bisogni e i comportamenti
correnti dei pazienti della popolazione”. In Italia però nel territorio
tutto ciò non avviene, siamo infatti in presenza di un ampia offerta di professionalità mediche, ma di una scarsa presenza di
collaboratori di studio e di infermieri.
Se sino ad ora a questa criticità i medici hanno risposto facendosi
carico personalmente di molte delle attività burocratico amministrative ed infermieristiche, tutto questo, alla luce dei nuovi compiti, non potrà più avvenire.
72
diabete mellito e governo clinico
Tabella V. Criteri per il calcolo del fabbisogno di risorse umane in Medicina Generale.
Criteri per il calcolo del fabbisogno
di collaboratori di studio per attività
amministrative e di front office:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Orario e giorni di apertura di studio
Numero di medici presenti nella struttura
Numero di ambulatori presenti e/o collegati
Numero di assistiti
Carico di lavoro (telefono, ….)
Ore effettuate per turno
Ore medie lavorate annue
La nuova medicina delle cure primarie non potrà non dotarsi di
risorse umane dedicate avvalendosi di specifiche professionalità,
ricordando che nel moderno management sanitario vanno sempre valutate almeno quattro dimensioni:
•• il fabbisogno (quanti operatori);
•• le competenze (quali operatori);
•• la logistica (in quale contesto);
•• il management (con quale integrazione).
E che tali dimensioni vanno sempre commisurate alla valutazione
globale del paziente tenendo in considerazione oltre alle dimensioni della complessità clinica:
1. le aree di soddisfacimento dei diversi bisogni del paziente;
2. le attività di relazione con il paziente ed il suo ambiente famigliare;
3. il tempo da dedicare ad ogni singola attività;
4. il contenuto/livello tecnico delle prestazioni da erogare.
A questo scopo andranno utilizzati parametri di riferimento
qualitativi e quantitativi per determinare i bisogni di risorse
umane. Le analisi dei carichi di lavoro diretto, indiretto ed
amministrativo e della complessità assistenziale consentiranno di determinare tali bisogni permettendo di identificare le
professionalità necessarie per comporre l’équipe assistenziale e di calcolare l’attività oraria necessaria per l’ottimale distribuzione della quantità di assistenza da erogare nei turni di
lavoro (Tab. V).
Questo nuovo modo di operare implica conoscenze avanzate
Criteri per il calcolo
del fabbisogno infermieristico:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Numero assistiti
Tipologia prestazioni infermieristiche
Carico di lavoro diretto e indiretto
Indice di case mix
Indici di complessità assistenziale
Ore effettuate per turno
Giorni di assistenza annui
Ore medie lavorate annue
di management professionale che la Medicina Generale deve
far proprie.
Il care management infatti consente di definire e pianificare la
propria attività, misurare la complessità assistenziale per malato,
determinare le competenze necessarie (mix delle competenze),
definire gli strumenti di integrazione organizzativa (modelli, procedure e istruzioni operative), implementare strutture organizzative basate sull’indice dei complessità.
Una corretta valutazione del fabbisogno di risorse umane infatti
deve tenere conto che un’assistenza efficace qualificata e personalizzata si basa sulla stima e sulla verifica sistematica della
complessità della situazione assistenziale di ogni singolo paziente (espressione reale della domanda di assistenza) e sulla pianificazione delle tipologie d’intervento necessarie (espressione
efficace ed efficiente della risposta assistenziale).
Bibliografia di riferimento
Global guidelines for type 2 diabetes. International Diabetes Federation 2005.
Maso G, Semenzato A. Infermiera e medico di famiglia. Passoni Ed. 2005.
Silvestro A, Maricchio R, Montanaro A, et al. La complessità assistenziale
- Concettualizzazione, modello di analisi e metodologia applicativa.
McGrawHill 2009.
Vanzetta M, Vallicella F, Caldana P. La gestione delle risorse umane, strumenti operativi per le professioni sanitarie. McGrawHill 2008.
Bodenheimer T, Wagner EH, Grumbach K. Improving primary care for
patients with chronic illness: the chronic care model, Part 2. JAMA
2002;288:1909-14.
Carico di lavoro e complessità assistenziale
nella gestione del paziente diabetico in Medicina Generale
Sezione di autovalutazione
diabete mellito e governo clinico
G.C. Monti
73
1. Cosa si intende per valutazione di isogravità?
a. la classificazione dei pazienti in base alla gravità clinica delle malattie di cui sono affetti
b. la quantità di risorse economiche assorbite dalle prestazioni sanitarie erogate
c. l’insieme delle malattie croniche di cui è affetto un paziente
2. Le dimensioni ed il peso della complessità assistenziale da quali fattori sono determinate?
a. gravità della patologia
b. instabilità della patologia
c. livello di dipendenza dalle cure mediche ed infermieristiche
d. tempo necessario a compiere gli interventi previsti
e. tecnologia necessaria
f. a + b + c
g. tutte le risposte
3. L’indice di case-mix permette di definire:
a. il livello di complessità assistenziale della casistica trattata rispetto a quella osservata nella popolazione standard
di riferimento
b. le differenze, in termini di incidenza, delle malattie croniche esistenti nel territorio in osservazione
c. la stadiazione delle malattie croniche in base alla presenza o meno di complicanze
4. Cosa si intende con il termine Chronic Care Model?
a. le linee guida dell’assistenza medico infermieristica alle malattie croniche
b. l’insieme degli interventi sanitari che definiscono il contesto istituzionale, organizzativo e strutturale indispensabile per una erogazione ottimale delle cure nei confronti dei malati cronici
c. un modello organizzativo alternativo al percorso diagnostico terapeutico
MeDia 2010;10:74-81
74
SEzione di formazione per l’autovalutazione
Nuovi aspetti terapeutici della dislipidemia diabetica
Riassunto
Anche nei soggetti diabetici, la dislipidemia gioca un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia aterosclerotica. Sebbene la riduzione dei livelli di colesterolo-LDL entro i target consigliati
costituisca il principale obiettivo del trattamento della dislipidemia nei soggetti con diabete,
una terapia aggressiva non riesce a garantire una riduzione superiore al 20-30% degli eventi
cardiovascolari maggiori: occorre quindi mirare alla correzione di tutti i componenti della dislipidemia diabetica e, soprattutto, dei bassi livelli di colesterolo-HDL. A tale scopo è prioritario l’intervento sullo stile di vita; quando questo non si rivela efficace, è necessario ricorrere
all’uso appropriato di tutti i farmaci disponibili, anche in associazione. Le statine sono i farmaci di scelta nei soggetti diabetici, data la loro provata efficacia nel ridurre gli eventi cardiovascolari, sia in prevenzione primaria che secondaria. Per intervenire sul rischio cardiovascolare
residuo, appare razionale associare le statine ad altri farmaci che agiscono specificatamente
sul colesterolo-HDL e sulla trigliceridemia.
Annalisa Giandalia
Umberto Alecci*
Concetta Bonfiglio**
Giuseppina T. Russo
Dipartimento di Medicina Interna,
Università di Messina;
*
Medico di Medicina Generale,
SIMG Messina; ** Dipartimento
Farmacologia, Università di Messina
La dislipidemia del paziente diabetico
Le malattie cardiovascolari (CVD) rappresentano ancora oggi un’importante causa di morbilità
e mortalità nei paesi industrializzati 1, occupando anche in Italia il primo posto come causa di
mortalità, essendo responsabili del 44% di tutte le morti con stime, nel 2000, di più di 50.000
nuovi eventi coronarici negli uomini e più di 25.000 nelle donne e con una prevalenza di infarto miocardico rispettivamente dell’1,5 e 0,4% nei due sessi 2.
Il diabete è un ben riconosciuto fattore di rischio indipendente per la CVD, la quale risulta essere fino a quattro volte più comune nei soggetti diabetici 3 e nel 50% dei casi già presente
al momento della diagnosi di malattia.
Il diabete è oggi considerato un fattore di rischio CVD “equivalente”, il che significa che un
soggetto con diabete ma senza precedente CVD presenta un rischio di infarto del miocardio
uguale a quello di un soggetto non diabetico che abbia avuto un precedente infarto, il tutto
per di più gravato da una mortalità post-infarto significativamente più alta. Si stima infatti che
circa l’80% delle morti correlate al diabete sia attribuibile alle complicanze macrovascolari
della malattia.
Data l’epidemiologia del diabete e delle sue complicanze si intuisce come la prevenzione e
la gestione del rischio della CVD in questi pazienti diventi un obiettivo di primaria importanza
per la sanità pubblica.
L’esposizione a lungo termine ad elevati livelli di glucosio non è la sola causa responsabile
di questo eccesso di rischio CVD nei soggetti con diabete 4 ed oggi si guarda con particolare
enfasi alla cosiddetta “ipotesi lipidica”.
Ampi studi osservazionali, condotti anche su popolazioni diabetiche, hanno infatti dimostrato come esista un’associazione lineare e diretta tra il rischio di CVD e le concentrazioni di
colesterolo-LDL (LDL-C). Nell’United Kingdome Prospective Diabetes Study (UKPDS), in particolare, i livelli di LDL-C erano all’analisi multivariata, la prima variabile associata alla co-
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Parole chiave
Diabete mellito • Dislipidemia •
Rischio cardiovascolare • Statine
Corrispondenza
Giuseppina T. Russo
[email protected]
SEzione di formazione per l’autovalutazione 75
ronaropatia, seguiti dalla pressione arteriosa e dall’emoglobina
glicosilata 4.
L’ipercolesterolemia gioca infatti un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia aterosclerotica in generale e della cardiopatia
ischemica (coronary heart disease, CHD) in particolare. Il rischio
di progressione da aterosclerosi a CHD aumenta progressivamente all’aumentare dei livelli di colesterolo totale (TC) e di
LDL-C, sia a livello individuale che a livello di popolazione, anche
nei soggetti affetti da diabete 5.
Attualmente, infatti, i livelli di LDL-C rimangono il principale target lipidico nello sforzo di ridurre la morbilità e mortalità per CVD.
Poiché l’associazione tra ipercolesterolemia LDL ed incidenza di
CHD spazia tra valori molto diversi di colesterolo, includendo valori di LDL-C considerati normali o solo modestamente elevati,
un’ampia mole di studi clinici sostiene l’utilità di un atteggiamento terapeutico aggressivo nei confronti del LDL-C, stigmatizzato
nel motto lower is better nelle varie categorie di rischio, fino a
suggerire valori di LDL-C < 70 mg/dl in pazienti in prevenzione
secondaria a rischio elevato 5.
Tuttavia una terapia ipocolesterolemizzante aggressiva garantisce, in generale, una riduzione del rischio di CVD del 25-40%,
il che, guardando l’altra faccia della medaglia, significa che una
certa percentuale di pazienti continua ad andare incontro ad
eventi cardiovascolari, nonostante la terapia.
L’ulteriore riduzione di questa quota di eventi può essere ottenuta indirizzando contemporaneamente il trattamento verso le altre
componenti della dislipidemia diabetica, cioè correggendo i bassi livelli di colesterolo-HDL (HDL-C), gli elevati valori di trigliceridi
(TG), l’iperlipidemia postprandiale e la presenza di LDL piccole e
dense (sLDL) 6.
Le basi fisiopatologiche della dislipidemia diabetica sono da ricondursi all’alterazione del metabolismo delle lipoproteine ricche in TG (triglyceride-rich lipoprotein, TRL), cioè dei chilomicroni
(CM) e delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e di quel
che resta del loro catabolismo (remnants).
La prima tappa nel metabolismo dei CM e delle VLDL è l’idrolisi
dei lipidi da parte della lipoprotein-lipasi; nel diabete di tipo 2,
l’attività di questo enzima è ridotta, il che, associato all’eccessiva
secrezione di VLDL da parte del fegato, soprattutto nel periodo
post-prandiale, contribuisce alla loro ridotta clearance. Queste
alterazioni sono alla base dell’ipertrigliceridemia e dell’iperlipidemia postprandiale.
Anche la presenza delle LDL piccole e dense e dei bassi livelli
di HDL-C è riconducibile all’eccesso di TRL ed all’aumentata residenza in circolo delle VLDL. Infatti, la presenza di grandi VLDL
in circolo induce lo scambio di lipidi tra VLDL e LDL, mediato
dell’enzima cholesteryl ester transfer protein (CETP). Tale processo rende le LDL particolarmente ricche in TG e quindi substrato
ideale per la lipasi epatica, la cui attività è esaltata nei soggetti
con diabete di tipo 2. La lipasi epatica idrolizza la quota lipidica
e riduce le dimensioni delle LDL, formando così le LDL piccole
e dense, particelle con diametro massimo inferiore a 25,5 nm,
caratterizzate da un ridotto rapporto colesterolo/TG; queste particelle lipidiche risultano particolarmente aterogene, anche quando la concentrazione assoluta di LDL-C non è elevata, a causa
A. Giandalia et al.
di maggiore suscettibilità all’ossidazione e maggiore permeabilità attraverso la parete vascolare, ridotta affinità per i recettori
LDL-R, maggiore suscettibilità all’uptake da parte delle grosse
arterie e da parte dei macrofagi 7 8.
L’eccesso di TG circolanti, grazie all’azione della CETP, favorisce
anche lo scambio di TG ed esteri del colesterolo tra VLDL e HDL.
Questo scambio arricchisce le HDL di TG, destinandole così, al
pari delle LDL, ad una maggiore idrolisi da parte della lipasi epatica e infine ad una maggiore clearance.
Nei soggetti con diabete la riduzione della concentrazione plasmatici di HDL-C, associata a modificazioni strutturali e presumibilmente funzionali delle sue varie sottopopolazioni 9, si traduce,
di fatto, in una ridotta efficienza del trasporto inverso del colesterolo (reverse cholesterol transport, RCT) 10, cioè della rimozione
del colesterolo in eccesso dai vasi e dai tessuti periferici e del suo
trasporto al fegato, oltre a perturbare le molteplici funzioni antiaterogene delle HDL. Le HDL svolgono, infatti, un ruolo primario
nella prevenzione dell’aterosclerosi dal momento che fungono
da lipoproteine di scambio nel metabolismo dei lipidi, sono responsabili del trasporto inverso del colesterolo, agiscono come
antiossidanti, riducono l’infiammazione e migliorano la risposta
endoteliale 11.
Diversi studi clinici hanno ormai dimostrato come elevati livelli
di HDL-C siano un forte ed indipendente fattore protettivo per
la CHD 12-14. Nel Framingham study, che ha valutato una coorte di uomini e donne senza CHD basale, i livelli di HDL-C erano
il fattore lipidico più potente nel predire la CHD dopo 12 anni
di follow-up, con una riduzione del 50% di eventi nei soggetti
nel quartile più elevato rispetto a quelli nel quartile più basso di
HDL-C 12. Risultati simili sono stati ottenuti dopo follow-up di minor durata anche dal Prospective Cardiovascular Munster study
(PROCAM) 13 e dall’Atherosclerosis Risk in Communities study
(ARIC) 14, che hanno dimostrato una forte e continua associazione tra livelli di HDL-C e riduzione del rischio CHD, tanto negli
uomini quanto nelle donne.
L’introduzione della stima del rischio cardiovascolare globale sulla base di algoritmi che tengano conto di vari fattori di rischio ha
enfatizzato l’importanza dei livelli di HDL-C, dal momento che
elevati livelli di HDL-C riducono il punteggio e quindi la stima del
rischio cardiovascolare a 10 anni 5.
Sebbene le linee guida NECP ATPIII identifichino valori di
HDL-C < 40 mg/dl negli uomini e < 50 mg/dl nelle donne come
“bassi valori di HDL-C” nella sindrome metabolica 15, non vi sono
dei valori target di HDL-C universalmente definiti cui mirare per
ottenere la riduzione del rischio cardiovascolare. Tuttavia è stata
stimata una riduzione del rischio CHD del 2-3% per ogni aumento di 1 mg dei livelli circolanti di HDL-C 16. Questo significa che
un aumento dei livelli di HDL-C, anche modesto, può risultare
“protettivo” non solo nei soggetti con livelli di HDL-C bassi, come
quelli affetti da diabete di tipo 2 e sindrome metabolica, ma più
in generale, anche nei soggetti con livelli di HDL-C quasi normali, in cui si abbia uno sbilanciamento tra il colesterolo aterogeno
e quello anti-aterogeno (rapporto LDL/HDL), a favore del primo.
Questo atteggiamento è giustificato dalla necessità di indirizzare
il trattamento a quella percentuale di eventi che la sola riduzione
76
dello LDL-C non riesce a prevenire. Infatti, i risultati dello studio
INTER-HEART 17 suggeriscono che strategie che mirino contemporaneamente alla riduzione del colesterolo delle LDL ed all’aumento di quello veicolato dalle HDL possano essere più efficaci
in termini di riduzione del rischio CVD.
Gli obiettivi terapeutici
nel trattamento della dislipidemia
diabetica
L’American Diabetes Association (ADA) indica la riduzione dei livelli di LDL-C come primo obiettivo (< 100 mg/dl), seguito dallo
HDL-C (> 40 mg/dl) e dai TG (< 150 mg/dl) 18.
Il National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III suggerisce anch’esso un’attenzione prioritaria allo LDL-C (< 100 mg/dl) nei soggetti diabetici ed eventualmente al colesterolo non-HDL (130 mg/dl) se i livelli di TG sono
elevati (> 200 mg/dl) 15.
Per quanto riguarda specificatamente il trattamento, l’ADA nelle
sue più recenti “Raccomandazioni cliniche” suggerisce di iniziare
la terapia farmacologia dopo le modifiche dello stile di vita (alimentazione corretta ed attività fisica).
La terapia farmacologica dovrebbe essere iniziata contemporaneamente all’intervento sullo stile di vita, a prescindere dai livelli
basali di LDL-C, nei pazienti con CVD; nei soggetti con età > 40
anni senza CVD preesistente, ma con uno o più fattori di rischio;
nei soggetti senza CVD manifesta e con età < 40 anni, va considerata l’opportunità di intraprendere la terapia con statine quando i livelli di LDL-C rimangono > 100 mg/dl, malgrado le modifiche dello stile di vita o nei soggetti con fattori di rischio CVD
multipli 18.
Anche il NCEP, nei pazienti ad alto rischio, raccomanda di iniziare
la terapia ipolipemizzante contemporaneamente ai cambiamenti
dello stile di vita. L’ADA sottolinea inoltre come la riduzione di circa il 30% dei livelli di LDL-C sia efficace nella prevenzione degli
eventi CVD, indipendentemente dai valori basali di LDL-C.
Approcci terapeutici per ridurre
i livelli plasmatici di LDL-C
nei soggetti con diabete di tipo 2
Statine
Se la riduzione dei livelli di LDL-C entro i target consigliati dalle società scientifiche resta il primo obiettivo per la prevenzione
cardiovascolare nel diabete di tipo 2, non v’è alcun dubbio che,
vista la loro provata efficacia in termini di riduzione di eventi CVD
sia in prevenzione primaria che secondaria 5 15 19, le statine siano
i farmaci di scelta.
Tutte le statine hanno proprietà farmacodinamiche simili, essendo inibitori reversibili dell’enzima microsomiale HMG-CoA reduttasi, che catalizza la conversione dello HMG-CoA a mevalonato,
tappa limitante precoce nella via sintetica del colesterolo 20. Si-
SEzione di formazione per l’autovalutazione
Tabella I. Possibili approcci terapeutici alla dislipidemia nei
soggetti con diabete mellito di tipo 2.
Modifiche dello stile di vita:
• esercizio fisico
• dieta
–
–
–
–
consumo di acidi grassi saturi < 7% calorie totali
ridotto consumo di acidi grassi trans
preferire alimenti a basso indice glicemico
moderato consumo di bevande alcoliche
Approcci terapeutici per ridurre i livelli plasmatici di LDL-C:
• statine
• ezetimibe
• sequestranti acidi biliari
Approcci terapeutici per ridurre i livelli plasmatici di TG:
• acidi grassi ω3
• fibrati
Approcci terapeutici per aumentare i livelli plasmatici di HDL-C:
•
•
•
•
fibrati
niacina
inibitori CETP
altro
curezza ed efficacia sono paragonabili tra le varie statine, che
consentono, in generale, una riduzione media dei livelli di LDL-C
del 20-35%. L’effetto della terapia con statina sugli altri componenti della dislipidemia diabetica è modesto, con un incremento
di HDL-C dell’1-10% 21 ed una riduzione dei TG del 7-30% 15.
Anche gli studi sugli effetti delle diverse statine su vari end-point
clinici hanno dimostrato una riduzione del rischio CVD del 2540%, fornendo così evidenza della loro efficacia, tanto in prevenzione primaria che secondaria, in un ampio range di pazienti con
caratteristiche diverse 5 19.
Anche nei pazienti diabetici la sicurezza e l’efficacia della terapia con statine è stata ampiamente documentata 21 22. Lo studio
CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), ad esempio,
condotto su pazienti diabetici con altri fattori di rischio, ha documentato una riduzione del 37% di eventi CVD, nei pazienti trattati
con atorvastatina, al dosaggio di 10 mg/die 21.
Le statine sono efficaci nei confronti della CVD a prescindere
dai valori basali di LDL-C, come dimostrano gli studi che hanno
documentato l’efficacia della terapia nella prevenzione CVD, pur
includendo soggetti con livelli basali di LDL-C non elevati 23. Vari
studi hanno inoltre dimostrato come l’effetto benefico delle statine sul rischio CVD non si limiti alla sola riduzione dei livelli di
LDL-C, ma sia riconducibile anche ad effetti aggiuntivi, cosiddetti
pleiotropici, che includono quelli anti-infiammatori ed anti-trombotici, in grado di contribuire alla stabilizzazione della placca aterosclerotica ed alla conseguente prevenzione precoce di eventi
CVD maggiori 24.
Queste osservazioni hanno portato l’US Food and Drug Administration (FDA) ad autorizzare l’impiego delle statine sulla base del
“rischio” CVD globale, variamente calcolato attraverso algoritmi
Nuovi aspetti terapeutici della dislipidemia diabetica
SEzione di formazione per l’autovalutazione 77
specifici o la loro trasformazione grafica (carte del rischio), piuttosto che in base al grado di ipercolesterolemia.
Ezetimibe
La recente introduzione in commercio di ezetimibe, inibitore selettivo dell’assorbimento intestinale del colesterolo, ha offerto
un’ulteriore arma per la correzione dei livelli plasmatici di LDL-C.
Ezetimibe produce inoltre un lieve ma significativo incremento
dei valori di HDL-C ed una riduzione della trigliceridemia 25. Negli studi clinici condotti utilizzando ezetimibe in monoterapia o in
associazione con una statina, il farmaco ha mostrato un profilo di
sicurezza paragonabile al placebo (o statina + placebo) e si è dimostrato capace di aumentare il numero di pazienti che raggiungevano gli obiettivi terapeutici 25 26. Dati clinici confermano l’efficacia della combinazione statina-ezetimibe anche nei pazienti
con diabete di tipo 2: nello studio VYTAL (Vytorin vs Atorvastatin
in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypercholesterolemia) la combinazione simvastatina + ezetimibe al dosaggio di
40 mg/10 mg si è rivelata più efficace nel ridurre i valori di LDL-C
e TG e nell’aumentare quelli di HDL-C, rispetto alla sola terapia
con atorvastatina (40 mg/die) 27.
Anche se la terapia combinata statina-ezetimibe rispetto alla sola
statina, può permettere di raggiungere risultati più soddisfacenti
sul profilo lipidico, sono necessari ulteriori dati per confermarne i
benefici sul rischio CVD 18.
Sequestranti degli acidi biliari
Sono disponibili tre sequestranti degli acidi biliari: colestiramina,
colesevelam e colestipol.
Il loro principale meccanismo d’azione consiste nella parziale rimozione degli acidi biliari, il cui precursore è il colesterolo, dalla circolazione enteroepatica. Durante la normale digestione, gli acidi biliari vengono secreti nell’intestino, per buona parte sono riassorbiti
e tornano al fegato attraverso la circolazione portale. I sequestranti
degli acidi biliari ne ostacolano il riassorbimento e ne favoriscono
la perdita attraverso le feci (perdita del 40% circa) 28. Questo porta ad una maggiore sintesi di acidi biliari a partire dal colesterolo,
con conseguente riduzione dei livelli serici di LDL-C del 15-26%
e del rischio di CHD del 19%, come dimostrato dal Lipid Research
Clinics Coronary Primary Prevention Trial, disegnato per valutare
l’efficacia della colestiramina in monoterapia 29.
I sequestranti degli acidi biliari possono però causare stipsi ed
altri disturbi gastrointestinali, oltre ad interferire con l’assorbimento di altri farmaci 30. L’effetto sui livelli di HDL-C e TG è marginale 28.
Approcci terapeutici per ridurre
i livelli plasmatici di TG nei soggetti
con diabete di tipo 2
Fibrati
I fibrati (gemfibrozil, fenofibrato), ligandi dei recettori PPARa con
moderata affinità di legame, sono armi efficaci nel modulare il
A. Giandalia et al.
profilo lipidico pro-aterogeno del paziente diabetico: incrementano i livelli di HDL-C del 5-15%, riducono la trigliceridemia fino al
50% 31 e sembrano anche ridurre i livelli delle sdLDL 32.
L’effetto sulle concentrazioni di HDL-C varia da individuo ad individuo, ma riflette in gran parte quello ipotrigliceridemizzante, in
fase pre- e post-prandiale. I fibrati stimolano la sintesi di apolipoproteina (Apo) AI e Apo AII, inducono l’espressione della LPL
e quindi l’idrolisi delle VLDL e riducono la produzione epatica di
Apo CIII; è inoltre possibile che i fibrati influenzino il metabolismo
delle HDL anche attraverso i loro effetti antinfiammatori sistemici 33.
I benefici dei fibrati nella popolazione diabetica, in termini di
prevenzione CVD, non sono stati dimostrati in maniera univoca: infatti, sebbene il Veterans Affairs High-Density Lipoprotein
Cholesterol Intervention Trial study (VAHIT) abbia dimostrato la
riduzione degli eventi CVD anche nell’ampio sottogruppo di pazienti diabetici trattati con gemfibrozil 34, nello studio Fenofibrate
Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), specificatamente disegnato su soggetti diabetici, la terapia con fenofibrato
(200 mg/die) non ha dato i risultati sperati in termine di riduzione
degli specifici endpoint cardiovascolari 35.
Sebbene la terapia combinata con statina e fibrati si possa associare ad un aumentato rischio di ipertransaminasemia, di miolisi
e della temibile rabdomiolisi, questi eventi sembrano non frequenti e legati al tipo di fibrato, al dosaggio ed alle condizioni
cliniche generali del paziente 35 36.
Acidi grassi w-3
Gli acidi grassi w-3 sono acidi grassi poliinsaturi (PUFA) che l’organismo non è in grado di sintetizzare e pertanto deve assumere
con gli alimenti. I PUFA w-3 sono contenuti nel pesce (salmonidi
e pesce azzurro) e negli oli che ne derivano, oltre che in numerosi
vegetali. Gli w-3 sono in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica ed i livelli plasmatici di TG (45%), hanno proprietà antinfiammatorie e migliorano la funzione endoteliale 37.
L’efficacia degli acidi grassi w-3 sui livelli di TG e sulla mortalità
CVD è ben documentata 37; in uno studio italiano 38 l’assunzione
di 1-3 g di acidi w-3 al giorno ha causato una riduzione del 20%
della mortalità totale e del 45% della morte improvvisa per CVD.
Pertanto la terapia con questi farmaci è indicata in prevenzione
secondaria nel paziente con pregresso infarto miocardio. Gli acidi grassi w-3 migliorano inoltre il profilo lipidico dei pazienti in
trattamento con statine, con effetto dose-dipendente. La dose
quotidiana raccomandata è di 3-5 g 37.
Approcci terapeutici per aumentare
i livelli di HDL-C nei soggetti
con diabete di tipo 2
Statine
Sebbene alcune statine siano in grado di aumentare i livelli di
HDL-C, il meccanismo con cui questo si verifica non è del tutto noto. Inoltre, in una recente metanalisi su numerosi studi di
intervento con rosuvastatina, simvastatina o pravastatina, l’in-
78
cremento dei livelli di HDL-C era correlato alla dose ma, in ogni
caso, non sembrava superare il 10% 39. Sono tuttavia piuttosto
esigui gli studi di confronto tra le varie statine sulla loro efficacia
relativa nell’aumentare i livelli di HDL-C e sugli eventuali benefici
aggiuntivi sul rischio CVD.
Acido nicotinico
L’acido nicotinico o vitamina B3 o niacina, è il più efficace tra i
farmaci oggi disponibili in grado di influenzare il metabolismo e
la concentrazione delle HDL.
Sebbene questo composto sia conosciuto sin dagli anni ’50, i
suoi meccanismi di azione sono stati chiariti solo di recente. La
niacina fa parte del complesso vitaminico B, partecipa alle reazioni tissutali di ossido-riduzione e riduce l’uptake epatico e quindi il catabolismo delle Apo A I 40; essa è inoltre in grado di inibire
la lipasi nel tessuto adiposo e, direttamente, la sintesi di VLDL,
grazie all’azione sull’enzima diacilglicerolo-aciltrasferasi-2, con
conseguente riduzione della trigliceridemia 28.
Tutti questi effetti si traducono, oltre che in una riduzione dei livelli plasmatici di TG e LDL-C, in un aumento di circa il 30% dei
livelli plasmatici di HDL-C, con modifiche delle proprietà strutturali delle particelle di HDL, che hanno maggiori dimensioni e
sono quindi più efficienti nello RCT e dunque nella protezione nei
confronti della CVD 41.
Gli effetti benefici della niacina sul profilo lipidico si traducono in
una riduzione del rischio di eventi CVD. Infatti, il Coronary Drug
Project (CDP), uno studio randomizzato, in doppio cieco con placebo, che ha coinvolto 8341 soggetti con pregresso infarto del
miocardio, ha documentato per la prima volta una riduzione della
mortalità dell’11% nei pazienti in trattamento con questo farmaco rispetto al placebo 42. Tali effetti persistevano dopo 15 anni
dall’inizio della terapia.
Studi recenti hanno inoltre dimostrato l’efficacia e la sicurezza
della terapia con acido nicotinico in combinazione con una statina: nello studio HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) è
stata osservata una regressione delle lesioni coronariche, documentata attraverso esame angiografico, significativamente maggiore nei pazienti con coronaropatia trattati con simvastatina ed
acido nicotinico rispetto ai soggetti trattati solo con simvastatina 43. Risultati simili sono emersi dallo studio ARBITER 2 (Arterial
Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing
Cholesterol 2), che ha dimostrato un rallentamento della progressione dell’aterosclerosi carotidea nei pazienti trattati con acido
nicotinico e statina 44.
La niacina esiste in commercio in tre formulazioni: a rilascio immediato, a rilascio sostenuto ed a rilascio prolungato; quest’ultima formulazione è l’unica approvata dalla Food Drug Administration (FDA) negli USA per il trattamento della dislipidemia 45.
L’utilizzo clinico della niacina è stato finora di fatto limitato dagli
effetti collaterali, che comprendono alterazioni del metabolismo
dei carboidrati 46, tossicità epatica e flushing.
Il flushing, che si osserva fino nel 70-80% dei casi con l’utilizzo delle formulazioni a rilascio immediato, è l’effetto avverso di
maggiore impatto per il paziente 28 ed è dovuto al rilascio della
prostaglandina D2 (PGD2) da parte delle cellule di Langerhans
della cute, indotto dall’ acido nicotinico. Tale effetto collaterale è
SEzione di formazione per l’autovalutazione
Tabella II. Principali effetti dei farmaci ipolipemizzanti (da
Parhofer, 2009, mod.) 48.
Effetto sui Lipidi
Statine
LDL-C ↓↓↓, TG ↓
Fibrati
TG ↓↓↓, HDL-C ↑, LDL-C ↓
Acido nicotinico/niacina
LDL-C ↓↓, TG ↓↓, HDL-C ↑↑
Ezetimibe
LDL-C ↓↓
Sequestranti acidi biliari
LDL-C ↓↓, TG ↑
Acidi grassi w-3
TG ↓↓, HDL-C ↑↑
stato attenuato dall’introduzione di formulazioni a lento rilascio,
che sembrano però associarsi al rischio di epatotossicità, probabilmente causata dai metaboliti della nicotinamide 47. Per questo
motivo è stata creata l’associazione della niacina con il laropiprant, un potente antagonista selettivo del recettore per la PGD2,
che permette di raggiungere le dosi terapeutiche del farmaco minimizzandone gli effetti collaterali 48. Il farmaco, già in commercio in alcuni Paesi dell’Unione Europea, sarà presto disponibile
anche in Italia. I due principi attivi sono contenuti in compresse a
rilascio modificato; la dose va titolata gradualmente monitorando
la tollerabilità individuale (1-2 g di acido nicotinico al dì). Il suo
impiego è stato approvato per il trattamento di pazienti affetti da
dislipidemia mista combinata o ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare). Esso va utilizzato in combinazione con una statina o in monoterapia, se la terapia con statine
è inappropriata o non tollerata.
Sebbene l’acido nicotinico ad alte dosi possa causare alterazioni del metabolismo dei carboidrati, con tendenza all’iperglicemia
ed insulino-resistenza, tali effetti, forse mediati da quelli sul metabolismo lipidico, sono di fatto modesti 49 e si osservano meno
frequentemente con la formulazione a rilascio prolungato; recenti studi condotti su pazienti diabetici dimostrano inoltre che dosi
comprese tra 750 e 2000 mg/die, a fronte di un significativo miglioramento del profilo lipidico, causano solo modeste variazioni
della glicemia 50 51, ben controllabili adeguando la terapia ipoglicemizzante. Rimane comunque fondamentale, in pazienti diabetici o ad alto rischio di diabete in trattamento con questo farmaco,
un attento monitoraggio glicemico.
Inibitori della CETP
Un altro strumento potenzialmente utile ad incrementare i livelli
plasmatici di HDL-C è rappresentato dagli inibitori dell’enzima
CETP. Sebbene alcuni studi clinici abbiano dimostrato l’efficacia
degli inibitori della CETP sui valori di HDL-C, con incrementi anche superiori al 40% 52 53, gli effetti di questa classe di farmaci
sul rischio CVD devono essere ancora chiariti. Il torcetrapib è
stato il primo tra gli inibitori della CETP ad essere testato in ampi studi di intervento, randomizzati e controllati. Tuttavia, i grandi
trial clinici condotti con questa molecola, quali lo studio ILLUSTRATE (The Investigation of Lipid Level management Using coronary Ultrasound to Asses Reduction of Atherosclerosis by CETP
inhibition and HDL elevation), ILLUMINATE (Investigation of Lipid
Nuovi aspetti terapeutici della dislipidemia diabetica
SEzione di formazione per l’autovalutazione 79
Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic
Events) e lo studio RADIANCE 2 (Rating Atherosclerotic Disease
Change by Imaging with a new CETP inhibitor), sono stati tutti prematuramente interrotti poiché, anche a fronte di un netto
e significativo miglioramento del profilo lipidico, nel braccio in
trattamento attivo, vi era un aumento degli eventi avversi legati
soprattutto all’aumento pressione arteriosa 54-56.
I più nuovi inibitori della CETP, JTT-705 e MK-825, non sembrano
associarsi ad aumenti della pressione arteriosa, anche se non si
può escludere un effetto di “classe”.
È a tutt’oggi in studio l’efficacia in termini di prevenzione CVD di
altri farmaci che aumentano le concentrazioni di HDL-C con diverso meccanismo d’azione (beta-glucani, peptidi ApoAI-mimetici, inibitori-ACAT ed altri) 57.
Conclusioni
La riduzione dei livelli di LDL-C entro i target consigliati resta il
principale obiettivo del trattamento della dislipidemia diabetica.
Le attuali evidenze indicano, infatti, che la terapia con statine
porta ad una riduzione del 20-30% circa degli eventi CVD maggiori nei pazienti con diabete.
Guardando l’altra faccia della medaglia, questo significa che nel
70-80% dei casi questo tipo di terapia non è in grado di prevenire tali eventi. Lo studio Steno-2 58 ha dimostrato come l’intervento terapeutico intensivo, mirato ed a lungo termine verso tutti
i fattori di rischio, è in grado di ridurre di oltre il 50% gli eventi
macrovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio.
Per tale motivo è importante, nell’ottica della prevenzione del rischio cardiovascolare globale, rivolgere l’attenzione anche agli
altri componenti della dislipidemia diabetica, primi tra tutti i livelli
di HDL-C.
Tra le strategie per aumentare i livelli di HDL-C e ridurre la trigliceridemia, si deve considerare di importanza prioritaria l’intervento sullo stile di vita: occorre incoraggiare l’incremento dell’attività fisica aerobica, l’astensione dal fumo di sigaretta, una dieta
a basso indice glicemico, povera di acidi grassi saturi ed acidi
grassi trans, un moderato consumo di alcool.
Qualora l’intervento sullo stile di vita non sia efficace, è necessario intervenire in modo aggressivo attraverso l’uso appropriato di tutti i farmaci disponibili oltre ad un’eventuale
combinazione degli stessi. In quest’ottica è razionale pensare
quindi ad una combinazione delle statine con farmaci che agiscono specificatamente su questi parametri, alcuni dei quali
sono già disponibili da tempo (i fibrati), altri lo erano ma solo
oggi possono essere utilizzati con minimi effetti collaterali (la
niacina) ed altri infine sono in via di sviluppo, con interessanti
prospettive ma anche con problemi ancora non risolti (gli inibitori della CETP).
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Sezione di autovalutazione
1. Secondo le indicazioni dell’American Diabetes Association (ADA) e del National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III, per prevenire le CVD nei soggetti diabetici occorre:
a. considerare la riduzione dei livelli di LDL-C come primo obiettivo (< 100 mg/dl), seguito dal colesterolo HDL
(> 40 mg/dl) e dai TG (< 150 mg/dl)
b. mirare sempre alla riduzione dei livelli di LDL-C al di sotto di 70 mg/dl
c. considerare come obiettivo primario il raggiungimento di livelli di HDL-C >40 mg/dl
2. Nella prevenzione CVD dei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2:
a. le statine sono efficaci nel ridurre i livelli di LDL-C, ma non l’incidenza di eventi CVD
b. le statine sono i farmaci di scelta, vista la loro provata efficacia sia in prevenzione primaria che secondaria
c. solo in associazione con l’ezetimibe, le statine hanno efficacia in termini di riduzione di eventi CVD
3. I fibrati sono efficaci nel modulare il profilo lipidico pro-aterogeno del paziente diabetico in quanto:
a. incrementano i livelli di HDL-C e di sdLDL del 5-15%
b. riducono in maniera significativa i livelli plasmatici di LDL-C e di TG
c. incrementano i livelli di HDL-C del 5-15% e riducono la trigliceridemia fino al 50%
4. Gli approcci terapeutici per ridurre i livelli plasmatici di LDL-C nei soggetti con diabete di tipo 2 comprendono:
a. statine, fibrati, sequestranti degli acidi biliari
b. statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari
c. ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari, acidi grassi w-3
5. Gli approcci terapeutici per ridurre i livelli plasmatici di TG nei soggetti con diabete di tipo 2 comprendono:
a. fibrati e acidi grassi w-3
b. fibrati e statine
c. fibrati e sequestranti degli acidi biliari
6. Gli approcci terapeutici per aumentare i livelli di HDL-C nei soggetti con diabete di tipo 2 comprendono:
a. intervento sullo stile di vita, acidi grassi w-3, acido nicotinico, inibitori della CETP
b. intervento sullo stile di vita, statine, acido nicotinico, inibitori della CETP
c. intervento sullo stile di vita, statine, acido nicotinico, ezetimibe
7. L’intervento sullo stile di vita per aumentare i livelli di HDL-C e ridurre la trigliceridemia:
a. è secondario all’utilizzo di farmaci quali statine, acido nicotinico ed inibitori della CETP
b. prevede l’incremento dell’attività fisica aerobica, l’astensione dal fumo di sigaretta, un moderato consumo di alcool ed una dieta a basso indice glicemico, povera di acidi grassi saturi ed acidi grassi trans
c. si basa sull’incremento dell’attività fisica aerobica e sulla dieta ad elevato indice glicemico
8. Il trattamento della dislipidemia del soggetto diabetico:
a. l’unico intervento efficace è quello sullo stile di vita
b. richiede l’uso appropriato di tutti i farmaci disponibili, anche in associazione
c. deve sempre basarsi sull’associazione delle statine con la niacina
A. Giandalia et al.
MeDia 2010;10:82-86
82
SEzione di formazione per l’autovalutazione
Il paziente con diabete mellito tipo 2 neo diagnosticato,
dal punto di vista del medico di medicina generale:
terapia farmacologica sempre?
Riassunto
La diagnosi di diabete mellito tipo 2 comporta l’avvio di un percorso diagnostico-terapeutico
finalizzato al conseguimento di stringenti obiettivi di cura e alla prevenzione delle complicanze
micro- e macrovascolari. La terapia comprende interventi sugli stili di vita e la somministrazione di metformina, che le linee guida dei diabetologi americani consigliano di somministrare, se non controindicata, fin dal momento della diagnosi. Una ricerca condotta sugli archivi
di un gruppo di medici di medicina generale ha evidenziato come un numero non irrilevante
di pazienti, che dovrebbero essere considerati come diabetici per il riscontro di almeno due
glicemie ≥ 126 mg/dl, non vengano trattati con farmaci, talora non ricevano la diagnosi di
diabete mellito tipo 2 ma mantengano un buon compenso metabolico anche per anni. Dal
punto di vista del medico di medicina generale, quindi, almeno in alcuni casi appare giustificato un atteggiamento di attesa, soprattutto per quanto riguarda la somministrazione della
terapia farmacologica, senza tuttavia rinunziare ad una valutazione attenta e costante di tutti
i pazienti con alterato metabolismo glucidico.
Introduzione
Le linee guida sul diabete tipo 2 (DM2) pongono l’accento sulla necessità di trattare il paziente diabetico molto precocemente ed in modo intensivo, con l’obiettivo di raggiungere rapidamente e mantenere costante nel tempo uno stretto controllo metabolico. In particolare, i
diabetologi americani 1 2 sostengono la necessità di iniziare un trattamento con metformina,
se non controindicato, fin dal momento della diagnosi. Tale atteggiamento sarebbe giustificato dalla constatazione che i soli interventi sugli stili di vita non consentono di raggiungere
gli obiettivi di cura nella maggior parte dei pazienti diabetici. Le linee guida italiane 3, invece,
raccomandano la terapia farmacologica “quando gli interventi sullo stile di vita non sono più
in grado di mantenere il controllo della glicemia ai valori desiderati (HbA1c ≤ 7%)”. Entrambe
le raccomandazioni non sono supportate da solide evidenze scientifiche ma sono il frutto di
un consenso di esperti.
Un atteggiamento terapeutico molto aggressivo appare distante dalla prassi comune, soprattutto in Medicina Generale. In questo contesto, infatti, non è infrequente osservare pazienti
che presentano valori glicemici elevati, anche al di sopra della soglia diagnostica, ma che poi,
spontaneamente o per effetto della dieta, ritornano alla norma. Un andamento “altalenante”
della glicemia può persistere per anni.
Allo scopo di verificare la reale consistenza di questo fenomeno è stata effettuata una ricerca
interrogando gli archivi clinici di un gruppo di medici di medicina generale (MMG).
Metodi
La ricerca è stata condotta nell’autunno del 2009. Sono stati invitati a partecipare un gruppo di MMG, operanti in Puglia, aderenti alla SIMG, il cui interesse in ambito diabetologico e
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Gaetano D’Ambrosio
Mario Domenico Dell’Orco
Domenico Pasculli
SIMG, Puglia
Parole chiave
Diabete mellito tipo 2 • Diagnosi •
Terapia farmacologica •
Medicina Generale
Corrispondenza
Gaetano D’Ambrosio
[email protected]
SEzione di formazione per l’autovalutazione 83
la cui accuratezza nella registrazione dei dati in cartella erano
documentati dalla partecipazione a precedenti iniziative di audit
clinico sul DM2.
Ai medici partecipanti è stata distribuita una procedura di interrogazione (query in formato sql) che, inserita nel software gestionale, consente di estrarre i dati clinici relativi ai pazienti con le
seguenti caratteristiche:
•• soggetti di qualsiasi età e sesso;
•• con almeno due registrazioni in cartella di glicemia con valore superiore a 126 mg/dl;
•• ai quali non sono mai state effettuate prescrizioni di farmaci
antidiabetici (classe ATC A10).
Nella Tabella I sono elencati i parametri estratti mediante la suddetta procedura.
I dati estratti dalle cartelle cliniche dei medici partecipanti sono
stati aggregati per l’analisi in forma anonima. Ogni paziente, infatti era identificato mediante un codice alfanumerico interpretabile esclusivamente dal suo medico curante. A ciascun medico è
stato restituito un report personalizzato in base al quale era possibile individuare con facilità i pazienti che presentavano criticità
di gestione (diagnosi non registrata, cattivo controllo metabolico)
per attuare eventuali interventi correttivi.
tificati 329 pazienti con una prevalenza del 1,2% (IC 95% 0,981,22%). Di questi, 149 (45%) avevano la diagnosi di diabete mellito nella lista dei problemi, 223 (68%) avevano almeno un valore
di emoglobina glicata registrata in cartella. Il dosaggio della glicata
era presente nell’89% dei pazienti con diagnosi registrata e nel
51% dei pazienti senza diagnosi di diabete (p < 0,01).
La durata del follow-up (Fig. 1), calcolata come intervallo in giorni
dalla data della prima glicemia > 126 alla data dell’ultima glicemia o dell’ultima glicata, è risultata molto variabile con un valore
mediano di 3,9 anni ed un intervallo interquartile di 5,1 anni.
La distribuzione delle glicemie medie (Fig. 2) ha presentato un
valore mediano di 122 mg/dl con un intervallo interquartile di
15 mg/dl.
La distribuzioni dei valori dell’ultima glicata (Fig. 3) e della glicata
media (Fig. 4) sono simili con valori mediani rispettivamente di
6,1 e 6,2% ed intervalli interquartili di 1,0 e 1,0%.
Rappresentando il valore della glicata media in funzione della
durata del follow-up (Fig. 5) si è ottenuta una distribuzione che
20
N:329
75° percentile: 6,8
Mediana:3,9
25° percentile: 1,7
18
Risultati
16
Hanno aderito all’iniziativa 19 medici (elenco in calce), tutti utilizzatori del software Millewin per la gestione della cartella clinica
informatizzata.
In una popolazione complessiva di 27592 assistiti sono stati iden-
12
10
14
8
6
4
Tabella I. Elenco dei parametri clinici ottenuti mediante la
procedura di interrogazione degli archivi clinici dei MMG.
•Numero di glicemie richieste con valore registrato in
cartella
• Numero di glicemie con valore registrato in cartella ≥ 126
• Valore della prima glicemia ≥ 126 mg/dl
• Data della prima glicemia ≥ 126 mg/dl
• Valore dell’ultima glicemia ≥ 126 mg/dl
• Data dell’ultima glicemia ≥ 126 mg/dl
• Valore dell’ultima glicemia (in ordine di data) registrata in
cartella
•Data dell’ultima glicemia (in ordine di data) registrata in
cartella
• Numero di valori di emoglobina glicata registrati in cartella
• Valore dell’ultima emoglobina glicata (in ordine di data) registrato in cartella
• Data dell’ultima emoglobina glicata (in ordine di data) registrata in cartella
• Media dei valori di emoglobina glicata registrati in cartella
• Media delle glicemie a partire dalla prima glicemia > 126
• Intervallo in giorni dalla data della prima glicemia > 126 alla
data dell’ultima glicemia o dell’ultima glicata
• Presenza della diagnosi di diabete (ICD9 250) nella lista dei
problemi
G. D’Ambrosio et al.
2
0
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Durata fu
Mediana
25° percentile
75° percentile
Figura 1.
Distribuzione della durata del follow-up (fu) in anni.
180
160
140
120
100
N:329
75° percentile: 130
Mediana:122
25° percentile: 115
80
60
40
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Glicemia media
Mediana
25° percentile
Figura 2.
Distribuzione della glicemia media (mg/dl).
75° percentile
84
non mostra alcuna correlazione significativa tra le due variabili
documentando come in alcuni casi un buon compenso metabolico possa essere presente anche oltre 10 anni dopo il primo
riscontro di valori glicemici elevati.
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
Discussione
N:223
75° percentile: 6,6
Mediana:6,1
25° percentile: 5,6
4,0
3,5
3,0
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Ultima glicata
Mediana
25° percentile
75° percentile
Figura 3.
Distribuzione del valore dell’ultima glicata (%).
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
N:223
75° percentile: 6,7
Mediana:6,2
25° percentile: 5,7
4,0
3,5
3,0
0%
20%
40%
Glicata media
60%
Mediana
80%
25° percentile
100%
75° percentile
Figura 4.
Distribuzione dei valori di glicata media (%).
9,0
8,0
7,0
Glicata media (%)
SEzione di formazione per l’autovalutazione
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
N:223
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Durata della malattia (anni)
Figura 5.
Glicata media (%) vs. durata del follow-up (anni).
20
L’analisi dei dati estratti dalle cartelle cliniche dei MMG partecipanti allo studio, anche se effettuata su di un campione di modeste dimensioni, suggerisce che i pazienti ai quali può essere applicata la diagnosi di diabete mellito ma che non sono sottoposti a
terapia antidiabetica non sono numericamente irrilevanti. La prevalenza stimata nel campione studiato, infatti, deve farci attendere
circa 12 pazienti per ogni MMG con 1000 assistiti in carico. Considerando una prevalenza della malattia diabetica nella popolazione adulta nel Sud Italia pari al 7,5% 4 si può stimare che i pazienti
non trattati con terapia farmacologica rappresentino circa il 16%
di tutti i diabetici. Avendo utilizzato come unico criterio diagnostico
la presenza di almeno 2 glicemie superiori a 126 mg/dl, è possibile che la prevalenza sia sottostimata. Non sono stati identificati,
infatti, i pazienti in cui la diagnosi di diabete mellito avrebbe potuto
essere posta sulla base dei risultati del test da carico orale di glucosio, anche se le glicemie a digiuno risultavano costantemente
inferiori alla soglia diagnostica. All’epoca in cui lo studio è stato
ideato e realizzato il criterio basato sui valori di emoglobina glicata
non era ancora stato introdotto nella pratica clinica.
Oltre la metà (55%) dei pazienti diabetici non trattati farmacologicamente non avevano la diagnosi di “diabete mellito” nella lista
dei problemi, nonostante che i criteri diagnostici fossero soddisfatti. È possibile che in questi casi al medico sia sfuggita la
diagnosi o che egli, pur avendola formulata, abbia dimenticato
di registrarla in cartella. Non è da escludere, tuttavia, la possibilità che il MMG abbia deliberatamente omesso di registrarla, in
attesa di un approfondimento diagnostico. Molti partecipanti allo
studio, infatti, hanno dichiarato di essere perplessi nei confronti
dei casi, non infrequenti, nei quali la soglia diagnostica viene superata sporadicamente, in due momenti anche molto distanti nel
tempo, mentre il paziente continua a manifestare valori glicemici
prevalentemente inferiori alla soglia. Le linee guida, infatti, prevedono la possibilità di formulare la diagnosi di diabete se due
glicemie a digiuno superano il valore di 126 mg/dl ma non danno
indicazioni tassative in merito all’arco temporale nell’ambito del
quale tali valori devono essersi manifestati.
Un altro elemento che potrebbe giustificare questo atteggiamento nel formulare la diagnosi di diabete, è rappresentato dal fatto
che la maggior parte dei pazienti esaminati, pur in assenza di terapia farmacologica, mantiene nel tempo un discreto compenso
metabolico, anche a distanza di molti anni dal primo riscontro di
valori glicemici elevati. La Figura 3, infatti, mostra chiaramente
che, nei pazienti in cui essa è stata determinato, l’ultimo valore
di emoglobina glicata supera la soglia del 7%, considerata limite
del buon compenso glicemico, solo nel 10% circa dei casi.
Non vi è dubbio che non classificare come diabetici pazienti che
presentano valori di emoglobina glicata superiori a 7% sia un
errore, anche alla luce dei nuovi criteri che fissano al 6,5% la
Il paziente con diabete mellito tipo 2 neo diagnosticato, dal punto di vista
del medico di medicina generale: terapia farmacologica sempre?
SEzione di formazione per l’autovalutazione 85
soglia diagnostica. Altrettanto errato è non trattare con farmaci
(in prima ipotesi con metformina) questi pazienti. Infatti, è ormai
ampiamente condiviso il principio che un controllo metabolico
stretto (HbA1c < 7%) e precoce è in grado di produrre benefici
in termini di complicanze microvascolari e, con una prospettiva
temporale più ampia, anche macrovascolari. Purtroppo nella pratica quotidiana questi pazienti possono sfuggire all’attenzione del
medico mentre una revisione periodica delle cartelle consente di
individuarli e mettere in atto opportune strategie di intervento.
Vi sono poi molti pazienti che mantengono a lungo nel tempo
valori di glicata normali o bassi nonostante non siano stati sottoposti ad alcuna terapia farmacologica. Come interpretare questo
fenomeno? In alcuni casi potremmo trovarci di fronte a pazienti
diabetici con malattia molto lentamente evolutiva, che possono
mantenere a lungo un buon compenso metabolico spontaneamente o per effetto delle modificazioni dello stile di vita che possono essere state indotte, anche implicitamente, dall’intervento
del medico. Questi pazienti spesso non vengono classificati come
diabetici, non vengono sottoposti a valutazioni specialistiche, non
rientrano quindi nelle casistiche in base alle quali vengono formulate le raccomandazioni contenute nelle linee guida ma sono
quotidianamente all’osservazione del MMG. Una seconda ipotesi
è rappresentata dalla possibilità che la diagnosi di DM2, basata
solo su due glicemie a digiuno, sia errata. È stato, infatti, rilevato
che “il dosaggio della glicemia è molto meno accurato e preciso
di quanto molti ritengano e che più del 12% dei soggetti in cui
viene misurata la glicemia potrebbero essere classificati in maniera erronea, anche per instabilità pre-analitica” 3. La glicemia a
digiuno, inoltre, è affetta da una significativa variabilità biologica.
Per queste ragioni le più recenti linee guida propongono di sostituire il dosaggio della glicemia a digiuno con quello della emoglobina glicata (Tab. II) 3 5. Questo parametro, infatti, è dotato di
minore variabilità biologica e di minore instabilità pre-analitica, è
molto poco influenzato da variazioni acute della glicemia e rappresenta un indice più fedele di esposizione dei tessuti a livelli
glicemici elevati. È quindi verosimile, anche se andrebbe documentato in modo prospettico, che, se avessimo adottato il criterio
diagnostico basato sull’emoglobina glicata, non avremmo considerato molti pazienti che nel nostro studio sono stati inclusi sulla
base dei valori delle glicemie a digiuno.
Conclusioni
Alla luce delle suddette considerazioni, l’atteggiamento terapeutico proposto dalle linee guida italiane, ovvero di “iniziare una terapia farmacologica orale quando gli interventi sullo stile di vita
non sono più in grado di mantenere il controllo della glicemia ai
valori desiderati (HbA1c < 7%)” appare più appropriato rispetto
alla prescrizione di metformina fin dal momento della diagnosi,
soprattutto nel contesto della Medicina Generale. Resta inteso
che, anche in assenza di un intervento farmacologico, i pazienti
con valori glicemici al di sopra della soglia diagnostica meritano
la massima attenzione. È opportuno innanzi tutto perfezionare la
diagnosi, ripetendo la glicemia e ricorrendo al dosaggio dell’emoglobina glicata. È necessario, inoltre, individuare e modificare,
G. D’Ambrosio et al.
Tabella II. Criteri diagnostici per DM2 (linee guida AMD-SID
2010).
In assenza dei sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e
calo ponderale), la diagnosi di diabete deve essere posta con il
riscontro, confermato in almeno due diverse occasioni di:
• glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (con dosaggio su prelievo eseguito al mattino, alle ore 8 circa, dopo almeno
8 ore di digiuno)
oppure
• glicemia ≥ 200 mg/dl 2 ore dopo carico orale di glucosio (eseguito con 75 g)
oppure
• HbA1c ≥ 6,5% (A condizione che il dosaggio dell’HbA1c
sia standardizzato, allineato a IFCC e che si tenga conto dei fattori che possono interferire con il dosaggio
della glicata)
In presenza di sintomi tipici della malattia, la diagnosi di diabete deve essere posta con il riscontro, anche in una sola occasione di:
• glicemia casuale ≥ 200 mg/dl (indipendentemente
dall’assunzione di cibo)
Per formulare la diagnosi di diabete non sono necessarie le
misurazioni di:
• glicemia post-prandiale o profilo glicemico
ove possibile, i fattori di rischio concomitanti, valutare l’eventuale
presenza di complicanze, attuare adeguate modificazioni dello
stile di vita, effettuare un follow-up attento e sistematico.
La Medicina Generale rappresenta il contesto ideale per identificare i pazienti con dismetabolismo glicidico ma è indispensabile
attuare una revisione periodica dei dati raccolti in cartella (audit
clinico) per riconoscerli precocemente ed assumere nei loro confronti un atteggiamento di cura proattivo.
Medici partecipanti
Antonio Ancora, Luigi Caliandro, Pasquale Calò, Francesco Cigliola, Pasquale Claudio Barbato, Cherubino Inguscio, Salvatore
Coluccia, Gaetano D’Ambrosio, Mario Domenico Dell’Orco, Nicola Gallicchio, Cosimo Lillo, Antonio Metrucci, Claudio Paci, Domenico Pasculli, Giuseppe Piazzolla, Giuseppe Rauzino, Paolo Santoro, Ciro Schiavone, Marco Urago.
Bibliografia
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2008;32:193-203.
2
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2010. Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S11-61.
3
AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito 20092010. Torino: Infomedica 2010. www.infodiabetes.it/standard_di_
cura/linee_guida_07.pdf
4
V Report Health Search. www.healthsearch.it
5
International Expert Committee. International Expert Committee Report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34.
1
Sezione di autovalutazione
86
SEzione di formazione per l’autovalutazione
1. Secondo le linee guida AMD-SID 2010, in quale momento è opportuno iniziare la terapia farmacologica nel
paziente con diabete mellito tipo 2?
a. se è documentata una ridotta tolleranza a glucosio (IGT) o una iperglicemia a digiuno (IFG)
b. al momento della diagnosi di diabete mellito tipo 2
c. quando gli interventi sugli stili di vita non sono più in grado di mantenere un buon compenso glicometabolico
d. se la glicemia a digiuno supera i 140 mg/dl
2. Uno solo dei seguenti criteri non è considerato utile per la diagnosi di diabete mellito tipo 2 secondo le linee
guida AMD-SID 2010. Individuare quale:
a. glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl
b. glicemia dopo carico orale di glucosio ≥ 200 mg/dl
c.HbA1c ≥ 6,5%
d. glicemia post prandiale ≥ 200 mg/dl
3. Quale dei seguenti valori di emoglobina glicata (HbA1c) è considerato come obiettivo di cura nella maggior
parte dei pazienti con DM2?
a. ≤ 6,0%
b. ≤ 6,5%
c. ≤ 7,0%
d. ≤ 7,5%
4. Una sola delle seguenti caratteristiche NON può essere attribuita all’emoglobina glicata. Individuare quale:
a. indipendenza da altri fattori fisiopatologici
b. necessità di standardizzazione
c. ridotta instabilità pre-analitica
d. ridotta variabilità biologica
Il paziente con diabete mellito tipo 2 neo diagnosticato, dal punto di vista
del medico di medicina generale: terapia farmacologica sempre?
Articolo di aggiornamento
87
MeDia 2010;10:87-90
I disturbi del comportamento alimentare. Un contributo
dall’osservatorio ultraventennale di un Servizio per l’Adolescenza
I DCA costituiscono un argomento tuttora controverso.
Per alcuni sono da mettere in discussione in quanto entità autonoma, separata da altre
patologie. Per altri è in corso una vera epidemia. Come orientarsi?
Marco Tanzella
Premessa
Psichiatra, Servizio Adolescenza
ASL 4 Prato
La funzione alimentare risponde, nell’uomo, alle esigenze della nutrizione, ovvero all’apporto
calorico necessario al comparto energetico dell’organismo e all’apporto di sostanze specifiche necessarie alle specifiche funzioni dei vari apparati. Nello stesso tempo, tuttavia, essa
trascende la mera dimensione nutritiva, ad esempio collegandosi alla soddisfazione libidica.
L’alimentazione è inoltre condizionata da fattori di ordine culturale sociale, familiare, economico e, più in generale dallo stile di vita. Normalmente, le abitudini alimentari si sviluppano
all’interno del nucleo familiare per tradizione, piuttosto che in base a nozioni e considerazioni
relative alle esigenze del singolo.
Spesso, fra l’altro, il cibo assume significati ulteriori, a seconda del tipo di investimento emotivo e psicologico che ogni asse familiare opera su di esso, sia positivi che negativi.
I disturbi del comportamento alimentare (DCA) rappresentano un problema di larga diffusione. Peraltro, ciascuna entità nosologica contiene un gruppo complesso di situazioni, non tutte
uguali tra loro.
Differenze si riscontrano soprattutto relativamente alla rigidità della organizzazione di personalità, che spazia da funzionamenti neurotici, fino a funzionamenti al limite della psicosi.
Molti casi che giungono all’osservazione sono forme iniziali, che, se affrontate correttamente e
per tempo, possono non evolvere verso livelli di maggiore gravità, o regredire. Viceversa, alcuni
casi, per profondità psicopatologica, sono destinati comunque ad esprimersi compiutamente.
A fronte di ciò, basandosi solo sulla presenza dei sintomi, vengono inclusi nei DCA molti altri
casi che non presentano l’organizzazione psicopatologica di questa categoria, potendo costituire, ad esempio, una espressione morfologica dell’ansia o della psicopatologia dissociativa
(isterica), che risente del battàge relativo a questo tipo di disturbi.
Dunque, se da un lato il tema dei DCA propone situazioni gravi e bisognose di adeguate attenzioni, dall’altro ricondurre tutte le condotte alimentari a morfologia anoressico-bulimica ad
una epidemia di DCA appare fuorviante e rischia anzi di sottrarre impropriamente risorse.
L’inquadramento controverso, la presenza di molti comportamenti “sommersi”, il grande polimorfismo del problema, rendono spesso arduo riconoscere i segnali significativi per individuare la giusta categoria diagnostica e attivare, di conseguenza, il percorso terapeutico
adeguato. Peraltro, va sottolineato che la trattazione di un argomento così complesso e controverso richiederebbe uno spazio di gran lunga più ampio di quanto possibile in questo breve
lavoro.
Parole chiave
DCA • Anoressia • Bulimia
Cenni storici
Corrispondenza
Marco Tanzella
[email protected]
Nel 1400-500, le fanciulle-miracolo restavano in vita “senza cibarsi”; alcune venivano, però,
scoperte a mangiare di nascosto e punite per ciò. La loro collocazione era incerta, fra il mistico e la stregoneria.
In Oriente, il digiuno rappresentava un mezzo di coercizione verso l’altro, tanto che usava digiunare contro qualcuno: basti pensare a Gandhi.
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
88
Nel 1600 troviamo la prima descrizione medica, dovuta a Richard Morton, inglese (1689): “atrofia o consunzione nervosa”. Nel 1767, Whytt, neurologo inglese, ne parlò, attribuendola ad un disturbo “dei nervi dello stomaco”. Nel 1789,
Nandeau, medico francese, riferì un singolo caso, ad esito
letale.
È nella seconda metà del 1800 che venne definito il quadro sintomatologico specifico e l’attribuzione psichica. Gli autori principali furono Lasègue, a Parigi e Gull, a Londra.
Lasègue 1 parlò di anoressia isterica (1873), per quanto preferisse (e aveva ragione) il termine inanizione, in alternativa ad
anoressia, che letteralmente significa mancanza della brama di
mangiare. Egli descrisse benissimo e in modo tuttora valido, il
quadro:
“Dopo pochi mesi viene infine raggiunto uno stato che giustifica la qualifica di anoressia isterica. La famiglia è tutta sossopra. Preghiere e minacce non producono che una
più ostinata resistenza. Il mondo delle idee e degli interessi
dell’ammalata si restringe sempre più e possono intervenire
idee ipocondriache o deliranti. Il medico ha perso tutta la sua
autorità, i medicamenti non fanno né bene né male, ad eccezione dei lassativi, che influenzano la stitichezza. Le ammalate affermano di non essersi mai sentite meglio. Esse non si
lamentano di nulla, non hanno alcuna coscienza di malattia,
né alcuna volontà di guarire. La descrizione delle ammalate
sarebbe tuttavia incompleta ove non si includesse anche la
descrizione del loro ambiente. Entrambe (le malate e la famiglia) sono strettamente legate e noi ricaveremmo un falso
concetto della malattia se ci limitassimo alla sola osservazione delle pazienti”.
Lasègue ipotizzò anche la possibile influenza positiva, seppure
difficile, di un intervento psicoterapico.
Gull, nel 1873, parla di “apepsia isterica” e, successivamente,
di anoressia nervosa, ipotizzando che il digiuno sia determinato da una patologia psichica, dimostrando che turbe della sfera
emotiva possono portare a patologie funzionali e che strumenti
terapeutici sono anche la “influenza morale” del medico e l’allontanamento dall’ambiente familiare.
Più tardi, anche altri, fra cui Charcot, confermarono la natura
psichica dell’anoressia. Vennero poi identificate una serie di condizioni in cui si trovano sintomi anoressici, ma che non sono anoressia (melancolia, paranoia, mania, nevrosi).
Seguì una fase di ritorno a ipotesi organiche, poi rientrate drasticamente. Per dare risposta alla domanda fatidica: “perché l’anoressica non mangia?”, si sviluppò così la ricerca psicologica.
Contributi forti provennero da Janet, Freud, Binswanger, Kuhn,
Zutt.
Di particolare rilevanza, in tempi più recenti, il lavoro di Hilde
Bruch, grande studiosa ed esperta delle patologie del comportamento alimentare. Ancora, Thoma, Meyer, Dally.
Tutti questi autori confermano peraltro, nelle loro ricerche, che
l’anoressia mostra grande polimorfismo, nonostante che in tutte
le forme siano presenti i sintomi cardinali. Ad esempio, la Bruch 2
parla di anoressia e pseudo-anoressia. Dally parla di anoressia
ossessiva, isterica, poligenetica.
Articolo di aggiornamento
Inquadramento diagnostico
Il manuale diagnostico-statistico delle malattie mentali (DSM IV) 3
indica i criteri attualmente riconosciuti come necessari per formulare diagnosi di anoressia nervosa (AN) e cioè, sinteticamente:
a. rifiuto di raggiungere o mantenere il peso minimo normale
per l’età e la statura
b. intensa paura di aumentare di peso, anche se si è sottopeso;
c. alterazione del modo in cui viene vissuto il peso o la forma
corporea;
d. assenza di almeno tre cicli mestruali consecutivi (eccetto i
rari casi maschili).
e. Tutto ciò, con o senza abbuffate o condotte di eliminazione
(vomito provocato, lassativi, diuretici).
La bulimia nervosa (BN), come definita dal DSM IV è caratterizzata da:
a. ricorrenti episodi di abbuffate (assunzione, in breve tempo,
di un’enorme quantità di cibo, con sensazione di perdita di
controllo);
b. ricorrenti condotte di compensazione (vomito provocato, lassativi, diuretici, iperattività);
c. frequenza degli episodi di due volte (media) alla settimana,
da almeno tre mesi;
d. autostima strettamente connessa a peso e forma del corpo;
e. autonomia degli episodi, rispetto ad un eventuale quadro
principale di anoressia.
Infine, è semi-riconosciuta una terza entità, il Binge Eating Disorder (BED), una sorta di bulimia senza condotte eliminatorie, dunque associata ad aumento ponderale fino alla grande obesità.
I DCA iniziano generalmente nell’adolescenza, con un picco massimo fra i 16 ed i 18 anni. La bulimia può iniziare anche più tardivamente.
La frequenza visibile è calcolata fra il 4 ed il 9% della popolazione
femminile adolescente, in aumento. Come già accennato, però,
le statistiche possono variare molto a seconda che si usino criteri
di inclusione basati sui sintomi (diagnosi DSM) o sulla psicopatologia (diagnosi di funzionamento).
Esistono anche fattori di ordine genetico, per quanto, probabilmente, non determinanti. Ad esempio, le gemelle omozigoti hanno una concordanza del 23% circa, per la bulimia, contro il 9%
di quelle dizigoti.
Un altro elemento degno di interesse è il fatto che sia il digiuno
che l’abbuffata producono stati particolari a livello neuropsichico
(ben nota l’estasi da digiuno), indotti da mediatori.
Lo sforzo nosologico del DSM non appare ancora sufficiente a
identificare AN e BN, a isolarle da quadri più complessi, di cui
il comportamento alimentare è la componente più visibile, ma
non centrale.
Ponendo l’attenzione sul funzionamento, al di là dei sintomi, osserviamo come l’anoressica continui a definirsi grassa anche
quando il proprio corpo raggiunge aspetti scheletrici. In un certo
senso, vi è, quindi, un difetto dell’esame di realtà, come accade
nel delirio. Di conseguenza, anche la preoccupazione è assente
o, comunque, inadeguata alla condizione obiettiva: l’anoressica
trova esagerato l’allarme circostante, relativo alla propria salute
e continua a comportarsi come se il proprio corpo fosse rego-
I disturbi del comportamento alimentare
Articolo di aggiornamento
larmente alimentato, compresa un’iperattività tesa a consumare
calorie. In ciò manifesta una rigidità assoluta del comportamento
e dell’atteggiamento. L’anoressica teme infatti in modo esasperato che possano verificarsi delle crepe nel controllo che esercita
sull’istinto famelico, paventando che esse possano far cadere la
diga, facendola precipitare nelle pulsioni iperfagiche. L’anoressica, infatti, non è certo disappetente, ma, al contrario, ha un forte impulso famelico, che decide di controllare a qualsiasi costo.
Ossessivamente incapace di modularlo, vede solo i due possibili
estremi: la negazione o il cedimento incontrollato (tutto o nulla).
Non a caso, l’anoressica, nel corso della propria storia clinica,
spesso presenta periodi di bulimia, tanto che si parla sempre più
spesso di bulimanoressia.
Questo funzionamento coincide con il fatto che grandissima parte delle ragazze con DCA presenta un vero e proprio disturbo
ossessivo-compulsivo, o, quantomeno, una personalità di questo
tipo. Ciò ha a che fare, appunto, con un’esigenza esasperata di
ipercontrollo, sia relativamente agli stati interni (controllo delle
emozioni), sia alle relazioni (controllo dei comportamenti dell’altro), sia alle rappresentazioni esterne (controllo degli eventi).
Nella bulimia, alla rigidità ossessiva si aggiungono un funzionamento affine alla tossicodipendenza e difetto del controllo degli
impulsi, che porta spesso anche a condotte a rischio. Tipica, se
non addirittura patognomonica, è l’assenza, nelle abbuffate, di
un qualsiasi “ordine” nell’assunzione del cibo, a dispetto della
dimensione del gusto.
Sul piano strategico, si può dire che, rispetto al temuto impulso
famelico e aumento di peso, l’anoressica fa prevenzione, mentre
la bulimica rimedia.
Descrizione
Il più spesso, l’esordio di un DCA coincide con una dieta (tipicamente, a causa delle gambe grosse), che, peraltro, non è un
agente causale, ma, semmai, slatentizzante. Pertanto, deve essere drasticamente ridimensionata la credenza che i media, con
le immagini delle modelle, ecc., abbiano un ruolo di significativa
rilevanza.
Ciò che noi vediamo, nei casi tipici, è una ragazza che si applica
in modo intenso per il raggiungimento di risultati misurabili e suscettibili di giudizio positivo: nello studio, nello sport, nella buona
condotta. A fronte di ciò, una bassa autostima, sentimenti di incapacità ed una aleatorietà del sentimento di identità.
La conquista di un sempre maggiore controllo su impulsi primari,
come quello famelico, assume il senso di un esercizio di bravura. Il tentativo di realizzare un ideale di perfezione rappresenta il diligente svolgimento di un compito e, nello stesso tempo,
un’operazione di modifica di sé in qualcosa di migliore. Il corpo è
il terreno sul quale appare possibile attuare tutto ciò, perché ci si
muove nella dimensione del fare, anziché dell’essere. Il tentativo
di realizzare questo Sé reificato perfetto è, però, destinato alla
frustrazione, poiché si scontra con i principi di realtà, che tale
perfezione non consentono.
Tuttavia, anziché tollerare ed elaborare la frustrazione e ridefinire modelli e obiettivi più adeguati, la reazione va nel senso di
M. Tanzella
89
rinforzare gli stessi comportamenti, nell’ipotesi (ossessiva) che
il fallimento derivi da non averli agiti in modo efficace. Da qui la
condanna alla reiterazione e al vedere la meta rimanere sempre
alla stessa distanza, pur correndogli incontro sempre più forte,
come negli incubi.
Per fornire, almeno in piccola parte, un’idea di cosa stiamo parlando, mi sembra utile riportare all’interno di questo lavoro – in
corsivo – alcune frasi tratte in “presa diretta” da alcuni incontri
di gruppo.
… si dicono delle cose, anche in televisione, che non corrispondono alla realtà. Come se una è cretina, si vede grassa, comincia
una dieta ed ecco l’anoressia …
… dicono che abbiamo l’immagine delle modelle in mente, vogliamo apparire … forse una comincia una dieta per questo motivo, però non sono questi i reali motivi. Poi tu passi da stupida
…
… all’inizio sembra facile … una si mette a dieta: sembra una
soluzione a tutto, perché si sta bene, ci si diverte; c’è pure un
certo godimento nel dimagrire “certe cifre assurde”. Però poi
questa soluzione, scelta per stare meglio, diventa il centro di tutta la tua vita. La vita scorre e tu sei lì che pensi alle calorie …
Ciò che viene sperimentato va ben al di là del dimagrire. Il digiuno
diviene una sorta di esercizio mistico, che ha a che fare con l’assunzione di potere su sé stesse e sugli altri, prendendo la strada
dell’onnipotenza e dell’ideale di perfezione.
… è l’unica cosa che ti fa sentire forte; il fatto di riuscire a non
mangiare, perché riesci a controllarti un giorno su un alimento,
così ti dici: “oggi sono riuscita a controllarmi su questo, domani
mangerò ancora meno” …
La dimensione onnipotente invade al punto di portare all’isolamento, al distacco dalla realtà, soprattutto sul piano delle relazioni:
… inizi a controllare gli impulsi della fame, però poi ti senti anche
più forte nei confronti degli altri. Per esempio, io mi ero staccata
quasi da tutti: se non volevo affezionarmi ad un ragazzo, non mi
ci affezionavo, perché non me ne importava assolutamente niente. Con i miei, ho cominciato a dir loro bugie; prima non le dicevo. Mi distaccavo anche dalle mie amiche; questa cosa ti porta a
metterti da una parte e sentirti più sicura …
A nulla vale fare osservare il danno che può venirne alla salute.
La risposta è di negazione. L’invincibilità dell’anoressica coinvolge anche il funzionamento fisiologico, che, in effetti, salvo stati
gravi e molto avanzati, rimane per lungo tempo accettabile.
… non mi vengono le mestruazioni, ma non so se dipende
dall’alimentazione. Mi vogliono convincere che sono malata, ma
io sto bene. Per esempio, quando avevo le mestruazioni avevo
mal di testa …
L’iperattività, tipica di queste condizioni, contrasta con il deperimento fisico:
… mi sono segnata in piscina, poi ho perso questo chilo e stavo
bene. Mangiavo meno e non mi sembrava succedesse niente e
sono andata avanti così, eliminando di volta in volta alcuni cibi. E
intanto perdevo sempre qualche chilo. Poi ho cominciato a non
mangiare più quello che mangiavano i miei, cucinando io stessa
i miei pasti: senza olio, fritti, grassi … ero sempre a controllare
Articolo di aggiornamento
90
le calorie e, quando ne prendevo di più, cominciavo a fare mille
cose: lavare, stirare, uscire. È diventata una specie di ossessione: appena finisco di mangiare, devo fare qualcosa per bruciare
le calorie …
Intanto si innesca, in famiglia, la “guerra per il cibo” e si cominciano ad evidenziare le dinamiche circolari con i genitori: meno
l’anoressica mangia, più i genitori dicono “mangia!” e viceversa.
L’ossessione di corrispondere alle aspettative, che investono fondamentalmente gli aspetti visibili, esteriori, penalizzando
la dimensione della calda emozionalità affettiva, coarta la sfera dell’esplorazione e dell’autonomia, come pure lo sviluppo del
sentimento di autostima, per un valore del sé che vada oltre il
giudizio sui risultati concreti: che attenga, cioè, all’essere e non
al fare.
Il versante bulimico presenta gli stessi temi:
… non ero libera di scegliere niente: i miei vestiti, i giochi da fare. C’era sempre qualcosa che stavo sbagliando e, secondo lei
(la madre), tutto doveva essere fatto in maniera diversa. C’erano
dei giorni in cui mi sentivo vuota, terribilmente sola e senza alcun valore; nessuno mi ha mai fatto sentire di essere importante.
Sapevo soltanto che dovevo essere “buona e brava” e non dare
problemi … mi abbuffavo di dolci, pane, surgelati, sottaceti, merendine e tutto quanto trovavo …
Rispetto all’anoressica, non comportando di solito dimagramenti
eclatanti, la bulimia può andare avanti per anni senza svelarsi,
svolgendo i suoi riti di nascosto, provandone vergogna, ma senza
innescare le dinamiche di guerra per il cibo Ciò ritarda, però, anche le misure terapeutiche.
… apparentemente, avevo un’alimentazione corretta. In realtà,
sola, in segreto, le mie abbuffate si moltiplicavano … poi, gli
sforzi disumani per provocarmi il vomito … il timore che qualcuno scoprisse i miei tetri rituali … era la mia unica preoccupazione …
Conclusioni
Tutti gli aspetti visti fin qui evidenziano come il problema del trattamento di questi disturbi sia complesso. Nessuna strategia appare adeguata, se standardizzata.
Caso per caso, la singola situazione può spingere a mettere in
posizione più centrale degli altri un tipo di intervento, piuttosto
che un altro: la psicoterapia individuale, la terapia farmacologica, la terapia cognitiva, la terapia familiare sistemica, il gruppo
di sostegno.
Va anche detto che non sempre è possibile arrivare alla scom-
parsa del disturbo; tuttavia, in questi casi, una stabilizzazione del
quadro, che renda possibile la convivenza, da parte della giovane
e della sua famiglia, con il disturbo, è da vedere come un successo terapeutico, almeno all’attuale stato dell’arte.
In considerazione di tutto quanto detto fin qui, l’iter più adeguato
appare essere:
•• precisazione diagnostica, attraverso una consultazione specialistica;
•• coinvolgimento di tutto l’éntourage nel programma terapeutico: famiglia, curante;
•• stesura del programma terapeutico personalizzato, che comprenda anche uno spazio per i genitori.
Un’indicazione molto generica ed elementare, ma immediata, è
quella di evitare da subito la guerra per il cibo, che serve soltanto ad esasperare le dinamiche intrafamiliari e aggrava, di fatto,
il comportamento disturbato. In alcuni casi, può essere indicato
l’allontanamento temporaneo della giovane dalla famiglia.
L’inserimento in gruppi di auto-aiuto, utile sotto molti aspetti, può
tuttavia innescare insane competizioni.
L’approccio a questi disturbi è, comunque, difficile e necessita di
strategie complesse e molta tolleranza. Mi pare importante lavorare per ridurre i livelli di ansia presenti nei genitori, come negli
operatori, essendo entrambi esposti ad alto rischio di frustrazione, vista la difficoltà dei percorsi terapeutici e, quindi, l’alta percentuale di risultati giudicati mediocri, rispetto alle attese.
Infine, vista la grande risonanza mediatica dell’argomento, sarà
bene tenere presente il rischio di poter essere oggetto di speculazioni intellettuali, narcisistiche, quando non prettamente commerciali.
L’invito che formulo, in generale, è quello di rivolgersi, innanzi tutto, al medico curante, quale primo anello di una catena qualificata,
evitando di contattare direttamente strutture o singoli professionisti, circa i quali non si possono avere, da parte dei non addetti ai
lavori, informazioni attendibili relativamente alla effettiva competenza ed alla indispensabile esperienza. Gli eventuali scarsi risultati
devono per lo meno, a mio parere, poter essere frutto di oggettivi
limiti e non di approssimazione e improvvisazione.
Bibliografia
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3
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1
I disturbi del comportamento alimentare
CASO CLINICO
91
MeDia 2010;10:91-95
Diabete mellito tipo 2 in stato catabolico acuto
alla diagnosi
Daniela Gaia
Enrico Pergolizzi
Struttura Semplice Dipartimentale
di Diabetologia, ASL TO 03,
OORR di Pinerolo (TO)
Obiettivi
1.Efficace e rapido recupero dell’equilibrio glicemico e stabilizzazione del
compenso nel medio-lungo termine
2.Coinvolgimento attivo del paziente
nel percorso di cura (patient empowerment)
3.Adozione di un protocollo diagnostico-terapeutico condiviso da tutti
i soggetti interessati (diabetologo,
medico di medicina generale, infermieri, dietisti, paziente)
Caso clinico: 1° step
AB è un uomo di 79 anni, altezza 173 cm, peso 99,5 kg, indice di massa corporea (body mass
index [BMI]) 33,2 kg/m2, vedevo, pensionato.
Nell’agosto del 2006 giunge in accesso diretto c/o il nostro Servizio di Diabetologia e Malattie
Metaboliche (SD) inviato dal DEA del nostro nosocomio per riscontro di iperglicemia marcata
(563 mg/dl).
AB risiede per circa 6 mesi all’anno in abitazione isolata in montagna.
Negli ultimi mesi sintomatologia caratterizzata da poliuria, polidipsia e calo ponderale (circa
7 kg), associata a balanopostite.
Non si è recato dal medico di medicina generale (MMG) se non recentemente. Il MMG ha
prontamente prescritto terapia antimicotica per os e, nel sospetto di iperglicemia, ha inviato il
suo assistito in DEA per gli accertamenti e le cure del caso.
In DEA AB è stato sottoposto a idratazione e.v. e infusione insulinica breve fino all’invio al
nostro SD.
Nel nostro SD è attivo un Profilo di cura per i nuovi accessi, tra cui anche i casi di nuovo
esordio clinico, secondo criteri di priorità clinica previsti dalla normativa regionale (DGR
14-10073 BU n. 38 del 18/05/2003); il protocollo clinico-organizzativo prevede la registrazione informatica di parametri bio-antropometrici e clinici su supporto informatico che
permette l’estrazione di indicatori di processo e di esito intermedio. Gli esami in visione, la
glicemia (385 mg/dl) e la glicata (HbA1c 12,3%, esecuzione estemporanea su sangue capillare con DCA2000) deponevano per scompenso glicemico inveterato con glucotossicità.
Si poneva diagnosi di diabete mellito tipo 2 (DMT2) di nuovo riscontro in scompenso glicometabolico.
Altri esami ematici a disposizione evidenziavano un valore di creatinina di 1,3 mg/dl, GFR (secondo la formula di Cockroft-Gault normalizzato per la superficie corporea) 41 ml/min/1,73
mq, modesta iponatriemia (128 mEq/l), emocromo e transaminasi in norma.
Alla raccolta anamnestica AB riferiva ricovero nel 1999 per infarto miocardico acuto (IMA) e
ipertensione arteriosa; non altre patologie degne di nota. Riferiva inoltre un fratello affetto da
diabete mellito. Riferiva come terapia domiciliare cardioASA, beta-bloccante, ACE-inibitore e
furosemide.
Durante la prima visita di accoglienza (T0) è stata proposta e motivata la scelta di terapia
insulinica intensiva (analogo rapido ai pasti + lento serale) ed ottenuto il consenso del paziente. AB è stato addestrato dall’infermiere professionale alla gestione della terapia (somministrazione dell’insulina, misurazione della glicemia e gestione dell’ipoglicemia) e giudicato
“idoneo”. Dopo valutazione dietistica con consegna e spiegazione dello schema alimentare
appropriato al fabbisogno energetico, AB è stato dimesso al domicilio dal SD con attestato di
patologia e piano di automonitoraggio glicemico (PAG).
Corrispondenza
Enrico Pergolizzi
[email protected]
Domanda
Perché si è optato per una terapia insulinica intensiva?
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
CASO CLINICO
92
Risposta
La Consensus dell’American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2006 1 per la
terapia dell’iperglicemia nel DMT2 prevede la terapia insulinica
nello stato catabolico.
Nel DMT2 di nuova diagnosi con elevata glicemia a digiuno, un
trattamento insulinico intensivo breve migliora la glucotossicità e
il compenso glicemico a lungo termine 2-4.
Domanda
Poteva essere valutata una terapia farmacologia alternativa a
quella insulinica o anche solo una modifica dello stile di vita?
Risposta
lo stato catabolico, caratterizzato da marcata iperglicemia, glucotossicità e sintomatologia da scompenso glicemico acuto aumenta il rischio di malattie sovrapposte con meccanismo “proinfettivo” e anche pro-trombotico e il solo intervento sullo stile
di vita non è in grado di ripristinare l’omeostasi glicemica per lo
meno in tempi relativamente rapidi.
L’iperglicemia costituisce l’alterazione metabolica specifica del
diabete mellito ed è Il principale obiettivo del trattamento. Infatti,
la nuova sfida nella terapia del diabete è contrastare la “memoria metabolica” 5, ovvero l’ambiente glicemico nella fase iniziale viene tenuto a memoria dall’organismo con persistenza negli
organi, in particolare nell’endotelio, del danno indotto dall’iperglicemia mediante aumento dello stress ossidativo, principale
meccanismo fisiopatologico delle complicanze. Questo dato è
supportato da numerose evidenze e confermato da nuovi studi
come l’ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) 6, che ha dimostrato che un compenso glicemico rigido del diabete mellito tipo
2 riduce il rischio di sviluppare l’endpoint composito di eventi
micro- e macroangiopatici, e dai risultati del follow-up a lungo
termine dell’UKPDS 7 che hanno dimostrato la persistenza negli
anni dell’effetto benefico sulle complicanze vascolari di un trattamento intensivo della glicemia iniziato precocemente, cioè dal
momento della diagnosi di diabete.
Come già detto, la Consensus dell’ADA/EASD 2006 1 per la terapia dell’iperglicemia nel DMT2 prevede la terapia insulinica nello stato catabolico. Studi precedenti 8 9 avevano sperimentato le
sulfaniluree a dosaggio massimo in pazienti con diabete mellito
scompensato (glicemia > 400 mg/dl) e avevano dimostrato di
poter raggiungere il goal glicemico in un intervallo temporale relativamente breve (dimezzamento della glicemia a digiuno dopo
1 settimana e ulteriore dimezzamento dopo 4 mesi).
Peraltro, l’obiettivo della terapia diabetologica non deve essere unicamente focalizzata a normalizzare i livelli glicemici ma a
preservare la funzione beta-cellulare residua in modo da procrastinare nel tempo il fenomeno del fallimento secondario. Infatti,
l’iperglicemia persistente rappresenta, come noto, il meccanismo fisiopatologico della glucotossicità sulle beta-cellule pancreatiche. A tal proposito è stato condotto un ampio studio clinico controllato, l’ADOPT 10, che metteva a confronto sulfaniluree
(glibenclamide), metformina e glitazone (rosiglitazone) in pazienti
mai trattai prima con farmaci. Dopo 4 anni il fallimento della monoterapia si osservava nel 34% dei pazienti trattati con glibenclamide, nel 21% di quelli che assumevano metformina e solo nel
15% di quelli che utilizzavano rosiglitazone, mettendo in evidenza
quindi che la “durability”, cioè la capacità di mantenere nel tempo l’efficacia ipoglicemizzante senza necessità di terapie aggiuntive, era minore per la sulfanilurea. La “durability” è secondaria
alla preservazione della funzione secretoria beta-cellulare che si
può ottenere con farmaci insulino-sensibilizzanti dopo un breve
trattamento con terapia insulinica in caso di diabete mellito tipo
2 in stato catabolico alla diagnosi.
Caso clinico: 2° step
AB è stato pertanto dimesso dal nostro SD dopo addestramento
alla gestione della terapia insulinica e all’automonitoraggio glicemico (consegnato il fabbisogno insulinico per iniziare il trattamento prescritto e il reflettometro). Sono state programmate
successive rivalutazioni ambulatoriali a 3 (al primo controllo è
prevista la verifica infermieristica dell’autosomministrazione insulinica e dell’autocontrollo glicemico), 8, 15 e 30 giorni e secondo necessità, in base alla remissione dei sintomi e ai valori della
misurazione della glicemia per confronto con gli obiettivi definiti,
personalizzati per età anagrafica (pre-pasti 90-140/150, dopo
< 180/200). Sono stati richiesti esami di screening delle complicanze (fundus oculi, ECG, microalbuminuria).
Al primo controllo programmato il personale infermieristico ha
dato parere positivo alla verifica dell’autosomministrazione insulinica e dell’automonitoraggio glicemico; è stato rispiegato il protocollo di correzione dell’ipoglicemia perché AB non aveva con
sé le zollette di zucchero. È stata rivista con AB la necessità di
una terapia alimentare con quantità costanti di carboidrati per
ogni pasto (pesare gli alimenti che contengono glucidi). La terapia insulinica è stata confermata al dosaggio prescritto in precedenza.
AI successivi controlli ambulatoriali sono stati adeguati i dosaggi
insulinici in base ai valori glicemici capillari rilevati da AB, fino al
ripristino dell’omeostasi glicemica (valori glicemici negli obiettivi
suddetti nella maggior parte delle determinazioni degli ultimi 10
giorni).
La terapia insulinica pertanto è stata sospesa dopo circa 4 settimane dall’inizio del trattamento (T1). Al T1 sono stati ripetuti gli esami ematochimici di routine con glicemia a digiuno
di 109 mg/dl, HbA1c migliorata di 3 punti percentuali (9,1%),
normalizzazione di creatinina e normalizzazione del GFR 66 ml/
min/1,73 mq e della natriemia. AB ha anche eseguito ECG e
valutazione cardiologica che rilevava un buon compenso emodinamico in cardiopatia ischemica nota e stabilizzata. Al T1 in
base agli esiti degli esami suddetti e ai valori dell’autocontrollo glicemico è stata sospesa la terapia insulinica e impostata
la terapia ipoglicemizzante orale con insulino-sensibilizzante,
metformina, iniziando con un dosaggio di 500 mg b.i.d. a colazione e cena. È stato peraltro confermata la prosecuzione, temporanea, dell’autocontrollo glicemico (PAG prescritto in deroga
al T0 per 3 mesi per scompenso glicemico).
Diabete mellito tipo 2 in stato catabolico acuto alla diagnosi
CASO CLINICO
93
Caso clinico: 3° step
14,00
12,30
12,00
HbA1c
10,00
9,10
8,00
5,50
6,00
6
5,60
4,00
2,00
0,00
T0
T1
T2
T3
T4
Tempo
Figura 1.
Variazione HbA1c.
Dopo circa 20 giorni dallo switch terapeutico, ci contattava il
MMG per comunicare valori glicemici capillari: in alcune misurazioni pre-pranzo e cena erano presenti valori tra 70 e 80,
legati anche alla ripresa di una attività fisica più intensa (agricoltura e taglio della legna). Per tale motivo veniva consigliata la sospensione della metformina di colazione. Al successivo controllo ambulatoriale già programmato a un mese dalla
sospensione insulinica si rilevavano valori glicemici a digiuno
frequentemente vicino a 80; per questo AB si era autosospeso
la metformina di cena. Si confermava pertanto la sola terapia alimentare e si sospendeva l’automonitoraggio glicemico
domiciliare, consigliando ad AB il controllo del peso corporeo
settimanale e di proseguire una alimentazione corretta e un’attività fisica regolare e con l’indicazione di contattarci in caso di
malattie intercorrenti.
Al controllo programmato ai 6 mesi dalla diagnosi (T2) sono stati
nuovamente ripetuti gli esami ematochimici di routine con glicemia a digiuno di 98 mg/dl, HbA1c ulteriormente migliorata (5,6%),
creatinina 0,6 mg/dl, GFR 89 ml/min, microalbuminuria in norma,
lipidi a target (colesterolo-LDL < 100, trigliceridi < 150 mg/dl)
e transaminasi in norma; peso corporeo ridotto di 10 kg rispetto
alla diagnosi. Al fundus oculi non segni di retinopatia diabetica e
quadro compatibile con l’età anagrafica. AB riferisce benessere
soggettivo. Viene confermata la sola terapia alimentare.
Domanda
Si è osservata un’aderenza sufficiente al Percorso Diagnostico
Terapeutico Assistenziale (PDTA) proposto?
Risposta
AB si è presentato a tutti i controlli ambulatoriali programmati
e ha riferito un progressivo miglioramento soggettivo (riduzione
dei sintomi specifici di scompenso glicemico acuto a 3 giorni
dall’inizio del trattamento e remissione dopo 8 giorni). I dubbi
esposti dal paziente sono stati risolti durante le visite mediche
(es. un’iniziale riduzione del visus dopo l’inizio della terapia intensiva motivata dalla progressiva riduzione dei valori glicemici
si è risolta al T1).
D. Gaia, E. Pergolizzi
Alla rivalutazione programmata a 12 mesi dalla diagnosi (T3) gli
esami ematochimici evidenziavano: glicemia a digiuno di 108mg/
dl, HbA1c stabile (5,5%), microalbuminuria in norma; peso corporeo in moderato aumento (+2 kg da T2, -8 kg da T0). Buona
aderenza alla terapia alimentare. Viene riconfermata la sola terapia alimentare, dimesso dal nostro SD e avviato al monitoraggio glicometabolico con il MMG secondo protocollo di Gestione
Integrata.
Dopo 24 mesi (T4) di Gestione Integrata AB è stato inviato dal
MMG al nostro SD per rivalutazione. Dal raccordo anamnestico
che AB esibisce non si rileva nulla di nuovo in anamnesi patologica in questo intervallo di tempo; ha mantenuto la sola terapia
diabetologica alimentare. Ha eseguito recente controllo del fondo
oculare senza evidenza di retinopatia diabetica; ha eseguito inoltre ECG e visita cardiologica con valutazione di buon compenso
emodinamico e pressorio in cardiopatia ischemica nota, stabilizzata. Peso in lieve aumento (+2 kg). Gli esami ematochimici rilevano un compenso glicemico ancora adeguato (HbA1c 6,0%) con
glicemia a digiuno di 124 mg/dl. Profilo lipidico, funzione renale
ed epatica in norma.
Al T4 è stato sottoposto a screening del piede (non rilevate alterazioni della sensibilità al monofilamento, non significative deformità né lesioni cutanee) e a rivalutazione dietistica.
Confermata la terapia alimentare, AB è stato reinviato alla Gestione Integrata con il MMG.
Tutti i dati biometrici ed ematochimici principali e il numero di viste specialistiche diabetologiche effettuate per intervallo di tempo per il paziente AB sono riassunte in Tabella I.
Domanda
Perché dopo la visita al T3 non è stata programmata una successiva visita di controllo presso il nostro SD?
Risposta
Nella nostra ASL è in atto l’assistenza integrata alla persona con
diabete mellito tipo 2 secondo il protocollo della “Gestione Integrata”.
Infatti, con l’accordo Stato-Regione del 23-03-2005 è stato approvato il Piano Nazionale di Prevenzione (PNP) 2005-2007 che ha focalizzato tra gli obiettivi prioritari: la prevenzione delle malattie cardiovascolari e la riduzione delle complicanze del diabete mellito.
Per il diabete mellito il PNP ha identificato il Progetto IGEA, come
strumento di realizzazione capillare in ogni Regione e per ogni
ASL, delle modalità di assistenza da erogare alle persone con
diabete per raggiungere il risultato atteso. Nell’ambito di tale progetto è stato prodotto un documento di indirizzo dal titolo “Gestione Integrata del diabete mellito tipo 2”, contenente informazioni
sulle modalità organizzative essenziali per la gestione integrata
della malattia da parte del Team multidisciplinare di cura, in particolare della Medicina Generale e delle Strutture Specialistiche
per l’assistenza alle persone affette da diabete mellito (SD).
Pertanto nel caso di AB, il nostro SD ha definito la diagnosi, effettuato un inquadramento terapeutico e l’Educazione Terapeutica
CASO CLINICO
94
Tabella I. Dati biometrici ed ematochimici, numero di visite per intervallo di tempo.
T0
T1
T2
T3
T4
Età
79
79
79
80
82
Sesso (M/F)
M
29,8
30,4
31,1
108
124
BMI
33,2
Glicemia a digiuno
385
109
98
HbA1c
12,3
*
9,1
5,6
Creatinina
1,3
0,9
0,6
5
2
1
1
Numero visite
*
5,5
6,0
0,7
Terapia diabetologica in corso
Nessuna
Insulina s.c.
Metformina
Dieta
Dieta
Terapia diabetologica prescritta
Insulina s.c.
Metformina
Dieta
Dieta
Dieta
T0: prima visita, start terapia insulinica; T1: stop insulina, start terapia non insulinica; T2: 6 mesi dalla sospensione della terapia insulinica; T3: 12 mesi dalla sospensione
della terapia insulinica; T4: 36 mesi dalla sospensione della terapia insulinica (24 mesi di gestione integrata – follow-up con il MMG).
*
p < 0,01.
e, infine, formulato un Piano di Cura personalizzato e condiviso
con il MMG.
Il MMG ha poi effettuato una valutazione periodica del paziente
secondo il Piano di Cura adottato, finalizzato al buon controllo
metabolico e alla diagnosi precoce delle complicanze.
Commento
Nel periodo compreso tra l’inizio del 2006 e la fine del 2008 abbiamo valutato i dati di 44 pazienti (tra i quali AB) con DMT2 di
nuova diagnosi in stato catabolico, trattati con terapia insulinica
intensiva breve.
I nostri risultati hanno confermato che nel DMT2 di nuova diagnosi, in stato catabolico all’esordio, la terapia insulinica intensiva breve permette sia un efficace e rapido recupero dell’equilibrio
glicemico sia la stabilizzazione del compenso nel medio-lungo
periodo dopo la sospensione della terapia insulinica; i dati a 12
mesi evidenziano una stabilità del compenso, mantenuta senza significativi cambiamenti della strategia terapeutica impostata
alla sospensione. Questi dati trovano conferma anche in un più
recente studio effettuato su pazienti diabetici di tipo 2 di nuova
diagnosi con iperglicemia severa (glicemia a digiuno > 300 mg/
dl o random > 400 mg/dl) trattati con terapia insulinica intensiva
per 10-44 giorni 11.
La possibilità di trasferire la maggior parte dei pazienti, 43 su 44,
a terapia non insulinica, avvalora le osservazioni che una rapida
riduzione della glucotossicità migliora l’insulino-sensibilità e verosimilmente anche l’insulino-secrezione, riduce l’apoptosi betacellulare e pone le basi per un periodo prolungato di compenso
adeguato 12.
L’adesione da parte dei pazienti verso tale approccio è stata positiva nella maggior parte dei casi. È possibile anzi che il trattamento domiciliare intensivo dell’iperglicemia favorisca la consapevolezza e la motivazione del paziente e migliori la partecipazione
attiva all’autogestione globale della sua condizione.
Sono peraltro auspicabili studi di confronto con altre modalità di
trattamento per la valutazione dei costi e dell’efficacia preventiva
sui rischi di ricovero correlati allo stato catabolico all’esordio e
sugli esiti di salute a lungo termine conseguenti alla riduzione del
tempo di esposizione dell’organismo alla cronica iperglicemia e
quindi al miglioramento della memoria metabolica.
Sono note altre strategie di trattamento dell’iperglicemia 13 in
scompenso cronico. Sicuramente l’elemento determinante, al
di là della scelta farmacologica raccomandata, è la tempestività dell’intervento che in generale presuppone una preparazione del paziente. Pochi studi hanno valutato l’approccio
insulinico all’esordio; tale terapia prevede un alto coinvolgimento del paziente e del team e richiede competenze e pianificazione di interventi articolati e coerenti ai bisogni del paziente.
Secondo la nostra esperienza l’approccio insulinico intensivo è time-consuming ma “rende” in termini di migliore motivazione del
paziente e in termini di riduzione del numero di accessi al followup. È possibile che questa dimensione operativa favorisca un più
elevato grado di consapevolezza della malattia diabetica e delle
opzioni terapeutiche, modifichi il livello di attenzione del paziente e il suo all’approccio generale allo stile di vita necessario che
richiede una partecipazione quotidiana e che può essere molto
redditizia in termini di esiti di salute personale e collettiva.
La registrazione di alcuni dati di attività può servire a diversificare
il lavoro necessario per il miglioramento della qualità dell’assistenza e degli esiti di salute.
La riduzione del carico di visite necessarie per il follow-up del
paziente tempestivamente stabilizzato evidenzia l’efficienza di un
disegno assistenziale orientato a dare concretezza alle raccomandazioni in termini di obiettivi condivisi e risultati percepibili soprattutto dal paziente come risposta al suo impegno in un
tempo definito.
La centralità del paziente e del suo bisogno di salute si declina
nella risposta appropriata ai suoi bisogni per una partecipazione attiva alla gestione della sua condizione; ciò è realizzabile
con una diabetologia organizzata per offrire attività/prestazioni
coerenti con le evidenze e coniugati con le diversità delle persone.
Diabete mellito tipo 2 in stato catabolico acuto alla diagnosi
CASO CLINICO
Bibliografia
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MeDia 2010;10:96-97
96
Report congressi e convegni
3° Congresso Nazionale Interassociativo ADI-AMD
Stresa, 4-6 marzo 2010
Nella meravigliosa cornice del lago Maggiore nei giorni dal 4 al 6 marzo 2010 si è tenuto a
Stresa, la vecchia longobarda “strixia” (striscia di terra), il 3° Congresso Nazionale Interassociativo organizzato congiuntamente dall’ Associazione Medici Diabetologi e dall’Associazione
Italiana di Dietologia e Nutrizione Clinica.
Questo convegno promosso dal Gruppo di Lavoro Interassociativo ADI-AMD “Alimentazione
e diabete” rappresenta il terzo atto di una iniziativa di sensibilizzazione sulla tematica della
nutrizione artificiale iniziato a Napoli nel dicembre 2006 e proseguito ad Assisi nel febbraio
2008.
Quello di Stresa è l’atto conclusivo di un percorso che ha visto centrata l’attenzione sulla importanza di individuare e trattare sia la malnutrizione ospedaliera sia l’iperglicemia che spesso si associa alla nutrizione artificiale e che rappresenta un ulteriore fattore di rischio per il
paziente ricoverato.
L’interesse suscitato nella 2 precedenti edizioni ha posto le basi per l’organizzazione di questo
convegno che a differenza dei 2 precedenti, nei quali gli argomenti trattati hanno riguardato
quasi esclusivamente la malnutrizione del paziente ricoverato e la nutrizione artificiale, ha affrontato tematiche inerenti l’obesità e la resistenza insulinica, la problematica della patologia
tumorale nella persona con diabete, i nuovi farmaci per la cura della malattia diabetica, l’autocontrollo delle glicemia e le nuove tecnologie nella terapia insulinica.
Il valore aggiunto di questo convegno è stata la realizzazione nell’ambito del programma di
sessioni organizzate congiuntamente con altre società scientifiche del settore: la SIFO (Società Italiana Farmacisti Ospedalieri) e la SIO (Società Italiana Obesità).
Inoltre il Convegno è stata l’occasione per presentare ufficialmente le nuove “Raccomandazioni ADI/AMD sul trattamento insulinico in Nutrizione Artificiale” con una lettura del prof. Fatati a nome del gruppo di lavoro. Questo documento, pubblicato in seguito su diverse riviste
scientifiche italiane, è un aggiornamento di un precedente documento del 2004, e di certo
rappresenta un importante punto di riferimento per chi si occupa di nutrizione artificiale, iperglicemia e terapia insulinica.
La giornata di apertura del convegno ha visto la presentazione di 2 letture che hanno riguardato temi di grande attualità quali” La resistenza insulinica nel paziente critico” a cura del dott.
Luca Monge e “Diabete e tumori” a cura del prof. Emanuele Bosi.
Nella prima lettura sono stati evidenziati i meccanismi con i quali si instaura nel paziente critico la resistenza insulinica, che può essere considerata una risposta fisiologica “protettiva”
allo stress, che si trasforma poi con la comparsa dell’iperglicemia in un patologico e pericoloso ipercompenso. Nella seconda lettura Emanuele Bosi ha affrontato la possibile relazione tra
diabete, terapia farmacologia e lo sviluppo di tumori nella persona con diabete.
Successivamente il Convegno si è articolato in quattro sessioni scientifiche.
La prima dal titolo “Attualità in tema di nutrizione artificiale” effettuata in collaborazione con
la SIFO nella quale nelle relazioni che si sono succedute sono stati dibattuti sia argomenti
pratici quali la preparazione delle sacche nutrizionali con la corretta utilizzazione insulinica sia
quali procedure vengono adottate a livello regionale nella preparazione delle miscele nutrizionali. Infine sono state messe a confronto alcune interessanti esperienze pratiche effettuate
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Giuseppe Marelli
Responsabile U.O. Diabetologia
e Malattie Metaboliche,
Ospedale di Desio (MI)
Corrispondenza
Giuseppe Marelli
[email protected]
Report congressi e convegni
nella regione Piemonte e presentate dalla dott.ssa Maria Luisa
Amerio di Asti.
La seconda sessione è stata organizzata con la SIO ed è stata
dedicata alla diabesità e al ruolo del calo ponderale nel controllo metabolico. Nella sua interessante relazione il prof. Vettor ha
affrontato l’argomento del controllo neuroendocrino dell’apporto
alimentare e la regolazione del bilancio energetico, individuando
quali possano essere i mediatori del controllo dell’apporto calorico a livello centrale.
Di seguito nella sua relazione il dott. Leotta ha sottolineato che
gli effetti metabolici del calo ponderale sono principalmente a
carico del compenso glicemico e lipidico, ma effetti favorevoli
sono anche a carico di pressione arteriosa e dello stato generale
psicofisico del soggetto, sottolineando le strategie basate sulle
modifiche dello stile di vita. Il dott. Muratori invece ha parlato di
quali siano oggi a disposizione le strategie farmacologiche per il
trattamento dell’obesità nel diabete mellito tipo 2.
Nell’ultima parte della sessione è stato prospettato dal dott.
Sciangula il possibile utilizzo di alcuni farmaci con meccanismo
specifico, quali gli analoghi del glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
che hanno mostrato, oltre alla nota azione di stimolo sulla produzione insulinica, un interessante e significativo calo ponderale
nella quasi totalità dei pazienti trattati mediato da una riduzione
dell’introito calorico con una azione a livello cerebrale.
Da ultimo un up to date sull’impiego della chirurgia bariatrica nel
diabete mellito. Il dott. Angrisani ha illustrato le diverse procedure chirurgiche utilizzabili oggigiorno, mentre nella sua relazione il
dott. Busetto ha posto l’attenzione sui risultati positivi della chirurgia bariatrica nel paziente diabetico evidenziando l’indicazione
a questa strategia quando l’obesità è severa (body mass index,
BMI > 35 kg/m2) e il diabete di difficile controllo. Inoltre quando
altre strategie si siano rivelate inefficaci, la chirurgia bariatrica
può essere considerata un’opzione in grado di prevenire lo sviluppo di diabete tipo 2 in soggetti con obesità severa e alterata
tolleranza al glucosio (IGT).
La terza sessione è stata incentrata sul trattamento intensivo nella persona con diabete in cui il ruolo dei nuovi farmaci e la loro
corretta utilizzazione è stato esaminato in base all’algoritmo terapeutico di consenso. La sessione è stata aperta dal dott. Perriello
che ha affrontato le varie proposte terapeutiche degli algoritmi
presenti in letteratura concludendo che la terapia farmacologia
del diabete mellito di tipo 2 va “sartoriata”. A seguire i dott. Tatti
e Arcangeli si sono occupati di mettere in risalto le caratteristiche farmacologiche dei farmaci consolidati e delle nuove terapie
G. Marelli
97
farmacologiche. Il dott. Marelli invece si è occupato della terapia
insulinica intensiva valutando alcuni aspetti della terapia, e cioè
quali tipi di insulina, quando è meglio utilizzare questa opzione e
con quali schemi terapeutici.
Nella seconda parte della sessione la dott.ssa Suraci ha parlato
delle raccomandazioni nazionali e internazionali in tema di autocontrollo domiciliare delle glicemia e dell’importanza che questa
pratica riveste in un ottica della persona con diabete sempre più
gestore della propria patologia: quindi dall’autocontrollo all’autogestione.
Il pomeriggio si è concluso con la relazione del dott. Grassi che
ha illustrato quali sono le potenzialità, le indicazioni e i risultati
della terapia insulinica con microinfusore. Inoltre sono stati presentati alcuni risultati inerenti il concetto di “chiusura dell’ansa”
con l’utilizzo di sensori sottocutanei o esterni per la determinazione della glicemia.
L’ultima sessione, la quarta, ha riguardato lo stile di vita con una
puntualizzazione sul ruolo dei nutrienti per una corretta alimentazione e su quali possono essere i protocolli applicativi per una
giusta attività fisica. L’aderenza ad un corretto stile di vita è forse
la cosa più difficile da ottenere e richiede una forte motivazione
sia da parte dei pazienti che da parte degli operatori.
Come già successo nelle altre 2 edizioni il Convegno si è chiuso
con una tavola rotonda su “L’attenzione alla persona con patologia cronica” con interventi di esperti del settore, del Ministero della Salute, l’associazione dei pazienti, gli operatori sanitari
stessi.
Il convegno, che ha visto la partecipazione di circa 200 tra medici
diabetologi, medici nutrizionisti, infermieri e dietisti, è stato seguito con attenzione da tutti i partecipanti ed è stata l’occasione
per far il punto della situazione su tematiche di notevole interesse
e di attualità. Il “percorso formativo” disegnato, l’indiscusso valore e disponibilità di tutti i relatori e moderatori, l’elevato livello
scientifico delle relazioni e la cornice del lago Maggiore hanno
fatto sì che questo evento sia stato una “piccola perla” nel panorama delle iniziative scientifiche dell’anno 2010.
I dolcetti tipici di Stresa sono le “Margheritine”, ideate nel 1857
dal pasticcere Piero Antonio Bolongaro per farne omaggio all’allora principessa Margherita di Savoia, futura prima regina d’Italia.
L’auspicio finale è che non si sia terminato di sfogliare la “margherita” della nutrizione artificiale, e che quest’ultimo atto del
percorso di sensibilizzazione possa essere anche l’inizio di eventi
che si occupino di questo importante argomento che riguarda
principalmente il paziente diabetico ospedalizzato.
MeDia 2010;10:98-101
98
Report congressi e convegni
CODHy – Controversies to Consensus
in Diabetes Obesity and Hypertension
Sessione 13 “Therapy in complex patients with T2D
current limitations and future treatment options”
Renally impaired T2DM
Commento e discussione sulla presentazione del prof. E. Ritz
La nefropatia diabetica (ND) è la causa principale di insufficienza renale terminale nel mondo
occidentale e comporta un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare (CV). Nelle fasi iniziali della nefropatia, quando l’albuminuria è presente in minime quantità nelle urine (microalbuminuria) e si assiste alla comparsa di ipertensione arteriosa, la funzione renale è ancora
normale e i pazienti possono rispondere bene a una terapia di prevenzione.
La microalbuminuria, non solo caratterizza la storia naturale della ND, ma deve anche essere
considerata un fattore di rischio di morbilità e mortalità CV indipendentemente dalla presenza
degli altri fattori di rischio CV 1 2.
La ND è clinicamente definita, nella sua fase conclamata, dalla presenza di proteinuria persistente, cioè di un’escrezione urinaria di proteine uguale o superiore a 500 mg nelle 24 ore
(o un’albuminuria uguale o superiore a 300 mg nelle 24 ore o 200 μg/min). Devono essere
escluse altre malattie renali o la coesistenza di insufficienza cardiaca o di infezioni delle vie
urinarie.
Sono numerosi i fattori che giocano un ruolo nello sviluppo della ND 3 4: ipertensione sistemica
e glomerulare; albuminuria/proteinuria; controllo glicemico; sesso; durata del diabete; insulino-resistenza; obesità; iperlipidemia; apporto di proteine con la dieta; iperomocisteinemia;
fattori endoteliali (fattore di von Willebrand); anemia; fumo; fattori genetici; etnia.
Il controllo glicemico è sicuramente importante. Nello studio UKPDS pazienti con nuova diagnosi di diabete tipo 2 (T2DM) sono stati randomizzati a trattamento ipoglicemizzante intensivo o convenzionale. È stata osservata una riduzione della percentuale di pazienti che
hanno sviluppato microalbuminuria solo 9 anni dopo l’inizio dello studio 5. Parallelamente nel
gruppo in trattamento intensivo è stata rilevata una riduzione anche del numero dei pazienti
che progredivano a nefropatia manifesta e raddoppio del valore di creatinina sierica. Tali dati, sull’efficacia del controllo glicemico come strategia per la prevenzione primaria della ND,
sono stati confermati anche dallo studio Kumamoto condotto su un’ampia popolazione di
diabetici di tipo 2 6.
Tuttavia, mancano studi di intervento specifici che valutino l’efficacia del controllo glicemico
intensivo sulla progressione della ND nelle fasi più avanzate del danno renale.
Il controllo dell’ipertensione arteriosa è un altro obiettivo fondamentale dal momento che rappresenta un importante fattore di rischio di ND ed è chiaramente riconosciuto come promotore della progressione del danno renale 7.
Il ruolo del trattamento anti-ipertensivo e dell’impiego di farmaci bloccanti il sistema RAS
nello sviluppo della microalbuminuria è stato testato, negli anni scorsi, in diversi studi, come
l’EUCLID nel diabete tipo 1, lo stesso UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), l’HOPE Study
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Angelo Lauria
Giuseppe Defeudis
Paolo Pozzilli
Area di Endocrinologia
e Diabetologia, Università Campus
Bio-Medico di Roma
Corrispondenza
Paolo Pozzilli
[email protected]
Report congressi e convegni
99
Soggetti con microalbuminuria (%)
20
Senza ACE-inibitore
15
10
5
0
ACE-inibitore
6
0
12
18
24
30
36
42
48
Follow-up (mesi)
N. a rischio
ACE-inibitore
Senza ACE-inibitore
601
603
503
463
469
424
441
405
417
376
399
357
380
338
311
270
220
188
Figura 1.
Curve di Kaplan-Meier con percentuale di soggetti che sviluppano la microalbuminuria durante il trattamento con e senza ACE i.
(Heart Outcomes Prevention Evaluation) e l’ABCD (Appropriate
Blood Pressure Control in Diabetes) nel T2DM, con risultati contrastanti 8. È riconosciuto che non tutti i farmaci anti-ipertensivi
hanno la stessa azione anti-proteinurica e lo stesso effetto nefroprotettivo. Infatti, farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina (RAS), quali gli inibitori dell’enzima di conversione (ACE-i)
o bloccanti del recettore AT1 (ARB), pare conferiscano un effetto
nefroprotettivo nei pazienti con diabete che va oltre la loro funzione anti-ipertensiva.
A queste strategie se ne accompagnano altre quali l’interruzione
del fumo, la riduzione dell’apporto proteico con la dieta e il trattamento delle anomalie dell’assetto lipidico. Il trattamento di questi
fattori di rischio dovrebbe essere intrapreso il più precocemente
possibile, cioè nello stato di normoalbuminuria. Se il trattamento è
aggressivo e multifattoriale, l’effetto di prevenzione degli eventi CV
e microvascolari è efficace come ben dimostrato dallo studio Steno
2 nei diabetici di tipo 2 con microalbuminuria persistente 9.
T2DM with vascular complications.
What is the target? Which treatment?
Commento e discussione sulla presentazione
del prof. P. Pozzilli
Le complicanze macrovascolari del diabete nella loro localizzazione coronarica, cerebrale e periferica degli arti inferiori, rappresentano ancora oggi la maggiore causa di mortalità ed invalidità
nei pazienti diabetici.
A. Lauria et al.
Numerose evidenze epidemiologiche indicano il T2DM come
fattore di rischio indipendente per malattie CV. Lo studio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), che ha coinvolto circa
365.000 persone (di cui 5.000 con diabete) 10, ha chiaramente
mostrato come la presenza di diabete mellito sia associata ad
aumentato rischio di malattie cardio- e cerebrovascolari indipendentemente da altri fattori di rischio, quali ipertensione arteriosa,
fumo di sigaretta e ipercolesterolemia.
Per valori crescenti di HbA1c (compresi tra 6 e 11%) il rischio
relativo di eventi CV aumenta in maniera lineare e questo tipo
di relazione si conferma anche in pazienti con valori di HbA1c
considerati nella norma (tra il 5 e il 7%) 11. Queste osservazioni
supportano l’idea che l’iperglicemia nel paziente diabetico possa essere considerata un fattore di rischio CV indipendente e
che la normalizzazione dei livelli glicemici possa prevenire l’insorgenza di eventi microvascolari e CV. Questa ipotesi, peraltro,
ha ritrovato finora solo parziale conferma negli studi clinici di
intervento in soggetti con T2DM. I dati indicano infatti che il
trattamento intensivo dell’iperglicemia contribuisce in modo limitato (~20%) a ridurre il rischio CV, almeno nei primi 3-5 anni
di trattamento 12.
Lo studio UKPDS ha dimostrato che la riduzione al 7% del valore medio di HbA1c raggiunto nel gruppo in trattamento intensivo, rispetto al valore di 7,9% ottenuto nel gruppo in terapia
convenzionale (7,0 vs. 7,9%, p < 0,001) ha indotto, nel corso di
10 anni di osservazione, una diminuzione del 16% del rischio di
infarto del miocardio che non raggiungeva la soglia della signifi-
Report congressi e convegni
100
catività (p = 0,052) e nessuna significativa riduzione del rischio
di ictus 5.
Un recente follow-up a distanza di 10 anni dalla conclusione dello studio UKPDS ha però confermato i benefici osservati durante
la prima fase dello studio sulla microangiopatia ed evidenziato
effetti favorevoli sulle macroangiopatie. Infatti, nel gruppo inizialmente trattato in maniera intensiva si è riscontrata una significativa riduzione del 15% del rischio di infarto del miocardio e del
13% del rischio di mortalità 13.
L’importanza dello stretto controllo della glicemia su morbilità e
mortalità CV è stata oggetto di tre recenti importanti trial clinici:
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 14,
Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx anddi amicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) 15 e Veterans Affairs
Diabetes Trial (VADT) 16.
I dati emersi evidenziano come perseguire un target di HbA1c
< 7,0% è efficace nel ridurre il rischio CV se il trattamento è
implementato sin dalla diagnosi del diabete. Al contrario, in soggetti con lunga durata di malattia il trattamento ipoglicemizzante
troppo aggressivo può essere controindicato a causa di frequenti
casi di ipoglicemie gravi.
Va inoltre ricordato che nello studio Steno-2 9, su un campione
relativamente esiguo di soggetti con T2DM, il trattamento intensivo dell’iperglicemia, dell’ipertensione, della dislipidemia e della
microalbuminuria comportava, nell’arco degli 8 anni di follow-up,
una diminuzione di oltre il 50% del rischio CV.
Nel T2DM non bisogna quindi dissuadere dalla ricerca di un buon
controllo glicemico purché questo sia individualizzato sulla base
di fattori quali durata del diabete, età, comorbidità e presenza
di complicanze, e sia compatibile con la prevenzione del rischio
ipoglicemico.
Multidrug treatment of T2DM, a challenge
for compliance
Commento e discussione sulla presentazione
del prof. S. Del Prato
La terapia farmacologica del T2DM è uno degli strumenti fondamentali per ridurre l’impatto individuale e sociale di una malattia
a diffusione crescente. D’altro canto, le importanti innovazioni
terapeutiche nel settore diabetologico registrate negli ultimi anni,
se hanno offerto la possibilità di disporre di opzioni terapeutiche
multiple, hanno contemporaneamente reso più complesso il momento decisionale.
Si discute pertanto da tempo su quale possa essere l’approccio
terapeutico più corretto nei confronti del paziente con T2DM.
Le analisi dello UKPDS sono tutte “intention to treat”. In altre parole, la valutazione comparativa avveniva in funzione della randomizzazione iniziale indipendentemente dal fatto che il singolo
paziente venisse mantenuto per l’intero periodo di osservazione
con il farmaco iniziale. Uno dei risultati chiave dello studio inglese è proprio quello di avere dimostrato come, nell’evolvere della
patologia, sempre maggiore è il numero di soggetti che richiede
un trattamento combinato con due e più farmaci 5. Il trattamento
combinato è, di fatto, una realtà e le linee guida di vari organismi
internazionali hanno tentato di razionalizzarne l’indicazione 17-19.
L’associazione di più farmaci, utilizzati a dosaggi anche non massimali, produce livelli di HbA1c inferiori rispetto a quelli che si ottengono utilizzando un solo farmaco alla dose massima, e può
quindi comportare anche una minor incidenza di eventi avversi.
È, per esempio, il caso dell’associazione metformina/glitazone,
ma risultati analoghi li aveva anche prodotti la più tradizionale associazione metformina/sulfonilurea. Con l’introduzione dei nuovi
farmaci incretino-mimetici e inibitori della DPP-4, che producono
riduzioni apprezzabili nei livelli di HbA1c in aggiunta a quanto si
ottiene con praticamente qualsiasi altro farmaco ipoglicemizzante nei regimi terapeutici di associazione, si possono esplorare
ulteriori combinazioni e immaginare terapie di approccio alla diagnosi costituite anche da tre farmaci diversi.
Nell’ottica del mantenimento di un controllo glicemico ottimale e
costante, l’instaurazione di varie forme di terapia associata dovrà essere presa in considerazione ogni qualvolta i livelli soglia
vengano superati.
Ma se aggressivo dovrà essere l’atteggiamento nei confronti del
metabolismo glucidico, altrettanto pronto ed efficace dovrà essere il trattamento delle patologie associate: in particolare, ipertensione e dislipidemia.
Il concetto di trattamento combinato dovrebbe però essere allargato a includere quello di trattamento complesso o multiplo. Ancora una volta lo UKPDS ha fornito dati di estrema solidità a sostegno dell’importanza del trattamento di patologie frequentemente
associate al T2DM 20. La randomizzazione dei pazienti UKPDS
a un trattamento antipertensivo aggressivo (PAO 144/82 mmHg)
rispetto a uno meno aggressivo (PAO 154/87 mmHg) ha comportato una significativa riduzione del rischio di micro- e macroangiopatia. Lo studio 4S 21 ha egualmente dimostrato la potenza,
in termini di riduzione della mortalità CV, del trattamento con statine nel paziente diabetico.
Nei pazienti diabetici una valutazione globale e la correzione non
solo del profilo glucidico, ma anche degli altri fattori di rischio
CV, ha dimostrato notevoli vantaggi nella riduzione degli eventi
CV successivi; l’applicazione estensiva di questa strategia nella
pratica clinica quotidiana è però tutt’altro che facile e destinata
a modesti e temporanei risultati senza un approccio specifico,
centrato sull’adesione attiva del paziente alle prescrizioni terapeutiche, sia non farmacologiche che farmacologiche.
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15
MeDia 2010;10:102-104
102
NOTIZIE DAL WEB
Regioni italiane e gestione integrata del diabete
È da rilevare, in premessa, che esiste un’ampia variabilità in Italia circa sia l’attuazione di
programmi di gestione integrata del diabete mellito, sia su come essa stessa è intesa, sia
infine sugli strumenti con i quali essa dovrebbe essere realizzata. Ne deriva che le varie
Regioni espongono sul web materiali molto diversi tra loro (come tipologia e\o contenuti).
Una panoramica sulla situazione nelle diverse regioni italiane della gestione integrata del
diabete mellito si può
trovare alla pagina http://www.epicentro.iss.
it/igea/regionali/progetti_reg.asp.
Cliccando sulle relative
regioni si può prendere
visione dello stato dell’arte del progetto IGEA (documenti prodotti, normative, avanzamento del
programma formativo,
responsabili, elenco formatori, eventuali risultati
ottenuti, ecc).
Di seguito si segnalano
le pagine più significative pertinenti i progetti di
gestione integrata presenti sui siti regionali.
La regione con la documentazione più ricca e
completa è certamente il Piemonte: all’indirizzo http://www.dors.
it/diabete/el_diabete.
php?cat=B1 sono presenti, linee guida, indicatori, descrizione della modellistica, LEA e la
definizione del programma formativo.
Gerardo Medea
Area Metabolica SIMG, Brescia
Corrispondenza
Gerardo Medea
[email protected]
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
NOTIZIE DAL WEB
103
La regione Emilia-Romagna pubblica documenti sull’impatto sui costi, la prevenzione delle complicanze e la diagnosi precoce dei programmi
di assistenza integrata.
http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/aree_di_programma/governoclinico/gr_fun/pr_qualita/stpr_diabetici/pubblicazioni.htm
La regione Lazio pubblica un documento non direttamente pertinente la gestione integrata, ma interessante perché introduce il concetto
dei PAC (Pacchetti Ambulatoriali Complessi, vale a dire l’accorpamento di prestazioni ambulatoriali) per un’appropriata ed efficiente gestione dei pazienti diabetici.
http://www.epicentro.iss.it/igea/pdf/PAC_Lazio.pdf
Composizione
Per configurarsi il PAC di diabete devono essere erogate almeno 5 prestazioni tra quelle sotto indicate (le analisi cliniche, indipendentemente dal loro numero, vengono conteggiate come una singola prestazione). La definizione del programma diagnostico viene effettuata
dal medico referente sulla base delle necessità cliniche del paziente. Nel PAC non possono rientrare prestazioni non comprese nell’elenco
sottostante. Le prestazioni dell’elenco, tranne quelle della branca 00 - laboratorio analisi, possono essere erogate una sola volta nell’ambito del PAC.
codice
P2500
89.01
89.03
93.82.1
G. Medea
Prestazione
Visita e gestione del PAC
Anamnesi e valutazione, definite brevi. Storia e valutazione abbreviata, visita successiva alla prima
Anamnesi e valutazione, definite complessive. Visita medico nucleare pretrattamento e successivo follow-up. Visita radioterapica pretrattamento. Stesura del piano di trattamento di terapia oncologica
e successivo follow-up. Visita di terapia del dolore e stesura del piano di trattamento. Visita da parte di
Team Diabetologico. Stesura del piano di trattamento nutrizionale. Valutazione idoneità al trapianto di
rene (trimestrale)
Terapia educazionale del diabetico o dell’obeso
Programma di educazione pre-dialisi (pep). Per seduta individuale (ciclo di dieci sedute)
Costo
25,00
12,76
20,70
4,40
104
NOTIZIE DAL WEB
Una panoramica invece su Leggi, circolari e normative regionali circa il diabete mellito si può trovare all’indirizzo: http://www.progettodiabete.org/indice_net1000.html?leggi/r3.html
Regioni italiane e gestione integrata del diabete
PAGINA PER IL PAZIENTE
105
MeDia 2010;10:105-106
Ecco cosa fare subito dopo la diagnosi di diabete mellito
tipo 2, nella sua forma più comune
Corrado Artale
Medico di Medicina Generale
e Diabetologo
Corrispondenza
Corrado Artale
[email protected]
Egregio Signore,
La Sua malattia adesso non le arreca nessun disturbo apparente ma è in grado di procurarle vasti danni in futuro, se non impara a conoscerla, gestirla ed a controllarla insieme al suo
medico.
Se ci riuscirà, il suo futuro sarà quasi identico a chi non è ammalato di diabete.
La prima cosa da fare sarà di cambiare, anche gradualmente, il proprio modo di vivere.
Non sarà facile, come tutte quelle cose che richiedono sacrificio (lo studio, il duro lavoro, ecc.),
ma porterà risultati dei quali Lei sarà orgoglioso.
Qualunque sia la Sua età, dovrà necessariamente aumentare la propria attività fisica, e ciò
non vuol dire solo sport tipici, ma soprattutto marcia a passo svelto quanto più a lungo possibile o cyclette da camera. Questo presidio ha la stessa importanza delle medicine e deve
essere quotidiano.
Dovrà accuratamente evitare di fare sforzi tali da causare affaticamento respiratorio o cardiaco.
I sacrifici più duri saranno quelli che riguardano il proprio rapporto con il cibo, soprattutto
se Lei ha l’abitudine di cucinare per sé. Sarebbe ideale che Lei trovasse il proprio pasto già
pronto, in maniera che chi l’ha preparato abbia già calcolato la quota calorica che Le spetta
per quel pasto.
Se non siete così fortunati da avere chi si occupa della vostra alimentazione, ricordatevi di
quanto vi ho consigliato e preparate il cibo, sapendo che anche un assaggio per il nostro organismo ha un significato calorico e una ripercussione glicemica.
Vi consiglio di dedicare tempo e applicazione alla ricerca di libri o corsi che vi facciano conoscere il valore calorico degli alimenti, aiutandovi a capire la loro composizione.
La dieta ed il cambio dello stile di vita sono, infatti, l’unico vero rimedio per la vostra malattia,
anche quando siete sicuri che la soluzione sia la compressa o l’insulina.
Chi non segue un regime dietetico adeguato, in effetti, ha solo l’impressione di essere curato
e si aggrappa ai farmaci con la convinzione che possano arginare le conseguenze del cattivo
controllo glicemico.
è inoltre molto frequente che, dopo aver raggiunto risultati di qualche importanza, si ritorni gradualmente alle vecchie abitudini di vita, vanificando, in pratica, tutto l’operato
precedente.
è meglio concedersi tempi più lunghi e obiettivi più semplici, pur di arrivare a modifiche stabili
del proprio tenore di vita. Anche una perdita di pochi chilogrammi è un obiettivo vantaggioso,
purché sia stabile.
L’alimentazione tipica della nostra società attuale, in questo momento storico, è francamente
molto distante da quella tipica della specie umana fino a qualche secolo fa.
Allora per procurare il cibo era necessario spendere una gran quantità di energie e i cibi erano
grezzi, ricchi di fibre e materiale indigeribile. I compiti digestivi erano semplici da svolgere per
l’intestino e il metabolismo aveva poche occasioni per ingolfarsi. L’attività svolta dai muscoli
favoriva il dispendio energetico e pochi erano gli individui in sovrappeso.
Oggi la facilità con la quale è possibile aver a disposizione gli alimenti, e per giunta raffinati e
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
106
ricchi di calorie, diventa per molti un’occasione per farsi del male non volendolo, provando il piacere irrinunciabile di alimentarsi
anche oltre il limite della sazietà.
La società consumistica crea nuove false esigenze nutrizionali ed
esorta i più deboli culturalmente a modificare le proprie abitudini
alimentari in senso deteriore (dolci e gelati tutti i giorni, salumi,
latticini ecc.).
Il risultato è che troppa gente ha un peso corporeo superiore al
consentito, mangia cibi raffinati, ipercalorici e per aver un sufficiente senso di sazietà, non utilizzando cibi ricchi di fibre, introita
il doppio delle calorie.
Per andare controcorrente bisognerà informarsi di più, resistere
ai richiami di chi propone il cibo come modello di conquista sociale e come premio.
Bisognerà pesarsi ogni settimana e in mancanza di apprezzabili
risultati verificare, magari scrivendo una lista, tutto quello che si
è mangiato, in alcuni giorni della settimana.
Se non si è rispettato il programma di attività fisica o altro è meglio comunicarlo al medico.
è meglio precisare che inequivocabilmente ogni mancato successo nella perdita di peso corporeo è dovuto ad errori nell’applicazione dei consigli dietetici.
PAGINA PER IL PAZIENTE
Spesso la responsabilità di questi errori è dello stesso medico
che non sa comunicare con il proprio paziente e non riesce a far
comprendere che osservare una dieta è rivoluzionare il proprio
modo di vivere.
Altre volte è il paziente che, magari inconsciamente, resiste al
cambiamento, perché fare una rivoluzione è difficile e soprattutto
faticoso.
La fase del mancato raggiungimento degli obiettivi preposti è la
più delicata sia per il medico sia per il paziente.
Nella fase della verifica possono avvenire turbative del rapporto
di fiducia. Quando i risultati non sono valutati positivamente sia il
medico, sia il paziente possono attribuirsi reciprocamente la responsabilità del fallimento.
Il recupero della reciproca fiducia è facilitato dal capirsi meglio e
dall’essere conscio fin dall’inizio che il percorso non è dei più facili.
Nessun timore di dire al medico che non si riesce a cambiare il
proprio modo di alimentarsi o di vivere, perché è naturale che
sia così.
Sapere accettare l’insuccesso e chiedere aiuto più volte sono la
strada da percorrere.
I risultati alla fine arriveranno giacché, se veramente volete cambiare il vostro futuro, riuscirete.
Ecco cosa fare subito dopo la diagnosi di diabete mellito tipo 2,
nella sua forma più comune
SEzione di formazione
Notizie
dal mondo
perdel
l’autovalutazione
farmaco 107
MeDia 2010;10:107-115
Terapia antiossidante e neuropatie
La neuropatia diabetica: questa sconosciuta
Giuseppe Bax, Federico Bellavere*
U.O. di Diabetologia, Dietologia e Malattie del metabolismo, Università di Padova;
*
U.O. di Medicina Generale, Ospedale “Villa Salus”, Mestre
Corrispondenza: Giuseppe Bax, [email protected]
Introduzione
L’associazione tra diabete mellito e neuropatia è stata individuata già dall’antichità. Il primo
autore che ha identificato i segni compatibili con la neuropatia diabetica è stato il medico indiano Susruta che nel 5 secolo a.C. in sancrito scrisse “ il paziente lamenta una sete profonda, bruciori alla piante dei piedi e alle mani, la pelle diventa untuosa e viscida, le complicazioni
includono diarrea, costipazione e sincope”. Anche i medici persiani come Ibn Sina e il filosofo
e medico arabo Avicenna segnalarono, come complicanze del diabete, la gangrena e il “collasso della capacità sessuale” 1. Le osservazioni cliniche di questi autori furono puntualizzate
in età moderna prima da Rollo nel 1798, e poi da Marchal de Calvi che segnalarono la similitudine dei sintomi neurologici con quelli della sifilide, e da Pavy a Cardiff, Pryce a Nottingham
che documentarono rispettivamente la clinica e le lesioni anatomo-patologiche dei nervi del
diabetico descritte più tardi magistralmente da Charcot a Parigi 1.
L’impatto epidemiologico
La polineuropatia simmetrica distale colpisce circa 1 paziente diabetico su 3, rappresenta un
problema clinico emergente e spesso non studiato 2-4. La prevalenza della neuropatia è eccezionalmente alta, si passa dal 36% dello studio italiano al 28% dello studio di americano,
al 46% della coorte di Rochester e al 25% del San Luis Valley 3. Più sofisticata è la batteria
di strumenti diagnostici utilizzati e più è elevata la sensibilità e specificità diagnostica nei
confronti della complicanza neurologica; si raggiungono percentuali del 50% quando la diagnosi viene valutata usando test obiettivi come la conduzione nervosa. Esistono fattori legati
all’ambiente, allo stile di vita e alla genetica 3 4. Recentemente uno studio inglese ha documentato come le etnie asiatiche che vivono in Inghilterra hanno una percentuale più bassa di
neuropatia sia delle piccole che delle grandi fibre nonostante abbiano la medesima esposizione ai tradizionali fattori di rischio 5. Spesso la presenza di questa complicanza sconosciuta
(perché non si cerca clinicamente) si manifesta con la forma dolorosa che secondo alcuni
autori è nell’ordine dell’1% nel tipo 2 e del 6% nel tipo 1, per altri si attesta tra il 10-20% 6.
La prevalenza della neuropatia e dei suoi sintomi peggiora con la durata della malattia. Nello
studio Monica/Kora la prevalenza del disturbo era 13,3% nei diabetici, 8,7% nei pazienti
con alterata glicemia a digiuno, 4,2% in quelli con alterata glicemia a digiuno, mentre 1,2%
nei pazienti normoglicemici 2.
Infine bisogna ricordare che il 5% della neuropatie nel diabetico non sono legate alla malattia,
la presenza di neuropatie infiammatorie croniche demielinizzanti nel diabetico è 10 volte più
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
108
Tabella I. Neuropatie associate al diabete basate sul pattern
anatomico.
Simmetrica
Polineuropatia diabetica
Neuropatia autonomica (DAN)
Neuropatia con IGT
Neuropatia dolorosa sensitiva con perdita di peso: cachessia
diabetica
Neurite da insulina
Neuropatia ipoglicemica
Polineuropatia dopo chetoacidosi
Poliradiculopatia cronica infiammatoria demielinizzante
Asimmetrica
Neuropatia dei nervi cranici
Mononeuropatia
Neuropatia del nervo mediano al polso
Neuropatia dell’ulnare al gomito
Neuropatia del peroneo alla testa della fibula
Radiculoplessopatie
Cervicale
Toracica
Lombosacrale
alta che nella popolazione generale, la presenza di neuropatia
delle piccole fibre nell’IGT sembra essere più alta che nel diabete
manifesto, anche se recentemente vi sono dati discordanti 7.
Il danno ai vari tipi di fibre che sono rappresentate nel sistema
nervoso periferico è collegato a un diffuso e lungo processo che
interessa anche altri fattori oltre che l’iperglicemia. La neuropatia
diabetica inizia con un lungo periodo di latenza la cui identificazione e gestione è difficile, ma è indispensabile diagnosticarla in
tempo e negli stadi più precoci poiché può progredire e produrre
morbilità severa e alti costi sanitari 2 3. Negli Stati Uniti è stato documentato che il costo della neuropatia diabetica rappresenta il
27% dei costi totali del diabete (circa 13.7 miliardi di dollari l’anno) 8. Il costo annuale per paziente con complicanze microvascolari, associabili a neuropatia, rispetto a quello senza è di 14.414
vs. 8669 dollari 9.
La classificazione e la diagnosi
Recentemente Djck 10 ha proposto una classificazione molto
utile per la pratica clinica di tutti i giorni (Tab. I). Nella valutazione il medico deve chiedere se il paziente ha sintomi correlabili
a neuropatia, visitarlo, sommistrare un protocollo minimo che si
compone di una valutazione qualitativa o semiquantitativa delle
sensibilità tattile vibratoria e dolorosa. La presenza di una positività clinica dubbia impone l’approfondimento con test strumentali più sofisticati di tipo elettrofisiologico per lo studio delle
fibre di grosso calibro e/o per la diagnostica di neuropatie da
intrappolamento; lo studio quantitativo della sensibilità, lo studio dell’innervazione della cornea, il riflesso cutaneo con laser
Notizie dal mondo del farmaco
doppler e il prelievo cutaneo sono riservati alle fibre di piccolo
calibro. Attualmente la diagnosi clinica viene fatta tardi e non
a tutti i pazienti principalmente per la mancanza di tempo del
personale sanitario. Ciò è forse associato anche alla convinzione che nulla si possa fare per pazienti colpiti da neuropatia e
che quindi il tempo impegnato nella sua diagnosi sia “buttato”
tanto che qualcuno in tempo non troppo lontano ha sostenuto
che a diagnosi fatta non resta altro che commiserare il paziente. Al contrario, la neuropatia, quando rilevata nelle prime fasi è
curabile oltre che contenibile nella sua evoluzione. Per ovviare
all’importante deficit assistenziale sopra citato è forse il caso di
considerare l’opportunità di intervenire su due livelli: a) da un
lato sulla clinical governance dei medici nella gestione di questa
complicanza (i cui costi sociali sono per altro elevatissimi) con
l’accreditamento di quelle strutture che sono in grado di supportare adeguatamente la diagnostica e la cura delle complicanze della malattia diabetica; b) dall’altro è anche auspicabile
si eserciti una (giusta) pressione sociale da parte dei pazienti
diabetici (che sono circa il 7-8% della popolazione), tramite le
loro associazioni, per un corretto più vasto controllo di tutte le
complicanze della malattia da parte dei medici curanti. Questo
significa assicurare standard assistenziali più elevati, diminuire
costi sociali (e individuali) diagnosticando e trattando meglio
questa complicanza ancora misconosciuta che evolve spesso
(quasi sempre) con quadri clinici devastanti: ulcera trofica del
piede (i.e. grave invalidità e sofferenza), cardiopatia ischemica
silente (i.e. elevato rischio di morte improvvisa), deficit erettile
(i.e. depressione, scadente qualità di relazione).
È forse giunto il momento di percorrere ogni tentativo per porre
rimedio a questa sofferenza di proporzioni epidemiche 11.
Tra i farmaci che intervengono sulla fisiopatologia
della neuropatia diabetica quello più conosciuto
è l’acido α-lipoico. La molecola è stata utilizzata,
usando differenti disegni di studio, durata di trattamento e posologia in 7 studi Aladin I-III, Dekan,
l’Orpil, il Sydney, il Nathan II e il Sydney II. Una
metanalisi eseguita su circa 1258 pazienti diabetici che avevano assunto 600 mg di farmaco per
ridurre i sintomi di neuropatia ha dimostrato che:
a) esiste un effetto anche sul deficit neuropatico;
b) l’uso orale per 3-7 settimane riduce i deficit
neurologici e migliora la neuropatia autonomica cardiovascolare.
(da Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic
polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol 2004;3:17389, mod.; Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with
alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy:
the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006;29:2365-70).
Terapia antiossidante e neuropatie
Notizie dal mondo del farmaco
109
Bibliografia
6
Aspetti clinico-farmacologici
sici che portano a necrosi cellulare. La produzione di radicali
liberi è tuttavia controllata, in situazioni fisiologiche, da sistemi
enzimatici e da fattori non-enzimatici e può essere vista come
il risultato di un bilancio tra pro-ossidanti e antiossidanti. Tra
gli enzimi ad attività antiossidante si ricordano la superossido
dismutasi, la catalasi, la tiol transferasi e la glutatione perossidasi; i fattori antiossidanti devono essere forniti dalla dieta, come parte dei cosiddetti micronutrienti, e comprendono alcune
vitamine, metalli e numerosi altri composti come i flavonoidi e
i fenoli.
Il crescente interesse verso gli antiossidanti è dovuto da una
parte all’accumularsi di dati sperimentali che identificano
nell’incontrollata produzione di radicali liberi specifici eventi
dell’eziologia di varie malattie quali il cancro, l’artrite reumatoide, l’aterosclerosi, i processi degenerativi associati all’invecchiamento e la neurodegenerazione (Fig. 1). Dall’altra parte,
altri dati indicano che un’aumentata assunzione di antiossidanti
riduce l’incidenza di queste patologie.
In realtà, non è scientificamente corretto parlare di radicali liberi come i soli responsabili dello stress ossidativo. Il termine “specie reattive dell’ossigeno” (ROS) è più corretto e viene
spesso usato per includere, non solo i radicali idrossile (OH˙),
alcossile (ROO˙), superossido (O2˙-), ma anche le specie non
radicaliche come acido ipocloroso (HOCl), ossigeno singoletto
(1O2), perossinitrito (ONOO-), ozono (O3) e perossido di idrogeno
(H2O2). È noto ormai da anni che i più importanti radicali coinvolti nei processi biologici sono il radicale idrossile, l’anione
superossido, il monossido d’azoto e il perossile.
Stress ossidativo è quindi il termine che indica lo squilibrio
tra la generazione di ROS e la difesa degli antiossidanti. Un
grave stress ossidativo può causare danno e conseguente
morte cellulare. L’importanza del danno causato dallo stress
ossidativo dipende dal target molecolare, dalla gravità dello stress, dal meccanismo mediante il quale l’ossidazione
è imposta.
Skljarevski V, Lledo A. Diabetic neuropathies. Arch Neurol 2006;63:1502-4.
2
Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, et al.; KORA Study Group. Neuropathic pain in diabetes, prediabetes and normal glucose tolerance: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Pain Med
2009;10:393-400.
3
Perkins BA, Orszag A, Ngo M, et al. Prediction of incident diabetic
neuropathy using the monofilament exam: a 4-year prospective study. Diabetes Care 2010 Mar 31 [Epub ahead of print].
4
Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al.; American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes
Association. Diabetes Care 2005;28:956-62.
5
Abbott CA, Chaturvedi N, Malik RA, et al. Explanations for the lower
rates of diabetic neuropathy in Indian Asians versus Europeans. Diabetes Care 2010;33:1325-30.
1
Francesco Visioli
Universitè Pierre et Marie Curie, Parigi e Nutrition Foundation
of Italy, Milano
Corrispondenza: [email protected]
La neuropatia diabetica è associata ad aumentato stress ossidativo, in misura maggiore di quanto si verifica in pazienti affetti da diabete senza questa ulteriore complicanza. Questo indica
che il componente “stress ossidativo” gioca un ruolo importante
nello sviluppo delle complicanze neurologiche del diabete e che
potrebbe rappresentare un target importante per migliorare la
prognosi in questi pazienti.
Dal punto di vista meccanicistico, esistono ragioni biochimiche ben definite per spiegare l’aumentato stress ossidativo
come fattore complicante il diabete. In particolare, alte concentrazioni di glucosio stimolano la produzione di radicali liberi
(anione superossido e, quindi, perossinitrito, vedi sotto) a livello
mitocondriale. Questo processo innesca un circolo vizioso, in
cui l’aumentata produzione di radicali liberi da parte dei mitocondri porta a disfunzione mitocondriale, a disaccoppiamento
della catena respiratoria e, a sua volta, a maggior produzione di specie reattive dell’ossigeno. Il ciclo può continuare fino
all’apoptosi, ma in ogni caso porta conseguenze gravi a livello
strutturale.
Stress ossidativo – come si forma
La formazione di radicali liberi dell’ossigeno, specie molecolari molto reattive, è un processo diffuso nell’organismo che ha
luogo nel caso di eventi come quelli di natura infiammatoria
quali la fagocitosi, oltre ad essere coinvolta in processi citotos-
G. Bax, F. Bellavere, F. Visioli
Argoff CE, Backonja MM, Belgrade MJ, et al. Consensus guidelines:
treatment planning and options. Diabetic peripheral neuropathic
pain. Mayo Clin Proc 2006;81:S12-25.
7
Boulton AJ, Malik RA. Neuropathy of impaired glucose tolerance and
its measurement. Diabetes Care 2010;33:207-9.
8
Gordois A, Scuffham P, Shearer A, et al. The health care costs of diabetic
peripheral neuropathy in the U.S. Diabetes Care 2003;26:1790-5.
9
Tunis SL. A cost-effectiveness analysis to illustrate the impact of cost
definitions on results, interpretations and comparability of pharmacoeconomic studies in the US. Pharmacoeconomics 2009;27:735-44.
10
Sinnreich M, Taylor BV, Dyck PJB. Diabetic neuropathies classification, clinical features and pathophysiological basis. The Neurologist
2005;11:63-79.
11
Boulton AJ. Whither clinical research in diabetic sensorimotor peripheral neuropathy? Problems of end point selection for clinical trials. Diabetes Care 2007;30:2752-3.
110
L’incontrollata produzione di radicali liberi specifici è implicata
nell’eziologia di varie malattie quali il cancro, l’artrite reumatoide, l’aterosclerosi, i processi degenerativi associati all’invecchiamento e la neurodegenerazione
Specie reattive dell’ossigeno (ROS) è il termine più corretto che
annovera i radicali idrossile (OH˙), alcossile (ROO˙), superossido
(O2˙-), ed altre specie non radicaliche
I radicali più importanti coinvolti nei processi biologici sono il radicale
idrossile, l’anione superossido, il monossido d’azoto e il perossile
Stress ossidativo è il termine che indica lo squilibrio tra la generazione di ROS e la difesa degli antiossidanti
Un grave stress ossidativo può causare danno e conseguente
morte cellulare
Tra gli enzimi ad attività antiossidante si ricordano la superossido
dismutasi, la catalasi, la tiol transferasi e la glutatione perossidasi. I fattori antiossidanti devono essere forniti dalla dieta o da specifici integratori di micronutrienti, come alcune vitamine, metalli e
numerosi altri composti tra i quali i flavonoidi e i fenoli
Antiossidanti
ROS
(es. O2˙-)
Notizie dal mondo del farmaco
Tabella I. Emivita di alcuni tra i principali radicali liberi.
Radicale
Emivita
Idrossile
10-9 s
Superossido
10-6 s
Ossido nitrico
da 1 a 10 s
acido grasso o zucchero) si trovi nelle vicinanze. Dal punto di vista quantitativo, si è calcolato che circa l’1-2% dell’ossigeno respirato sfugge alla normale catena di produzione di energia mitocondriale e si trasforma in anione superossido. Sempre secondo
questi calcoli, ogni individuo produce quasi 2 kg di anione superossido l’anno. È proprio in virtù dell’elevata reattività dell’anione
superossido e della sua rilevanza quantitativa che si stanno preparando strategie terapeutiche per contrastarne la produzione o
rimuoverlo prontamente una volta formato. In particolare, si deve
evitare che l’anione superossido reagisca con il nitrossido per
Infiammazione
• Dolore
• IBD/Crohn
• Osteoartrite
• Artrite reumatoide
• Dermatite/psoriasi
CV/neuro/polmonare
• Ischemia-reperfusione
• Shock (citochine/interleuchine)
• Trapianto
• Ictus
• Asma
Oncologia
• Inibizione della crescita tumori
• Riduzione effetti collaterali chemio- e radioterapia
ROS: specie reattive dell’ossigeno (reactive oxygen species); IBD: inflammatory bowel disease.
Figura 1.
Patologie in cui è coinvolto lo stress ossidativo e potenziali bersagli della terapia antiossidante.
Radicali liberi:
focus sull’anione superossido (O2˙-)
Questa specie reattiva è prodotta da un certo numero di sistemi enzimatici ed è un radicale con reattività selettiva. In soluzione acquosa il superossido può ossidare l’acido ascorbico, e
può ridurre complessi del ferro come il citocromo C e il Fe-EDTA
(acido etilendiamminotetraacetico). L’anione superossido è uno
dei radicali liberi più reattivi, con un’emivita di un milionesimo
di secondo (Tab. I). Proprio la sua reattività fa si che, una volta
prodotto, possa reagire con qualunque macromolecola (proteina,
formare perossinitrito (Fig. 2), molto reattivo ed estremamente
dannoso (Fig. 3).
Dal punto di vista fisiologico, le cellule sono attrezzate con la
superossido dismutasi (SOD), che catalizza la dismutazione del
superossido in H2O2 e O2.
L’interesse per il ruolo che l’anione superossido svolge nelle patologie neurodegenerative è stato inizialmente stimolato dagli
studi di Joe Beckman et al., che hanno dimostrato come una
mutazione della SOD fosse implicata nella patogenesi di alcune forme di sclerosi laterale amiotrofica. Da questi studi ne so-
Terapia antiossidante e neuropatie
Notizie dal mondo del farmaco
111
producono maggiori flussi di glucosio attraverso la glicolisi, la decarbossilazione del piruvato e il ciclo dell’acido citrico. La maggior produzione di glucosio porta a un sovraccarico della catena
di trasporto mitocondriale che, a sua volta, conduce a produzione
di anione superossido e concomitante minor produzione di nitrossido, risultante in disfunzione endoteliale. La somma di queste reazioni è un danno ossidativo alle macromolecole vascolari,
come DNA e zuccheri. Proprio il ruolo giocato dall’anione superossido nell’insorgenza di tali patologie spiega perché la terapia
con antiossidanti classici non ha effetti benefici. La vitamina E,
ad esempio, è inefficace nei confronti dell’anione superossido e
il suo utilizzo, quindi, non ha basi biochimiche nel caso di neuropatia diabetica. Infatti questa vitamina non risulta sufficiente da
sola ad inibire la formazione di radicali liberi secondari. Molti tra
i farmaci in questo momento in uso per il controllo del microcircolo nel diabete, come gli ACE-inibitori, i bloccanti del recettore dell’angiotensina e le statine, hanno attività antiossidante e
modulano la produzione di anione superossido. Proprio queste
attività – oltre a quelle più farmacologicamente proprie di dette
molecole – spiegano in parte le loro azioni terapeutiche.
Tra le molecole di più recente impiego vi sono la SOD e l’acido
alfa-lipoico. L’impiego della SOD in terapia deriva dalla scoperta
che l’orgoteina, una metallo-proteina dipendente da Cu+ e Zn++
preparata da tessuto animale, ha potenti attività antinfiammatorie
e che la sua struttura corrisponde a quella della SOD isolata da
eritrociti bovini. Il ruolo della SOD in neurodegenerazione è stato
chiarito grazie all’uso di animali transgenici, che hanno dimostrato come un’attività insufficiente della SOD porta alla formazione
di aggregati proteici nel citoplasma e a morte neuronale a causa
della formazione di perossinitrito.
ONOO
NO (6,7 X × 109 M-1s-1)
-
O2˙SOD (2 × 109 M-1s-1)
½ H2O2 + ½ O2
Figura 2.
L’anione superossido (O2˙-) reagisce con il nitrossido (NO)
per formare perossinitrito (ONOO-). La reazione è molto
rapida e la SOD, presente nella cellula in alte concentrazioni, impedisce proprio il formarsi di perossinitrito.
no originati altri che stanno chiarendo il ruolo dei ROS e degli
antiossidanti nelle patologie neurologiche e nelle complicanze a
loro associate.
Dal punto di vista nutrizionale la SOD si trova in diversi alimenti
di origine animale e vegetale. Esistono però problemi di assorbimento di questa proteina, che l’industria farmaceutica ha aggirato grazie a procedimenti innovativi. Dal momento che la sintesi
chimica è troppo costosa e laboriosa, la fonte più importante di
SOD è attualmente rappresentata dai semi di melone, dai quali si
ricavano estratti titolati in SOD.
Stress ossidativo e neuropatie
Lo stress ossidativo interviene sia nella patogenesi sia nell’evoluzione di numerose neuropatie. Un esempio è quello della neuropatia diabetica. In condizioni d’iperglicemia, le cellule endoteliali
O2.-
+NO
Perossidazione
lipidica
ONOO-
Rilascio
citochine
Formazione
fattori chemotattici
(LTB4)
Inattivazione
neurotrasmettitori
(NE, Epi)
Figura 3.
Attività nocive del perossinitrito (ONOO-).
G. Bax, F. Bellavere, F. Visioli
Molecole
d’adesione
Citotossicità
Danno
DNA
Inattivazione
recettori
(es. steroidi)
Inattivazione
enzimi
(es. MnSOD)
Notizie dal mondo del farmaco
112
riduce la percentuale di radicali liberi che sfuggono alla catena
respiratoria.
Una recente meta-analisi di quattro trial randomizzati e controllati con placebo che hanno coinvolto un totale di 1258 pazienti
diabetici ha mostrato che la somministrazione di 600 mg/die di
acido alfa-lipoico è in grado di migliorare le misure di neuropatia periferica (Fig. 4). A questa meta-analisi si è recentemente
aggiunto un altro trial, il SYDNEY 2 condotto da Ziegler et al.
che ha coinvolto 182 pazienti affetti da diabete di tipo I o di
tipo II, nei quali un trattamento di cinque settimane con acido
alfa-lipoico ha prodotto un miglioramento dei sintomi neurologici. In particolare, i pazienti sono stati trattati con 600, 1200 o
1800 mg/die di acido alfa-lipoico (contro placebo), per cinque
settimane. La dose di 600 mg/die si è rivelata la più efficace
in termini di rischio/beneficio, apportando un significativo miglioramento dei sintomi neurologici rispetto al placebo (Total
Symptom Score, TSS), una riduzione del dolore ed un miglioramento generale della qualità della vita percepita dai pazienti
(Fig. 5).
Superossido dismutasi
È un enzima intracellulare che rimuove l’anione superossido,
uno dei radicali liberi più reattivi, responsabile della formazione
dei ROS secondari
È utilizzata in neuropatia diabetica e potrebbe essere di grande aiuto nella terapia delle neuropatie, in cui la componente di
stress ossidativo gioca ruoli importanti
Esiste in formulazioni farmaceutiche innovative che ne permettono l’assorbimento
A margine degli studi sulle correlazioni tra neuropatie e stress
ossidativo se ne inseriscono altri mirati a valutare l’attività di enzimi antiossidanti (in particolare della SOD) sui livelli di fatica percepiti. Si tratta di sintomi cui spesso il medico di base, in assenza
di segni clinici manifesti, non riesce a far fronte. Anche in questo
caso, la somministrazione di SOD estratta dal melone migliora la
sintomatologia, suggerendo un legame tra stress ossidativo ed
insorgenza di fatica, forse su base neurologica. È da sottolineare
come la formulazione farmaceutica utilizzata sia in grado di aumentare le concentrazioni cellulari di SOD (Tab. II), dimostrando
l’aumentata biodisponibilità.
L’acido alfa-lipoico (acido 1,2-ditiolan-3-pentanoico, una volta
conosciuto come acido tioctico) è un composto di tiolico che si
trova in natura e che è sintetizzato nei mitocondri come cofattore dell’alfa ketoacido deidrogenasi. Come tale, l’acido alfalipoico è indispensabile al metabolismo energetico dei mitocondri. Oltre alla sintesi endogena, parte dell’acido alfa-lipoico che
si trova nell’organismo deriva dalla dieta (o dagli integratori).
Ad oggi, l’acido alfa-lipoico è stato descritto come un potente
antiossidante biologico, un agente detossificante (tramite l’attivazione degli enzimi di fase II) e una molecola terapeutica da
utilizzare nel diabete e nelle sue complicanze. Sulla scorta delle
molteplici attività biologiche dell’acido alfa-lipoico, la sua diffusione come integratore sta aumentando rapidamente. In effetti,
nonostante l’acido alfa-lipoico si trovi in carne, frattaglie, frutta
e verdure, tutti gli studi sono stati eseguiti con quantità farmacologiche (da 50 a 600 mg), disponibili solo tramite integrazione. I meccanismi d’azione dell’acido alfa-lipoico sono vari.
Grazie alla sua struttura chimica agisce da chelante dei metalli
(limitandone quindi la tossicità intracellulare), da mediatore del
segnale cellulare, da precursore della sintesi del glutatione e da
antiossidante intracellulare. In particolare, l’acido alfa-lipoico
ripristina il corretto rapporto tra glutatione ridotto e glutatione
ossidato (a favore del primo). Infine, agendo a livello mitocondriale (dove, ricordiamo, è anche prodotto) l’acido alfa-lipoico
Sicurezza d’uso
Dal punto di vista della maneggevolezza, l’acido alfa-lipoico mostra un ottimo profilo di sicurezza, di molto superiore a quello di
farmaci tradizionalmente usati in terapia neurologica. Il numero
di pazienti che è necessario trattare perché si verifichi un effetto
collaterale (number needed to harm, NNH), tra l’altro quasi esclusivamente di natura gastrointestinale, è molto elevato e quindi
non pone problemi per la sua aggiunta alla terapia farmacologica
standard (vedi Spallone et al., 2009).
Il particolare profilo di sicurezza dell’acido alfa-lipoico è stato anche recentemente sottolineato da H.-J. Ruessman che, in un articolo in cui si valutano gli effetti dell’acido alfa-lipoico basandosi
sull’esperienza quotidiana, sottolinea come questa molecola sia
più economica e sicura del gabapentin, rispetto al quale migliora
anche le funzioni sensoriali.
Conclusioni
Sono ormai numerosi gli studi che dimostrano l’implicazione dello stress ossidativo in neuropatogenesi. Anche se l’origine delle
specie reattive dell’ossigeno è varia, è chiaro che i mitocondri
giocano un ruolo quantitativamente importante nella produzione
di radicali liberi, soprattutto di anione superossido che sfugge
alla catena di trasporto degli elettroni. Dal punto di vista terapeutico, quindi, è importante scegliere antiossidanti mirati all’anione
Tabella II. Contenuto in SOD di fegato e globuli rossi di ratti cui è stata somministrata una dieta standard (STD) o arricchita con
SOD biodisponibile (Extramel®) a tre diversi dosaggi crescenti (da Decordé et al., 2009, mod.).
STD
sod1
sod2
Fegato (IU/mg proteina)
21,9 ± 1,4
20,7 ± 0,7
20,2 ± 0,7
45,1 ± 4,6*
Gobuli rossi (IU/g Hb)
880 ± 21
1242 ± 31
1305 ± 28
1342 ± 24*
*
sod3
*
* p < 0,05 rispetto alla dieta standard.
Terapia antiossidante e neuropatie
Notizie dal mondo del farmaco
113
Differenze relative (%) di TSS
tra acido lipoico e placebo
40
30
20
10
0
1
2
3
5
6
7
8
9
-10
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
LV
Giorni
Figura 4.
Valutazione globale dei sintomi - Differenze giornaliere relative tra acido lipoico e placebo nei trial svolti finora con questo
composto (da Ziegler et al., 2004, mod.).
11
10
TSS (punti)
9
8
7
6
5
4
3
Screening
sett. 0
Baseline
sett. 1
sett. 2
Run-in
Media ± SEM:
sett. 3
sett. 4
sett. 5
Trattamento
Placebo
ALA600
ALA1200
ALA1800
Figura 5.
Studio SYDNEY 2: sintomi neurologici in pazienti trattati con diverse dosi (800, 1200, o 1800 mg/die) di acido alfa-lipoico
o placebo, per 5 settimane. La dose di 600 mg/die si è rivelata quella con il miglior rapporto rischio/beneficio (da Ziegler
et al., 2006, mod).
G. Bax, F. Bellavere, F. Visioli
114
Notizie dal mondo del farmaco
Iperglicemia
Neuropatia
Figura 6.
Vie di segnale tramite le quali l’iperglicemia provoca neuropatia. La maggior produzione di anione superossido da parte
dei mitocondri e la sua combinazione con il nitrossido porta alla formazione di perossinitrito e a danno alle macromolecole. Dal punto di vista terapeutico si può intervenire con acido alfa-lipoico (a livello mitocondriale) e con superossido
dismutasi (SOD), per limitare la formazione di prodotti ossidanti.
superossido ed ai mitocondri, senza disperdersi in tentativi con
molecole dall’azione antiossidante generica, ma non diretta ai
radicali liberi responsabili dei danni ossidativi. Tra le molecole più
studiate, come descritto in quest’articolo, vi sono la superossido
dismutasi e l’acido alfa-lipoico, entrambi presenti nei mitocondri
ed entrambi impiegati con successo come supporto alla terapia
di varie patologie su base ossidativa (Fig. 6). Appare quindi opportuno avvantaggiarsi delle nuove formulazioni farmaceutiche e
prendere in considerazione la loro aggiunta al regime terapeutico
delle neuropatologie, al fine di limitare i danni irreversibili da loro
indotti alle strutture vascolari e nervose.
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Terapia antiossidante e neuropatie
Notizie dal mondo del farmaco
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MeDia 2010;10:116-119
2009;9:00-00
116 SEzione
Notizie
di formazione
dal mondo
per l’autovalutazione
del farmaco
Nuove evidenze di ezetimibe/simvastatina:
L’uso dello
delle studio
statine:ELDERLY
appropriatezza
risultati
e di unaprescrittiva.
sub-analisi
Progetto Regionale SISA SIMG
Regione
dello
studioSicilia
SEAS
Gli eventi ischemici cardiovascolari rappresentano un’importante causa di morte nel mondo
occidentale e sebbene l’ipercolesterolemia ne rappresenti il più importante fattore di rischio,
ancora oggi soltanto la metà dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare trattati con terapia
ipolipemizzante con statine raggiunge il target di colesterolo LDL (C-LDL) raccomandato 1 2.
Si calcola, quindi, che il 50% dei pazienti trattati con statine è comunque esposto ad un alto
rischio d’insorgenza di eventi cardiovascolari quali infarto miocardico o ictus.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’associazione ezetimibe/simvastatina (EZE/SIMVA)
rappresenta una valida strategia terapeutica per il trattamento dell’ipercolesterolemia con
un’efficacia superiore alle statine nella riduzione dei livelli di colesterolo LDL e con un buon
profilo di tollerabilità e sicurezza 3.
L’utilizzo della terapia combinata EZE/SIMVA, con una doppia azione complementare e sinergica, inibisce sia la sintesi epatica che l’assorbimento intestinale del colesterolo ovviando a
quel meccanismo compensatorio, volto al mantenimento dell’equilibrio omeostatico, che potrebbe rendere meno efficace la terapia ipocolesterolemizzante con alte dosi di statine.
È noto che la mortalità correlata ad eventi coronarici riguarda maggiormente i pazienti anziani
(≥ 65 anni), nei quali il trattamento con statine determina una riduzione del rischio cardiovascolare non sempre ottimale a causa degli effetti collaterali legati alla terapia. Purtroppo pochi studi sono stati condotti con l’obiettivo specifico di valutare l’efficacia e la sicurezza delle
terapie ipolipidemizzanti nei pazienti anziani.
Un trial presentato come abstract nel corso dell’American Heart Association (AHA) 2009, denominato ELDERLY, 4 è stato il primo studio condotto su pazienti anziani che ha dimostrato la
superiorità dell’associazione EZE/SIMVA rispetto alle statine per quanto riguarda la riduzione
dei livelli di C-LDL e soprattutto il suo miglior profilo di tollerabilità in una popolazione di pazienti più esposta al rischio di eventi avversi (sono pazienti con capacità metaboliche talvolta
ridotte, spesso farmacologicamente politrattati).
Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, che ha confrontato EZE/SIMVA (10/20 e 10/40 mg) vs. atorvastatina 10, 20 e 40 mg in
1.289 pazienti di 65 anni con C-LDL ≥ 130 mg/dl con o senza malattia cardiovascolare.
L’endpoint primario era la variazione percentuale dai livelli sierici basali di C-LDL. Gli endpoint
secondari erano il raggiungimento di C-LDL < 70 mg/dl e < 100 mg/dl, la sicurezza e la tollerabilità e infine la variazione percentuale dal basale dei valori di lipidi e del rapporto ApoB/ApoA1.
I pazienti che avevano assunto EZE/SIMVA hanno mostrato una maggiore riduzione
percentuale di C-LDL e un maggior numero di essi ha raggiunto i target raccomandati
(LDL-C < 70 mg/dl e < 100 mg/dl) rispetto a quelli trattati con atorvastatina (Fig. 1).
Con EZE/SIMVA vi era anche un miglioramento significativamente maggiore dei livelli di colesterolo totale, colesterolo-non HDL, Apo-B e del rapporto ApoB/ApoA1.
L’analisi dei gruppi di rischio ha evidenziato che una percentuale significativamente maggiore
di pazienti ad alto rischio trattati con EZE/SIMVA 10/20 mg vs. atorvastatina 10 mg, e di pazienti trattati con EZE/SIMVA 10/40 mg vs. atorvastatina 40 mg, ha raggiunto valori di C-LDL
< 70 mg/dl. Anche nei pazienti con rischio intermedio (senza CVD) la percentuale di coloro
che hanno raggiunto valori di C-LDL < 100 mg/dl è risultata significativamente maggiore per
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Paolo Pintus
S.S.D. Centro per le Malattie
Dismetaboliche e l’Aterosclerosi,
AO Brotzu, Cagliari
Corrispondenza
paolo pintus
[email protected]
% di pazienti che raggiungono livelli predefiniti di LDL
Notizie dal mondo del farmaco
117
100
EZE/SIMVA 10/20
90
ATORVA 20
80
ATORVA 10
70
60
EZE/SIMVA 10/40
ATORVA 40
50
40
30
20
10
0
LDL < 70 mg/dl
Figura 1.
Endpoint secondario: raggiungimento del valore di LDL-C < 70 mg/dl.
LDL-C
150
Placebo
125
Livelli medi (mg/dl)
p < 0,001
100
75
Simvastatina più ezetimibe
50
25
0
0
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
Anno
Figura 2.
Livelli di LDL-C nel corso dello studio; EZE/SIMVA vs. placebo.
P. Pintus
118
Notizie dal mondo del farmaco
EZETIMIBE/SIMVASTATINA
60
Riduzione proporzionale incidenza eventi (SE)
50
SEAS T1
40
SEAS T2
30
20
10
0
-10
0,5
1,0
1,5
2,0
SEAS T3
2,5
Riduzione di colesterolo LDL (mmol/L)
-20
Figura 3.
Riduzione proporzionale di eventi vascolari maggiori alla riduzione della colesterolemia LDL: collocazione dei tre sottogruppi dello studio SEAS per gravità della stenosi aortica (da Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al.; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of
data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78, mod.).
quelli trattati con EZE/SIMVA 10/20 mg rispetto a quelli trattati
con atorvastatina 10 mg.
Il numero di reazioni avverse per EZE/SIMVA era basso e sovrapponibile a quello evidenziato in precedenti studi clinici.
In questo ampio studio randomizzato su pazienti anziani con o
senza malattia cardiovascolare, EZE/SIMVA ha prodotto un miglioramento significativamente maggiore dei parametri lipidici
chiave e un più alto raggiungimento dei valori target rispetto ad
atorvastatina, con un profilo di tollerabilità sovrapponibile.
L’associazione EZE/SIMVA ha pertanto dimostrato di essere
un’utile opzione terapeutica per il trattamento della dislipidemia in pazienti anziani, in particolare in quei pazienti in cui gli
effetti collaterali delle statine possono limitarne l’utilizzo o il
dosaggio.
Nello studio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)
è stata evidenziata una riduzione del 22% del rischio relativo di
eventi ischemici cardiovascolari in pazienti trattati con EZE/SIMVA 10/40 mg/die rispetto al gruppo placebo, correlata al grado di
riduzione dei livelli di colesterolemia LDL (Fig. 2).
Una sub-analisi 5 dello studio SEAS ha suddiviso la popolazione
dello studio in tre terzili di severità secondo i valori di velocità
di picco del getto transaortico (JV). Sono stati inclusi e valutati
1.709 pazienti con dati completi su JV, C-LDL, C-HDL e Apo-B,
senza eventi ischemici cardiovascolari dopo un anno.
Sono state valutate le relazioni tra la riduzione di eventi ischemici
e il profilo lipoproteico nei tre terzili di velocità del flusso transaortico: sono state confrontate le riduzioni di rischio di eventi ischemici cardiovascolari osservate e attese ed è stato dimostrato che
nei pazienti meno compromessi si è avuta una riduzione di eventi
pari a quella attesa, e nei pazienti con JV al basale più bassa si
sono evidenziate le riduzioni maggiori (Fig. 3).
I livelli di Apo-B e il rapporto colesterolo totale/C-HDL erano i migliori predittori dell’effettiva riduzione del rischio di eventi ischemici cardiovascolari basata sulla risposta al trattamento nei terzili
1 e 2 di JV. La variazione dei componenti lipoproteici non ha invece avuto alcun effetto sulla riduzione di eventi ischemici cardiovascolari nel terzile 3 (la mancanza di una relazione significativa
può essere dovuta al quadro clinico stesso trattandosi di stenosi
aortica più grave, che comporta un incremento della mortalità
legata all’evoluzione della valvulopatia, indipendente dall’aterosclerosi coronarica).
La riduzione di rischio di eventi ischemici cardiovascolari con
EZE/SIMVA osservata in pazienti con minor JV basale (terzili 1
e 2) era dunque effettivamente quella attesa alla luce delle mo-
Nuove evidenze di ezetimibe/simvastatina:
risultati dello studio ELDERLY e di una sub-analisi dello studio SEAS
Notizie dal mondo del farmaco
dificazioni dei componenti lipoproteici, mentre nel terzile 3 la lesione valvolare fisiopatologicamente avanzata non è più sensibile
all’effetto antinfiammatorio della terapia ipolipidemizzante.
Sulla base di questi risultati, ci si può attendere che lo studio
IMPROVE-IT, raggiungendo l’endpoint prefissato, dimostri la riduzione degli eventi cardiovascolari anche in pazienti che hanno
già avuto un evento coronarico acuto.
119
(Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol
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5
MeDia 2010;10:120-126
2009;9:00-00
120 SEzione
Notizie
di formazione
dal mondo
per l’autovalutazione
del farmaco
L’uso delle
Ipoglicemizzanti
statine: appropriatezza
orali: indagine
prescrittiva.
sull’uso
nella
Progetto
pratica
Regionale
clinica quotidiana
SISA SIMG in
Regione
diabetologia
Sicilia
Premessa
L’indagine presentata è il frutto di una ricerca quantitativa su questionario via internet.
Su indicazione di GSK, KC (ramo d’azienda della multinazionale indiana di Business Process
Outsourcing WNS Ltd) ha attivato un link web sul quale i medici hanno risposto al questionario in modo anonimo.
La selezione dei medici è stata fatta da 12 ISF (Rete di Informazione Scientifica) di GSK, equamente distribuiti sul territorio, i quali hanno fornito ai medici gli estremi del link web.
GSK ha fornito ai suoi 12 ISF indicazioni sulla numerosità dei medici da coinvolgere (minimo
90, 7-8 in media per ISF) e sui criteri di distribuzione geografica dei medici da selezionare.
Hanno partecipato 98 diabetologi. La selezione dei medici è stata fatta dagli ISF GSK, si tratta
di medici normalmente visitati dagli ISF GSK nella loro attività di informazione medico-scientifica. Tutti i medici hanno dato il loro assenso all’informativa della privacy e al trattamento dei
dati personali. Il campione così disegnato è rappresentativo della popolazione medica visitata
da GSK, ma non necessariamente dell’universo italiano dei diabetologi.
Il field è stato condotto nel periodo 9 febbraio 2010-9 marzo 2010. I risultati sono stati analizzati e forniti a GSK da KC unicamente in forma aggregata e anonima. Il report con i risultati
aggregati a livello nazionale è stato successivamente consegnato ad ogni medico partecipante alla survey.
Riassumendo, gli obiettivi principali della survey sono:
1) esplorare la pratica clinica e l’utilizzo, attuale e prospettico, di farmaci ipoglicemizzanti in diabetologia, alla luce anche dei nuovi farmaci disponibili e dei nuovi meccanismi di azione;
2) valutare la percezione attuale e prospettica delle sulfoniluree;
oltre alla metodologia di esplorare approcci innovativi nell’informazione medico-scientifica al
fine di renderla maggiormente appropriata ed allineata ai bisogni della classe medica.
Commento del diabetologo
Adolfo Arcangeli
E-mail: [email protected]
Alla prima domanda su quali farmaci vengano solitamente utilizzati dopo il fallimento della
terapia con metformina in un paziente sovrappeso e con uno stile di vita attivo, risulta una
preferenza per l’uso dei glitazoni (TZD), in contrasto con quanto in realtà avviene nella pratica
clinica. Ciò può essere, almeno in parte, spiegato con il fatto che l’indagine era presentata
da ISF di GSK. Appare però consolidato il concetto di agire prevalentemente sull’insulino-resistenza, a livello epatico, muscolare ed adiposo, piuttosto che sull’insulino-secrezione quale
secondo step dopo la metformina. Per questo motivo vengono indicati i TZD come principale
associazione alla metformina, mentre i “nuovi” farmaci (inibitori DPP-IV e analoghi GLP-1)
scontano ancora una scarsa esperienza da parte dei diabetologi, ma l’orientamento futuro
dimostra l’interesse per una classe di farmaci che presentano un meccanismo di azione diverso, glucosio-dipendente, con un effetto più o meno importante anche sul peso corporeo.
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Notizie dal mondo del farmaco
121
Per le sulfaniluree il gap di preferenza sulle prescrizioni future è il più
marcato. I TZD rimangono tra i preferiti, ma con preferenza in calo
Nota metodologica: più il numero è alto più il farmaco è percepito come ultima scelta
4,1
Sulfaniluree
5,3
3,8
Glinidi
Tiazolidinedioni
Differenza sui
punteggi medi
-0,5
4,3
1,7
-0,4
2,1
5,2
Insuline
4,7
2,9
Inibitori DPP-IV
-1,2
0,5
0,7
2,2
3,4
Incretino-mimetici
0,9
2,5
Mean Score
Classi farmacologiche preferite
Classi farmacologiche preferite per prescrizioni future
Q2 Quali farmaci utilizza solitamente dopo il fallimento della terapia con metformina in un paziente sovrappeso e con uno stile di vita attivo?
(indichi il grado di scelta con 1a scelta, 2a scelta, 3a scelta, fino a 6)
Q3 Relativamente alle classi farmacologiche indicate nella domanda precedente, per quali sta incrementando o pensa di incrementare in futuro l’utilizzo nella pratica clinica quotidiana? (indichi il grado di scelta con 1a scelta, 2a scelta, 3a scelta fino a 6)
Considerando complessivamente l’orientamento attuale e futuro,
si coglie la convinzione che le sulfaniluree non possono rappresentare il primo step dopo la metformina, ma se ne ipotizza l’uso
in triplice terapia, una volta che con la sola insulino-sensibilizzazione non si sono ottenuti risultati adeguati.
Mi sembra di cogliere una nuova consapevolezza da parte dei
diabetologi sulla necessità di un intervento farmacologico precoce e come tale più mirato sui meccanismi patogenetici del diabete di tipo 2. Quanto più ritardiamo l’intervento, tanto più prevale
l’insulino-deficienza e quindi ci precludiamo la possibilità di una
terapia in grado, sia pur parzialmente, di preservare il degrado
della beta-cellula. Altro elemento da considerare è la prudenza
con la quale vengono prese in considerazione le terapie innovative. L’uso di incretino-mimetici e inibitori della DPP-IV, infatti, è
visto più come una tendenza futura che un’ipotesi attuale, man
mano che l’esperienza ne permette l’uso in sicurezza. È indicativo, a questo proposito, la maggior preferenza nei confronti dei
tiazolidinedioni (TZD), che ormai contano non solo anni di esperienza, ma anche una inconfutabile documentazione scientifica
in termine di sicurezza e rischi. Ormai, in pratica, sappiamo che
una prescrizione appropriata di tale classe di farmaci ed un monitoraggio conseguente ne permette un uso sicuro ed efficace.
A. Arcangeli, G. Medea
La flessione prevista per sulfaniluree e glinidi deve essere interpretata in questa ottica di precocità di intervento e di preservazione della beta-cellula, ma anche di una maggiore attenzione
al peso corporeo ed al rischio ipoglicemico. Ne abbiamo conferma nella dichiarazione prevalente di un uso delle sulfaniluree
in triplice associazione, quando cioè gli insulino-sensibilizzanti e
gli incretino-mimetici non permettono più di mantenere un buon
compenso glicemico. È infatti la loro capacità nel ridurre in maniera più marcata il valore di HbA1c la principale caratteristica
riconosciuta, pur nella consapevolezza dell’impatto negativo sul
peso corporeo e sul rischio ipoglicemico. Altra caratteristica attribuita alle sulfaniluree è quella del maggior impatto sugli eventi
macrovascolari. Questa convinzione può derivare da una lettura
parziale dei grandi trial clinici di recente pubblicazione (ACCORD
[Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes], ADVANCE
[Action in Diabetes and Vascular Disease], VADT [Veterans Affairs Diabetes Trial]): se infatti in questi trial la terapia intensiva ha
portato ad una riduzione, peraltro non significativa, degli eventi
macrovascolari, accompagnata da grosse limitazioni, va considerato che si trattava di pazienti con una storia già consolidata
di malattia, mentre il proseguimento dell’UKPDS (UK Prospective
Diabetes Study) ci indica chiaramente che il “segreto” per una
122
Notizie dal mondo del farmaco
L’efficacia nella riduzione dell’HbA1c è la caratteristica maggiormente attribuibile alle sulfaniluree, insieme ad un buon rapporto costo/efficacia
Media
ponderata
4%
33%
Riduzione eventi
macrovascolari
Persistenza del controllo
glicemico nel tempo
Bassa incidenza
di ipoglicemie
16%
50%
19%
in disaccordo (-1)
13%
39%
49%
52%
43%
74%
22%
94%
parzialmente d’accordo (0)
0,7
26%
46%
Protezione beta-cellulare
1,0
0,7
5%
-0,4
-0,5
-0,7
5%
-0,9
1%
Aumento di peso
21%
d’accordo (1)
Ordine di preferenza
Buon rapporto
costo/efficacia
56%
4%
1%
1%
21%
2%
1%
Efficacia nella riduzione
dell’HbA1c
totalmente d’accordo (2)
Q5 In che misura è d’accordo sul fatto che le seguenti caratteristiche siano attribuibili alle sulfaniluree?
riduzione degli eventi macrovascolari non sta tanto nel riportare
e mantenere a target i pazienti dopo 10 anni di malattia, ma fin
dall’inizio, ed in questo caso le sulfaniluree non sono il farmaco
più indicato. Va sottolineata, in questo ambito, la consapevolezza
di una efficacia dei TZD nel ridurre le complicanze macrovascolari quando se ne fa uso appropriato: forse ad oggi è la classe di
ipoglicemizzanti orali con i maggiori studi in termini di sicurezza,
il che non vuol dire che non hanno rischi, bensì che questi sono
noti, prevedibili e prevenibili attraverso un’adeguata scelta dei
pazienti e della fase di malattia nella quale vanno prescritti. Per
quanto riguarda gli inibitori della DPP-IV, è stato ben recepito l’effetto positivo sul peso corporeo, così come la possibile protezione
beta-cellulare ed il basso rischio ipoglicemico (peraltro presente
solo nell’associazione con metformina), mentre l’ipotesi di una
loro durability è solo presunta e non valicata da studi prospettici,
che sono al contrario ben documentati per i TZD.
In conclusione, l’analisi di questa survey vista dal punto di vista
del diabetologo, ne evidenzia, a mio avviso, un’evoluzione verso
terapie che vanno al di là della mera riduzione dell’HbA1c, anche
se i tempi necessari per il raggiungimento di un buon compenso
sono necessariamente più lunghi. Il vantaggio che però ne deriva è un mantenimento più duraturo del compenso glicemico,
un basso rischio di ipoglicemie, una maggiore protezione verso
le complicanze macrovascolari, un effetto positivo sul peso corporeo (limitatamente agli inibitori della DPP-IV). Questa maggiore consapevolezza, che si traduce in una maggiore adeguatezza
prescrittiva, presuppone però, a mio avviso, un profondo cambiamento nell’organizzazione dell’assistenza ai diabetici di tipo
2, peraltro ampiamente già in atto. Se è necessario un intervento
precoce, è indispensabile che vi sia un’integrazione con la Medicina Generale perché la diagnosi di diabete venga posta quanto prima possibile, quando ancora terapie non farmacologiche
e farmacologiche “semplici”, di basso costo e impattanti sulla
insulino-sensibilità ne possono permettere la cura efficace e una
durability, altrimenti non possibile. Il secondo momento nel qual
è cruciale questa integrazione è l’implementazione della terapia
dopo il fallimento di una monoterapia. Anche in questo caso la
Medicina Generale è chiamata ad un follow-up attento, per ridurre i periodi di iperglicemia “evitabili” e permettere l’intervento
specialistico nel condividere lo step terapeutico successivo più
appropriato. Da questa collaborazione possono sicuramente derivare benefici innanzi tutto per i diabetici, che vedranno ridotte
le complicanze, ma anche per la comunità che vedrà ridotti nel
tempo i costi sanitari, anche a fronte di un investimento econo-
Ipoglicemizzanti orali: indagine sull’uso
nella pratica clinica quotidiana in diabetologia
Notizie dal mondo del farmaco
123
Tra TZD, inibitori DPP-IV e incretino-mimetici la classe terapeutica per cui i medici
intervistati si sentono maggiormente confidenti risulta essere quella dei TZD
Media
ponderata
2%
Inibitori DPP-IV
3%
Incretino-mimetici
7%
33%
16%
52%
27%
nullo (1)
3,6
65%
36%
basso (2)
3,1
29%
2,9
31%
medio (3)
Ordine di preferenza
Glitazoni/tiazolinedioni
alto (4)
Q6 Qual è il Suo grado di confidenza nei confronti delle seguenti classi terapeutiche?
Tabella I. Consumo ed esposizione al trattamento con i farmaci (principi attivi) antidiabetici nei soggetti con diabete mellito di tipo II nel
2007 (da V Report Health Search, Istituto di Ricerca della Società Italiana di Medicina Generale, Anni 2007/2008 – www.healthsearch.it).
Consumo
Esposizione
Prevalenza
CAGR
%
∆ % 07-03
DDD/1000
diabetici die
%
CAGR %
∆ % 07-03
18,9
18,8
17,0
10,5
3,4
3,3
3,0
1,9
+32,5
+7,7
>100
-14,8
3,7
2,9
3,4
2,0
+39,4
+11,3
>100
-10,1
173,0
30,7
+12,4
33,1
+14,1
77,2
35,1
14,6
13,7
6,2
2,6
+3,5
-14,4
-19,0
9,9
8,6
2,2
+1,8
-5,7
-13,6
122,9
1,1
0,7
0,7
21,8
0,2
0,1
0,1
-8,9
-46,2
-22,7
-21,9
16,2
0,2
0,1
0,1
-6,2
-43,5
-22,0
-16,6
4,6
3,0
2,1
0,8
0,5
0,4
+93,6
1,1
0,6
0,4
+48,3
30,6
0,9
5,4
0,2
+19,5
-15,2
5,7
1,0
+19,6
-11,1
*
Insuline
Insulina aspart
Insulina lispro
Insulina umana biosintetica da rDNA
Insulina umana
Biguanidi
Metformina
Sulfonamidi
Glimepiride
Gliclazide
Glibenclamide
Combinazioni orali
Glibenclamide + metformina
Glibenclamide + fenformina
Clorpropamide + metformina
Clorpropamide + fenformina
Glitazoni
Pioglitazone
Metformina + rosiglitazone
Rosiglitazone
Altri
Repaglinide
Acarbosio
*
Calcolata sul consumo totale.
A. Arcangeli, G. Medea
Notizie dal mondo del farmaco
124
La bassa incidenza di ipoglicemie risulta essere la caratteristica maggiormente attribuibile ai TZD, seguono il controllo glicemico nel tempo,
la protezione beta-cellulare e studi a lungo termine
Media
ponderata
Controllo glicemico 5%
nel tempo
Protezione beta-cellulare
in disaccordo (-1)
12%
8%
1,4
32%
66%
18%
1,3
24%
58%
24%
Aumento di peso 6%
Buon rapporto
costo/efficacia
63%
9%
Studi a lungo termine
Riduzione eventi
macrovascolari
48%
17%
55%
22%
0,9
9%
59%
31%
d’accordo (1)
0,9
20%
56%
parzialmente d’accordo (0)
1,2
0,6
Ordine di preferenza
1%
5%
46%
2%
Bassa incidenza di
ipoglicemie
0,3
totalmente d’accordo (2)
Q7 In che misura è d’accordo sul fatto che le seguenti caratteristiche siano attribuibili ai TZD?
mico iniziale maggiore, sicuramente ripagato nel tempo dalla riduzione delle complicanze stesse. Solo in questa logica i farmaci
attualmente a disposizione e l’innovazione terapeutica risponderanno ai bisogni di salute della popolazione.
Commento del medico di medicina
generale
Gerardo Medea
E-mail: [email protected]
Le risposte al questionario da parte dei 98 diabetologi italiani
intervistati da KC mostrano che i TZD risultano essere i farmaci maggiormente preferiti al primo fallimento della terapia con
metformina in un paziente sovrappeso e con uno stile di vita attivo e che al contempo le sulfaniluree rappresentano farmaci di
3-4a, 5a o 6a scelta addirittura per quasi il 90% degli intervistati.
Le sulfaniluree sono usate in triplice terapia nel 77% dei casi.
Tali dati sembrano in contraddizione con quanto rilevato
(Tab. I) a livello nazionale sulla prevalenza d’uso dei vari
antidiabetici orali.
Pur non potendo chiarire analizzando tali dati (che si riferiscono
fino all’anno 2008) se effettivamente le sulfaniluree rappresentino effettivamente i farmaci di 3a scelta, studiando il consumo
e l’esposizione (prevalenza d’uso) dei farmaci per principio attivo
si evince che, complessivamente, la metformina è il farmaco di
maggior utilizzo in assoluto (173 DDD/1000 pazienti diabetici/
die), ma immediatamente dopo il maggior uso riguarda l’associazione metformina-glibenclamide (122,9 DDD/1000 pazienti
diabetici /die). L’uso della repaglinide, inoltre, ha avuto nel corso
degli ultimi 5 anni un incremento del consumo e dell’esposizione
inferiore solo all’insulina aspart e al rosiglitazone.
L’esposizione all’uso delle sulfaniluree non in associazione, inoltre, dimostra valori nettamente superiori a quelli di tutte le altre
molecole (dopo la metformina ovviamente) con 77, 35 e 14 DDD
rispettivamente per glimepiride, glicazide, glibenclamide.
Vero è che l’analisi (Tab. II) dei trend (dal 2003 al 2007) per categorie terapeutiche fa registrare un importante aumento nella
prevalenza d’uso della metformina (19,6% nel 2003 vs. 33,1%,
nel 2007), accompagnata da una riduzione delle sulfonamidi (dal
24 al 20% rispettivamente), ma è anche vero che le sulfaniluree
rappresentano la seconda categoria di farmaci più prescritti dopo le biguanidi.
Ipoglicemizzanti orali: indagine sull’uso
nella pratica clinica quotidiana in diabetologia
Notizie dal mondo del farmaco
125
Tabella II. Prevalenza d’uso di farmaci per il diabete mellito di tipo 2 stratificata per categorie terapeutiche (anni 2003-2007) (da V Report
Health Search, Istituto di Ricerca della Società Italiana di Medicina Generale, Anni 2007/2008 – www.healthsearch.it).
Prevalenza d’uso (%)
80
60
40
20
0
Insuline
Biguanidi
Sulfonamidi
Combinazioni orali
Glitazoni
Altri
2003
2004
2005
2006
2007
11,0
19,6
24,2
22,9
0,1
4,3
11,0
23,2
23,6
21,6
0,1
4,6
11,0
26,6
23,1
19,9
0,6
5,2
10,9
28,6
21,4
17,8
1,2
5,8
11,2
33,1
20,8
16,5
2,4
6,5
La bassa incidenza di ipoglicemie è la caratteristica maggiormente attribuibile agli inibitori DPP-IV, seguita da protezione beta-cellulare e controllo glicemico nel tempo
Media
ponderata
Controllo glicemico
7%
nel tempo
Buon rapporto
costo/efficacia
Studi a lungo termine
Aumento di peso
in disaccordo (-1)
47%
56%
7%
34%
35%
13%
51%
43%
47%
48%
9%
parzialmente d’accordo (0)
7%
d’accordo (1)
A. Arcangeli, G. Medea
-0,2
-0,3
-0,4
8% 5%
-0,6
totalmente d’accordo (2)
Q8 In che misura è d’accordo sul fatto che le seguenti caratteristiche siano attribuibili agli inibitori DPP-IV?
0,3
5%
47%
80%
0,6
Ordine di preferenza
4%
42%
1,2
3%
Protezione beta-cellulare
Riduzione eventi
macrovascolari
30%
60%
1%
7%
1%
3%
Bassa incidenza
di ipoglicemie
126
Notizie dal mondo del farmaco
Confronto tra le caratteristiche attribuibili a TZD e DPP-IV secondo i medici intervistati
Media pesata
Caratteristiche
Riduzione eventi macrovascolari
-1,0
0,0
In disaccordo
1,0
Parzialmente
-0,2 d’accordo 0,6
0,3
Controllo glicemico nel tempo
0,9
0,6
Protezione beta-cellulare
Buon rapporto costo/efficacia
-0,3
1,2
0,3
Bassa incidenza di ipoglicemie
Aumento di peso
Totalmente
d’accordo
1,3
-0,4
Studi a lungo termine
2,0
D’accordo
1,2
1,4
0,9
-0,6
TZD
inibitori DPP-IV
Q7 In che misura è d’accordo sul fatto che le seguenti caratteristiche siano attribuibili ai TZD?
Q8 In che misura è d’accordo sul fatto che le seguenti caratteristiche siano attribuibili agli inibitori DPP-IV?
Il profilo prescrittivo è sensibilmente differente in relazione
all’area geografica, con maggiore esposizione alle biguanidi ed
all’insulina nelle Isole rispetto a tutte le altre regioni italiane.
La considerazione, pertanto, è che i risultati del questionario
esprimono (e per ciò essi sono importanti da tenere in considerazione) più le tendenze prescrittive future (piuttosto che quelle
attuali) come coerentemente evidenziato peraltro dalle risposte
alla domanda Q3.
È evidente, inoltre, l’interesse (e quindi le simpatie per un futuro
maggiore utilizzo) degli intervistati verso alcune caratteristiche
“ancillari” di taluni antidiabetici orali: in particolare la protezione
beta-cellulare e la bassa incidenza di ipoglicemie. Esattamente
i motivi per cui (per ragioni diametralmente opposte) sarebbe in
calo la fiducia e la simpatia nei confronti delle sulfaniluree. Il basso costo delle sulfaniluree evidentemente è uno dei motivi fondamentali per cui tali molecole sono molto prescritte.
Le valutazioni da parte dei diabetologi sull’efficacia nella riduzione degli eventi cardiovascolari relative a sulfaniluree, inibitori del
DPP-IV e glitazoni riflettono evidentemente lo stato dell’arte e le
conoscenze attuali sull’argomento (molto critiche per le sulfaniluree, 35% parzialmente o totalmente in disaccordo per i pochi
studi disponibili per gli inibitori del DPP-IV e 24% degli intervistati
parzialmente o totalmente in disaccordo per i glitazoni, forse ciò
frutto di alcune recenti metanalisi che hanno fatto un po’ di terrorismo sull’argomento).
Dal punto di vista della Medicina Generale l’auspicio è che si
riduca progressivamente da parte dei MMG l’uso di alcune sulfaniluree (quali la glibenclamide) che per profilo farmacinetico/
dinamico, possibilità di effetti collaterali (aumento di peso, ipoglicemie) non garantiscono una buona sicurezza d’uso.
Ipoglicemizzanti orali: indagine sull’uso
nella pratica clinica quotidiana in diabetologia
SEzione didal
Notizie
formazione
mondo per
della
l’autovalutazione
diagnostica 127
MeDia 2010;10:127-133
Integrazione di albuminuria e filtrato glomerulare (GFR)
nella stadiazione della nefropatia diabetica
Laura Pucci
Daniela Lucchesi
Giuseppe Penno
Dipartimento di Endocrinologia
e Metabolismo, Azienda Ospedaliero
Universitaria di Pisa
World Kidney Day, 11 March 2010:
we must act on diabetic kidney disease
“Act now or pay later” 1
sotto l’egida di:
International Society of Nephrology (ISN) – http://www.isn-online.org/isn/index.html
International Federation of Kidney Foundations (IFKF) – http://www.ifkf.net/
International Diabetes Federation (IDF) – http://www.idf.org/
Introduzione
Corrispondenza
Laura Pucci
[email protected]
L’incidenza di malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) e quella di insufficienza
renale (end-stage renal disease, ESRD) sono in aumento in tutti i paesi industrializzati, negli
Stati Uniti così come in Europa 2, ma anche nei paesi emergenti. L’aumento della patologia
renale è da attribuire all’invecchiamento della popolazione, alla maggior efficacia degli interventi di protezione cardiovascolare e, soprattutto, all’aumentata prevalenza di obesità, diabete
ed ipertensione. Nei soggetti con CKD e ancor più in quelli con ESRD il rischio cardiovascolare, l’incidenza di angina, l’infarto del miocardio, lo scompenso cardiaco, l’ictus, la patologia
vascolare periferica, l’aritmie e la morte improvvisa, e la mortalità per cause cardiovascolari e
per tutte le cause sono aumentati 3.
Nel 2007, in tutto il mondo, 246 milioni di persone avevano il diabete; nel 2025 saranno 380
milioni. Nel 2007, in tutto il mondo, 308 milioni di persone avevano una ridotta tolleranza glucidica (IGT); nel 2025 saranno 418 milioni. Il primo passo nella riduzione dell’impatto globale della
malattia renale cronica è quindi basato sulla prevenzione del diabete tipo 2. Il diabete, infatti, è
la principale causa di CKD e di ESRD negli Stati Uniti 2 e lo diventerà presto in numerosi paesi
europei. In Australia, il numero di soggetti con diabete tipo 2 che ogni anno iniziano il trattamento
dialitico è aumentato di 5 volte tra il 1993 ed il 2007. Globalmente, la nefropatia diabetica contribuisce da sola al più del 30% dei costi sanitari per la dialisi 1. In Italia, il diabete è preceduto
dall’ipertensione quale principale causa di ESRD, ma l’incidenza di ESRD attribuibile al diabete
tipo 2 sta rapidamente crescendo 4. Nel 2007, infatti, in Italia, il diabete è stato causa del 19,8%
dei nuovi casi di ESRD (incidenza di ESRD) ed era secondo (25,2%) all’ipertensione (32,0%)
quale condizione di comorbidità nei casi incidenti di insufficienza renale 4. In Nord America, in
Europa ed in Australia, l’incidenza di CKD e quella di ESRD sono in progressiva riduzione nei
soggetti con diabete mellito tipo 1 5, ma in progressivo aumento nei pazienti con diabete mellito tipo 2. Nel DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications) 5, dopo 30 anni di durata del diabete, le incidenze cumulative
di retinopatia, nefropatia e patologia cardiovascolare erano rispettivamente pari a 50, 25 e 14%
nel gruppo di diabetici tipo 1 in terapia convenzionale; il gruppo in terapia intensiva aveva incidenze nettamente minori per retinopatia (21%), nefropatia (9%) ed eventi cardiovascolari (9%).
In particolare, l’incidenza di insufficienza renale era ridotta dal 4 all’1% 5.
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
128 Notizie dal mondo della diagnostica
Nei diabetici tipo 2 di nuova diagnosi reclutati nell’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), la progressione tra gli
stadi di normoalbuminuria, microalbuminuria, macroalbuminuria
ed insufficienza renale, stadi che descrivono la storia naturale
della patologia renale nel diabete, era del 2-3% per anno. Dopo 15 anni di follow-up, l’incidenza cumulativa di microalbuminuria era pari al 38%, quella di riduzione della funzione renale
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) pari al 28% 6. Nello studio DEMAND
(circa 32.000 soggetti con diabete tipo 2, in 33 nazioni) la prevalenza della microalbuminuria era del 39%, correlata con l’età, la
durata del diabete e la presenza di ipertensione.
Nefropatia nel diabete tipo 1
e nel diabete tipo 2
La nefropatia diabetica è caratterizzata da modificazioni ultrastrutturali di tutti i compartimenti renali. Tali modificazioni includono: l’ispessimento delle membrane basali, l’ipertrofia glomerulare e tubulare, l’espansione mesangiale, la glomerulosclerosi
e la fibrosi tubulo-interstiziale 7. Mentre particolare attenzione è
sempre stata dedicata alle alterazioni glomerulari, è attualmente
evidente che anche le strutture tubulari rivestono un ruolo importante sia nell’induzione che nella progressione della nefropatia
diabetica in un intenso “cross-talk” con il glomerulo.
Dal punto di vista funzionale, la storia naturale della nefropatia
diabetica, così come classicamente tracciata da Mogensen et
al. 8, sebbene modificata e ridisegnata dalle migliorate strategie di prevenzione e di intervento, è descritta da complesse modificazioni sia della funzione renale (filtrazione glomerulare) che
dell’escrezione urinaria di albumina. Il processo, geneticamente
modulato 9, inizia, in presenza di una normale escrezione urinaria di albumina, con la comparsa di ipertrofia renale (ipertrofia
tubulare) associata ad iperfiltrazione e ipertensione glomerulare.
Una recente meta-analisi ha dimostrato che l’iperfiltrazione glomerulare (almeno del diabete tipo 1) è di per se associata ad un
aumento del rischio di sviluppare la nefropatia diabetica. In questa meta-analisi, il rischio di progressione almeno alla microalbuminuria, in un follow-up di 11,2 anni, era 2,71 volte superiore
nei soggetti iperfiltranti (∆GFR = 13,8 ml/min/1,73 m2) rispetto
ai soggetti normofiltranti (95% CI = 1,20-6,11). L’iperfiltrazione
è seguita da alterazioni delle proprietà di membrana della barriera glomerulare a cui consegue, in una condizione di completo
silenzio clinico, un progressivo aumento dell’escrezione urinaria
dell’albumina fino alla comparsa della microalbuminuria 8.
La microalbuminuria, l’escrezione urinaria di albumina (albumin excretion rate, AER) compresa tra 30 e 300 mg/24 ore
(20‑200 µg/min) è considerata il più semplice e sensibile parametro per rilevare il rischio di nefropatia nel diabete mellito.
Sia nel diabete tipo 1 che nel diabete tipo 2, ne sono stati riconosciuti, confermati e ridefiniti dopo gli studi iniziali, il valore
predittivo per nefropatia, ESRD e morbilità e mortalità per cause cardiovascolari. Progressive alterazioni strutturali glomerulari, vascolari e tubulo-interstiziali, retinopatia diabetica, aumento
della pressione arteriosa, sfavorevole profilo lipidico (sindrome
metabolica), attivazione del processo infiammatorio, disfunzione
ed attivazione endoteliale, insulino-resistenza si associano alla
comparsa della microalbuminuria sia nel diabete tipo 1 che nel
diabete tipo 2, e preludono alla progressione verso la proteinuria
e la perdita di GFR.
La microalbuminuria, associata o meno a iperfiltrazione glomerulare, è storicamente considerata la più precoce evidenza clinica
di nefropatia diabetica 8. Sia nel diabete tipo 1 che nel diabete
tipo 2, la prevalenza di microalbuminuria è pari a circa il 20%. La
microalbuminuria e talvolta anche la nefropatia conclamata, raramente riscontrate nei primi 5-7 anni dopo l’insorgenza del diabete di tipo 1, possono essere presenti già alla diagnosi, anche
nel 10-15% dei casi, nei soggetti con diabete tipo 2 6.
In entrambi i contesti, diabete tipo 1 e tipo 2, la microalbuminuria può regredire, rimanere per lungo tempo nel range che
la identifica, oppure progredire 8. Quando progredisce, in media
con un aumento del 10-15% per anno, evolve verso la macroalbuminuria (albuminuria > 300 mg/24 ore o > 200 µg/min;
proteinuria > 500 mg/24 ore) e, eventualmente, la sindrome nefrosica (proteinuria > 3,5 g/24 ore). Al comparire della macroalbuminuria, ma già in presenza di microalbuminuria, secondo la
lettura tradizionale della storia naturale della nefropatia 8, meglio
delineata nel diabete tipo 1, ma ampiamente applicabile alla più
eterogenea condizione del diabete tipo 2, il GFR comincia a ridursi progressivamente 8. Dopo 20 anni dalla diagnosi, la nefropatia
conclamata si manifesta in circa il 20-30% dei pazienti diabetici
siano essi di tipo 1 che di tipo 2.
La riduzione del GFR, graduale, progressiva, ma modificabile dal
trattamento, procede in modo estremamente variabile con velocità pari a 2-20 ml/min per anno fino, eventualmente, all’ESRD.
L’ESRD non interessa più del 2-4% dei diabetici con CKD.
La classificazione della nefropatia diabetica, così come sviluppata da Mogensen et al. 8 in 5 strati basati essenzialmente, ma
non solo, sull’escrezione urinaria di albumina (stadi 2, 3 e 4), è
riportata in Tabella I.
Fattori di rischio e fattori
di progressione
Sono stati identificati numerosi fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione della nefropatia diabetica in un complesso
intreccio tra meccanismi emodinamici e metabolici. La durata
del diabete e il grado del controllo glicemico, espresso dai valori dell’emoglobina glicata, sono i fattori che leggono l’intensità
dell’esposizione all’iperglicemia. L’iperglicemia è il più forte fattore di rischio per la comparsa della microalbuminuria. La relazione
tra HbA1c (o esposizione all’iperglicemia) e incidenza o prevalenza di microalbuminuria e nefropatia conclamata è, con maggior
evidenza nel diabete tipo 1, progressiva (esponenziale) e senza
soluzione di continuità 5.
Condizioni associate all’insulino-resistenza (ipertrigliceridemia,
sindrome metabolica, adiposità addominale) sono stati identificati
quali altrettanti fattori di rischio indipendenti. L’aumento della pressione arteriosa e l’ipertensione rappresentano l’altro fondamentale fattore coinvolto nell’induzione e nella progressione della nefropatia. Forte e ampiamente documentata è inoltre la relazione tra
Integrazione di albuminuria e filtrato glomerulare (GFR)
nella stadiazione della nefropatia diabetica
Notizie dal mondo della diagnostica 129
Tabella I. Classificazione per stadi della nefropatia diabetica basata prevalentemente su dati ottenuti nel diabete mellito tipo 1 8.
Time course
(anni dalla
comparsa/
diagnosi
del diabete)
Significato
del trattamento
0-5
Prevenzione
primaria
Albuminuria
Pressione
arteriosa
Filtrato
glomerulare
(GFR)
1 Stadio di iperfiltrazione
Assente
Normale
Aumentato
2 Stadio latente (clinicamente)
Assente
Normale
Aumentato
3 Microalbuminuria
30-300 mg/24 ore
Normale,
ma in aumento
Normale,
ma in riduzione
5-15
Prevenzione
secondaria
4 Nefropatia conclamata
> 300 mg/24 ore
Aumentata
Normale
o in progressiva
riduzione
10-15
Prevenzione
terziaria
5 ESRD
> 300 mg/24 ore
Aumentata
Ridotto
15-30
pressione arteriosa sistemica e declino della funzione renale.
Elevati valori basali dell’AER, ancorché entro il range della normoalbuminuria, rappresentano un indipendente e universalmente riconosciuto fattore di rischio per la comparsa della microalbuminuria, mentre la proteinuria contribuisce di per sé al danno
glomerulare e tubulare e rappresenta, sia nel diabete tipo 1 che
nel tipo 2, un importante predictor di insufficienza renale.
Il sesso maschile, l’appartenenza razziale o etnica (forse in relazione ad una differente predisposizione all’ipertensione) e la familiarità per ipertensione arteriosa, per nefropatie o per malattie
cardiovascolari, sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare la microalbuminuria e la nefropatia.
L’importanza di elusivi fattori genetici 9 è fortemente sostenuta dalle osservazioni epidemiologiche, cioè dal profilo dell’incidenza e
della prevalenza della nefropatia in funzione della durata del diabete (ridursi dell’incidenza della nefropatia nei soggetti con diabete
di durata particolarmente lunga quasi a suggerire l’esaurirsi della
popolazione geneticamente suscettibile), nonché dalla forte aggregazione familiare della nefropatia con evidente tendenza alla condivisione del destino renale tra consanguinei diabetici.
Rilevante è il significato della coesistenza della retinopatia diabetica. La presenza di retinopatia è predittiva della comparsa della
microalbuminuria nel diabete tipo 1. La coesistenza di retinopatia
riflette l’esposizione all’iperglicemia o la suscettibilità allo sviluppo delle complicanze microvascolari, confermando la diagnosi
specifica di nefropatia diabetica.
Sempre maggiori evidenze si vanno accumulando sul ruolo della
dislipidemia diabetica, della disfunzione endoteliale, dello stress
ossidativo e sul significato del fumo di sigaretta.
Classificazione del danno renale
sviluppata dalla National Kidney
Foundation (NKF)
La più generale classificazione delle patologie renali croniche
(CKD) sviluppata dalla Kidney Disease Quality Outcomes Initiative
L. Pucci et al.
(KDOQI) della NKF è riportata in Tabella II. Questa classificazione
ha simili definizioni degli stadi 1 (iperfiltrazione) e 5 (ESRD), ma,
mentre nella classificazione “diabete specifica” 8 gli stati 2, 3 e
4 sono basati principalmente sull’escrezione urinaria di albumina
(Tab. I), nella classificazione KDOQI, gli stadi 2, 3 e 4 enfatizzano
il significato del GFR (Tab. II).
L’aumento dell’albuminuria e la riduzione del GFR possono essere entrambe manifestazioni precoci di danno renale ma non sono
sempre necessariamente e strettamente associate.
Inoltre, le modificazioni dell’albuminuria sono “dinamiche” (un
processo attivo che può essere soggetto a cambiamenti in direzioni opposte), mentre le modificazioni del GFR sono di solito,
anche se non sempre, progressive (un processo che tende ad
aumentare in severità).
Soprattutto nel diabete tipo 2, numerosi studi dimostrano che
modificazioni dell’albuminuria e modificazioni della funzione renale (GFR) possono intervenire indipendentemente l’una dall’altra. È così possibile che macroalbuminuria compaia in soggetti
con normale GFR e viceversa che riduzioni del GFR possano intervenire in assenza dell’albuminuria. In circa 300 pazienti con
diabete tipo 2 nei quali il GFR è stato misurato con tecnica radioisotopica, il 24% dei soggetti con GFR < 60 ml/min/1,73 m2 risultava normoalbuminurico anche in assenza di terapia con bloccanti sul sistema renina-angiotensina, RAS 10.
La comparsa di insufficienza renale in assenza di albuminuria (e
di retinopatia) in pazienti con diabete tipo 2 è stata confermata
nel NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination
Survey) 11. In questo studio, 171 diabetici tipo 2 su 1197 (13%)
presentano GFR stimato (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2. Più della
metà (59%) dei diabetici con ridotto eGFR non presenta albuminuria, circa un quarto non presenta albuminuria né retinopatia.
Nell’UKPDS, nel corso di un follow-up di 15 anni, 1544 soggetti con diabete tipo 2 (38%) su 4031 sviluppano albuminuria;
1449 (29%) su 5032 sviluppano riduzione della funzione renale
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Tra questi ultimi, circa il 50% non
aveva avuto un precedente aumento dell’albuminuria 6. Inoltre,
tra i pazienti con albuminuria, il 64% non aveva sviluppato riduzione della funzione renale, il 24% avrebbe sviluppato riduzione
130 Notizie dal mondo della diagnostica
Tabella II. Stadiazione della malattia renale cronica (CKD) secondo la NKF.
*
Stadio
Descrizione
eGFR (ml/min/1,73 m2)
1
Danno renale* con eGFR normale o aumentato
≥ 90
2
Danno renale* con eGFR lievemente ridotto
60-89
3
Moderata riduzione di eGFR
30-59
4
Grave riduzione di eGFR
15-29
5
Insufficienza renale terminale
< 15 o dialisi
Il danno renale è definito dalla presenza di albuminuria, anormalità del sedimento urinario, anormalità ematochimiche, anatomopatologiche o degli esami strumentali.
del GFR dopo la comparsa dell’albuminuria e il 12% prima della
comparsa della albuminuria 6. Insiemi distinti di fattori di rischio
sono associati allo sviluppo di albuminuria e ridotta funzione renale in armonia con l’ipotesi che le due condizioni non sempre
sono associate nei soggetti con diabete tipo 2.
Più di 1800 soggetti con diabete di tipo 2 sono stati seguiti
per 11 anni nello studio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) 12. L’incidenza di CKD è stata pari a 17,0 casi per 1000
persone-anno (361 casi negli 11 anni di follow-up). I casi incidenti di CKD erano così distribuiti: 29,4% nei diabetici con
albuminuria e retinopatia, 13,0% nei soggetti con sola albuminuria, 24% in quelli con solo retinopatia. Il 33,6% dei casi
incidenti di CKD si verificava tuttavia nei soggetti che non presentavano albuminuria né retinopatia 12. È d’altra parte interessante notare che nell’ARIC l’associazione tra livelli di HbA1c
e incidenza di CKD, forte, graduale ed indipendente da altri
fattori di rischio, era presente anche in assenza di albuminuria e retinopatia 12. Nello studio ADVANCE (Action in Diabetes
and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled
Evaluation), 2033 diabetici tipo 2 (19,1%) presentavano eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2; il 61% di questi (1252 soggetti) presentava normoalbuminuria (UACR < 30 mg/g). Al contrario il 31%
di 2611 individui con eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 presentava
micro- o macroalbuminuria 13. Ancora più importante, elevata
albuminuria e ridotto filtrato sono risultati fattori di rischio indipendenti per eventi cardiovascolari e renali nei pazienti con
diabete tipo 2.
Nello studio ADVANCE, dopo correzione per i fattori di rischio
cardio-renale tradizionali, la combinazione di macroalbuminuria
e eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 si associa ad un rischio (Hazard
Ratio) pari a 3,23 (95% CI: 2,20-4,73) per eventi cardiovascolari, 5,93 (95% CI: 3,45-10,20) per mortalità cardiovascolare e
22,20 (7,62-64,72) per eventi renali (dialisi, trapianto, raddoppio della creatininemia, mortalità da causa renale) 13 rispetto ai
soggetti con normoalbuminuria e normale funzione renale (eGFR
≥ 90 ml/min/1,73 m2).
È evidente che osservazioni recenti depongono per una visione bidimensionale della nefropatia diabetica in cui l’evoluzione spesso
indipendente dei due principali parametri, albuminuria e GFR, che
descrivono la progressione del danno renale identifica fenotipi eterogenei che possono progredire a lungo in maniera distinta per congiungersi successivamente all’avanzare della patologia renale 14.
Da qui, l’ipotesi di due diversi percorsi, uno albuminurico e l’altro non-albuminurico nella progressione della patologia renale
(danno d’organo) verso l’insufficienza renale 14. In questo contesto è suggestivo pensare che l’intervento multifattoriale e soprattutto l’esteso impiego di bloccanti del RAS abbia accentuato
la separazione tra i due percorsi di progressione della nefropatia
diabetica. Il trattamento con ACE-inibitori o sartanici induce nei
soggetti con micro- o macroalbuminuria una riduzione di circa il
50% dell’escrezione urinaria dell’albumina rendendo più complessa la stadiazione della nefropatia basata sull’albuminuria 15.
Tale stadiazione, infatti è attualmente basata sull’albuminuria residua piuttosto che sull’albuminuria spontanea (non-trattata). È
evidente che in questo modo la microalbuminuria (“microalbuminuria residua”) identifica uno stadio più avanzato della storia della nefropatia diabetica. Il trattamento intensivo con antiipertensivi e soprattutto quello con bloccanti del RAS ha anche
influenzato il decorso del GFR (iniziale riduzione del GFR nel primi
tre mesi di trattamento seguito da rallentamento nel declino del
GFR). Nei soggetti con diabete ed insufficienza renale, l’iniziale
“acuto” aumento della creatininemia o “acuta” riduzione del GFR
(fino al 30%) sono associati con la conservazione a lungo termine
della funzione renale.
Lo screening della microalbuminuria,
la stadiazione della nefropatia,
il monitoraggio
Le raccomandazioni relative allo screening della microalbuminuria e della nefropatia diabetica, benché derivanti principalmente
dall’esperienza clinica e da consensus di esperti, presentano un
elevato grado di omogeneità tra diverse linee guida.
Valutazione dell’escrezione urinaria
di albumina
Il test di screening per misurare l’escrezione urinaria di albumina (AER) e valutare la presenza della microalbuminuria dovrebbe essere preceduto, dopo aver escluso la presenza di infezione
sintomatica delle vie urinarie, dall’esame standard delle urine su
campione “early morning”. Se questo esame dimostra la presenza di proteine (dipstick positivo), potrebbe essere più opportuna la valutazione quantitativa della proteinuria anch’essa su un
campione di urine “early morning”, per misurare il rapporto proteinuria/creatininuria (protein-to-creatinine ratio, PCR).
Integrazione di albuminuria e filtrato glomerulare (GFR)
nella stadiazione della nefropatia diabetica
Notizie dal mondo della diagnostica 131
Tabella III. Variabilità dell’escrezione urinaria dell’albumina.
Rilevanza nella
pratica clinica
1.
Variabilità intra-individuale biologica dell’AER e del rapporto albuminuria/creatininuria (CV 30-40%)
2.
Diabete in cattivo controllo glicemico o diabete di nuova diagnosi
Sì (?)
Sì
3.
Esercizio fisico/postura
Sì
4.
Infezione asintomatiche delle vie urinarie
No
5.
Insufficienza cardiaca
Verosimile
6.
Malattie intercorrenti
No
7.
Carico idrico (effetto transitorio)
No
8.
Ematuria, flusso mestruale, infezioni genitali ed infezioni sintomatiche delle vie urinarie
Sì
9.
Carico orale di proteine (effetto transitorio)
No
Se l’esame delle urine (dipstick) è negativo si può procedere al
test di screening della microalbuminuria. Attività fisica intensa,
infezioni (ma non l’infezione asintomatica delle vie urinarie), febbre, scompenso cardiaco, grave iperglicemia e marcata ipertensione possono dare risultati falsamente positivi. In presenza di tali
condizioni il test di screening deve essere rimandato (Tab. III).
La valutazione dell’AER può essere effettuata con la misurazione
su urine “early-morning” del rapporto albuminuria/creatininuria
(albumin-to-creatinine ratio, ACR, mg/g o µg/mg). L’analisi sul
campione di urine “early morning” per il calcolo dell’ACR è, per
la sua semplicità, una metodica di screening adeguata e raccomandata dalla maggior parte delle linee guida. Al contrario, la misurazione della sola concentrazione urinaria dell’albumina senza
il contemporaneo dosaggio della creatinina urinaria è suscettibile
di falsi positivi e negativi per le ampie variazioni delle concentrazioni urinarie e, pertanto, non è raccomandata. La valutazione
dell’AER, può essere anche effettuata attraverso altre modalità:
a) misurazione dell’albuminuria (mg/24 ore) su raccolta urinaria
delle 24 ore; b) misurazione dell’albuminuria su raccolta temporizzata, preferibilmente notturna (“overnight”), delle urine (µg/
min). Le misurazioni sulle raccolte temporizzate sono più indaginose e poco aggiungono in termini di precisione ed accuratezza.
La stratificazione dei livelli di AER, in relazione alle modalità di
raccolta del campione urinario e di espressione del risultato, è
riportata in Tabella IV.
A causa della variabilità intra-individuale dell’escrezione urinaria
dell’albumina, prima di classificare un paziente come micro- o
macroalbuminurico è generalmente ritenuto necessario riscontrare valori anormali di AER in almeno due su tre test eseguiti in
un periodo di 3-6 mesi 16.
Lo screening è raccomandato almeno annualmente nei soggetti
con diabete tipo 1 e durata del diabete superiore a 5 anni (la microalbuminuria raramente compare nel paziente con diabete tipo
1 di breve durata) e in tutti i pazienti con diabete tipo 2 fin dal
momento della diagnosi del diabete (significativa prevalenza di
micro- e macroalbuminuria già alla diagnosi). Lo screening deve
essere eseguito inoltre nelle diabetiche in gravidanza. Infatti, nel
diabete gestazionale la microalbuminuria (in assenza di infezioni
delle vie urinarie) è un forte predittore di pre-eclampsia.
Per misurare concentrazioni urinarie di albumina nel range
della microalbuminuria sono necessari test specifici poiché i
metodi di dosaggio standard delle proteine urinarie non sono
sufficientemente sensibili. I metodi radioimmunologico, immunonefelo-metrico e immunoturbidimetrico sono altrettanto
adeguati per la misurazione delle concentrazioni di albumina
urinaria. Si definisce microalbuminuria l’escrezione urinaria di
albumina ≥ 30 mg/24 h e < 300 mg/24 h (equivalente a 20200 µg/min su un campione di urine “overnight” o a 25-250
(uomini) e 35-350 (donne) mg/g di creatinina su un campione
di urine “early morning”) (Tab. IV). Il rapporto albumina/creatinina urinario, può essere espresso non solo in mg/g (o µg/mg),
ma anche in mg/mmol; questa modalità di espressione, descri-
Tabella IV. Definizione delle alterazioni dell’escrezione urinaria dell’albumina.
Raccolta delle urine
delle 24 ore (mg/24 h)
Raccolta delle urine
della notte (µg/min)
Raccolta delle urine “early
morning” (mg/g o µg/mg creatinina)
Normoalbuminuria
< 30
< 20
< 25 (M)
< 35 (F)
Microalbuminuria
30-299
20-199
25-250 (M)
35-350 (F)
Albuminuria clinica
≥ 300
≥ 200
≥ 250 (M)
≥ 350 (F)
L. Pucci et al.
132 Notizie dal mondo della diagnostica
ve come microalbuminuria il range di valori compreso tra 2,5 e
25 mg/mmol nei soggetti di sesso maschile e tra 3,5 e 35 mg/
mmol nei soggetti di sesso femminile 17.
La maggior parte delle Linee Guida concorda nel raccomandare
una sorveglianza almeno semestrale della micro/macroalbuminuria sia per valutare la risposta alla terapia, che per monitorare la progressione della malattia. Sebbene non sia stato formalmente dimostrato in studi prospettici, si ritiene comunque che
la riduzione della micro/macroalbuminuria possa associarsi nei
soggetti con diabete ad un miglioramento della prognosi renale
e cardiovascolare 18.
Misurazione e stima del GFR
La creatinina sierica deve essere misurata almeno annualmente
per la stima del GFR e per stadiare il livello di CKD in tutti gli adulti
con diabete indipendentemente dal grado di escrezione urinaria
di albumina (Tab. II) 18. La presenza di CKD in soggetti con normoalbuminuria è infatti molto frequente sia nel diabete tipo 2 11
che nella popolazione non diabetica 19. Entrambi i parametri siano necessari per la definizione dello stadio e della progressione
della nefropatia diabetica.
La concentrazione della creatinina non dovrebbe mai essere impiegata quale misura diretta della funzione renale, ma
piuttosto utilizzata per stimare il GFR. Il GFR stimato (eGFR)
è comunemente fornito nei referti di laboratorio. In alternativa, può essere calcolato tramite semplici formule ormai
desueta:
clearance della creatinina (in ml/min) =
= [(140-età) x peso (in chilogrammi)] / [72 x creatinina (in mg/dl)]
(x 0,85 se donne)
o con la formula più precisa ma più complessa recentemente
proposta da Levey:
clearance della creatinina (in ml/min) =
= 170 x (creat)-0,999 x (età)-0,176 x (BUN)-0,170 x (alb)+0,318 x 1 (0,762
se donne).
La più usata attualmente è però l’equazione proposta dallo studio
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):
GFR (in ml/min/1,73 m2) =
= 186 x creatinina (in mg/dl)-1,154 x età (in anni)-0,203 x 0,742 (nelle femmine) x 1210 (in soggetti di razza nera) 40.
L’eGFR in base all’equazioone MDRD può essere facilmente calcolato su:
http://www.nkdep.nih.gov
oppure su:
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm
L’eGFR dovrebbe essere valutato annualmente nei pazienti normoalbuminurici e più frequentemente in presenza di microalbuminuria e soprattutto in presenza di nefropatia conclamata. La
performance della formula MDRD è accettabile nei pazienti con
CKD ma essa sottostima il GFR nelle popolazioni con funzione
renale normale o non nota. Una nuova equazione è stata recentemente proposta ancora da Levey et al. per la CKD-EPI (Chronic Kidney DIsease Epidemiology collaborations) 20. L’equazione è
stata sviluppata in 10 studi (8254 individui) e validata in 16 studi
(3846 individui). Sia nel dataset di sviluppo che in quello di validazione il GFR è stato misurato con l’impiego di marker esogeni
(iotalamato o altri).
La formula CKD-EPI ha dimostrato performance migliore della
equazione MDRD specialmente ai valori di GFR più elevati. Il
bias rispetto alla misura diretta del GFR si è ridotto, precisione ed accuratezza sono migliorate. Nello studio NHANES, la
mediana dell’eGFR è risultata 94,5 verso 85,0 (MDRD) ml/
min/1,73 m2 e la prevalenza di CKD 11,5% verso 13,1%
(MDRD) 20.
In quanto più accurata della MDRD, l’equazione CKD-EPI potrebbe sostituire la prime nella comune pratica clinica. CKD-EPI può
essere calcolata su:
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm
L’equazione CKD-EPI sembra individuare una minore prevalenza
di CKD e consentire una miglior predizione del rischio.
Conclusioni
La nefropatia diabetica è in tutto il mondo la principale causa
di ESRD. In tutto il mondo il diabete mellito e, in particolare, il
diabete tipo 2 è in progressivo e straordinario aumento. La prevenzione della nefropatia diabetica e la riduzione del suo impatto
Tabella V. Confronto ed integrazione degli stadi della nefropatia diabetica 8 e degli stati della CKD secondo NFK 15.
Stadi della nefropatia diabetica
Stadi della CKD (KDOQI)
ml/min/1,73 m2
1
Iperfiltrazione
≥ 90*
2
Normoalbuminuria
60-89*
3
Microalbuminuria
30-59
4
Macroalbuminuria
15-29
5
ESRD
< 15
Stadio della nefropatia
*
Il danno renale è definito dalla presenza di albuminuria, anormalità del sedimento urinario, anormalità ematochimiche, anatomo-patologiche o degli esami strumentali.
Integrazione di albuminuria e filtrato glomerulare (GFR)
nella stadiazione della nefropatia diabetica
Notizie dal mondo della diagnostica 133
quale causa di ESRD passano quindi inevitabilmente attraverso
la prevenzione del diabete di tipo 2.
Albuminuria ed eGFR sono complementari per lo screening, la
diagnosi e la stadiazione della nefropatia diabetica (Tab. V). Albuminuria ed eGFR associati alla nefropatia diabetica sono fattori
di rischio indipendenti per eventi cardiovascolari e mortalità per
tutte le cause. Strategie dedicate allo screening sistemico dell’albuminuria e della funzione renale sono quindi fondamentali per la
prevenzione della nefropatia e della patologia cardiovascolare.
Scarsa è la consapevolezza della “propria situazione renale” nella popolazione diabetica. Solo il 10% della popolazione generale
identifica nel diabete un fattore di rischio renale. Solo il 10% della popolazione diabetica conosce la propria “situazione renale”.
L’educazione è importante per migliorare la prognosi renale della
popolazione diabetica.
Le terapie attualmente disponibili inquadrate in un intervento
multifattoriale sono efficaci nel rallentare la progressione e nel
favorire la regressione dell’albuminuria. Il trattamento precoce
con terapie “evidence-based” è quindi irrinunciabile per il controllo del danno renale e la prevenzione dell’ESRD.
Nuove e più efficaci terapie sono indispensabili per contrastare
quello che potremo definire il “rischio renale residuo”.
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134
SEZIONE di autovalutazione
Risposte ai precedenti questionari
n. 1, vol. 10, 2010
Il piede diabetico: la prevenzione • A. Aiello • L. Cocco
1. Qual è la metodica di screening validata per la neuropatia diabetica?
a.DNI
b. riflessi achillei
c. test del monofilamento
d. presenza di sintomi di neuropatia
2. Il test del monofilamento è considerato positivo quando
a. il monofilamento è avvertito almeno 2 volte su tre su almeno tre diverse aree plantari
b. il monofilamento è avvertito almeno 1 volta su tre su almeno tre diverse aree plantari
c. il monofilamento deve essere avvertito 3 volte su tre su almeno tre diverse aree plantari
d. b oppure c indifferentemente
3. L’indice ABI è ritenuto positivo per quale valore del rapporto tra le PAS di caviglia e braccio?
a. >  1
b. >  1,3
c. <  0,9 
d. <  1
4. La sede classica di una tipica lesione neuropatica è:
a.dorsale
b.plantare 
c. al tallone
d. tutte le precedenti
5. La vasculopatia periferica costituisce il fattore più importante nel determinare l’esito dell’ulcera; quale di queste indagini ritieni più
utile per diagnosticarla:
a. ecocolordoppler e fotopletismografia
b. capillaroscopia e ossimetria
c. esame obiettivo (polsi), indice di Windsor ed ecocolordoppler
d. anamnesi patologica prossima (claudicatio), esame obiettivo ed ecodoppler
e.arteriografia
6. Una delle cause di mancata guarigione di un’ulcera neuropatica è:
a. la presenza di una vasculopatia periferica
b. mancato scarico della lesione
c. utilizzo di antibiotico topico
d. la presenza di un’osteomielite sottostante la lesione
e. tutte le precedenti
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche
Sezione di autovalutazione
135
Reazioni avverse da statine e loro gestione • G. Polimeri, M.A. Catania, U. Alecci, S.E. Giustizi, A.P. Caputi
1. L’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi da parte delle statine:
a. è di tipo competitivo, irreversibile e dose-dipendente
b. è di tipo competitivo, reversibile e dose-indipendente
c. è di tipo competitivo, reversibile e dose-dipendente
d. è di tipo non competitivo, reversibile e dose-dipendente
2. L’uso concomitante di quali farmaci aumenta il rischio di miopatia da statine?
a.fibrati
b. antifungini azolici
c.macrolidi
d. tutte le risposte sono corrette
3. La miopatia è definita come:
a. un aumento di almeno 10 volte delle concentrazioni di CK
b. un aumento di almeno 100 volte delle concentrazioni di CK
c. un aumento di almeno 1000 volte delle concentrazioni di CK
d. un aumento di almeno 10.000 volte delle concentrazioni di CK
4. Nel corso di un trattamento con statine, in assenza di riscontri clinici, si raccomanda di misurare i livelli delle transaminasi epatiche:
a. solo prima di iniziare la terapia
b. ogni 2 mesi per tutta la durata della terapia
c. prima di iniziare la terapia, a 3 e a 12 mesi dall’inizio del trattamento
d. prima di iniziare la terapia e poi ogni 6 mesi per tutta la durata della terapia
5. Di quale dei seguenti neurotrasmettitori si ipotizza il coinvolgimento nei disturbi della sfera onirica associati a statine?
a.noradrenalina
b.serotonina
c.GABA
d.proopiomelanocortina
6. In caso di sospetta miopatia da statine, quali esami di laboratorio sono previsti?
a. CK e ormoni tiroidei
b. CK, ormoni tiroidei, transaminasi, panel lipidico
c. CK, ormoni tiroidei, transaminasi
d. CK, ormoni tiroidei, transaminasi, panel lipidico e, se si sospettano patologie reumatologiche, VES, PCR, ANA e anticorpi anti-Jo
Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche