ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a**.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva
caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i
pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif
8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo
mese di terapia.
Posologia
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per
permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di
inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di
trattamento.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
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Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo
ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
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depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
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Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere
trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del
trattamento con Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
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progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
6
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
7
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
Patologie vascolari
Non comune:
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
8
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
9
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
10
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 mL di soluzione.
Rebif 22 microgrammi è disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 siringhe.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l’uso. Il medicinale può anche essere
somministrato con un autoiniettore compatibile.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/001
EU/1/98/063/002
EU/1/98/063/003
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
11
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
12
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 44 microgrammi (12 MUI*) di interferone beta-1a**.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i
pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif
8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo
mese di terapia.
Posologia
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della
tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di
8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a
raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Titolazione
raccomandata
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Dose di titolazione per
Rebif 44 microgrammi tre
Settimane 1-2
Settimane 3-4
Settimane 5+
(% della dose finale)
20%
50%
100%
volte alla settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Primo evento demielinizzante
La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di
44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea.
Sclerosi multipla recidivante
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo
ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
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iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
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assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere
trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del
trattamento con Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L’incidenza globale di
queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi.
Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi
multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con
formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con
Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere
più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
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anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta -2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
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Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
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Non comune:
Raro:
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
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Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI
pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o
infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i
sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
20
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27%
(Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
21
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
22
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 mL di soluzione.
Rebif 44 microgrammi è disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 siringhe.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l’uso. Il medicinale può anche essere
somministrato con un autoiniettore compatibile.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
23
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
24
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita (0,2 mL) contiene 8,8 microgrammi (2,4 MUI*) di interferone (IFN)
beta-1a**.
* Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro uno
standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale
NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 1,0 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a**.
* Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro uno
standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale
NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
25
Posologia
La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo
mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo
sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con
la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane
fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Settimane 1-2
Settimane 3-4
Settimane 5+
Titolazione
raccomandata
(% della dose finale)
20%
50%
100%
Dose di titolazione per
Rebif 44 microgrammi tre
volte alla settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo
ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi similinfluenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
26
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
27
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere
trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del
trattamento con Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
28
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 1,0 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,2 ml e 2,5 mg di alcool
benzilico per ogni dose di 0,5 ml.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
29
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
30
Non comune:
Raro:
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
31
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI
pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o
infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i
sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
32
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
33
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
34
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi
sono disponibili in una confezione di inizio trattamento. Questa confezione contiene 6 dosi individuali
da 0,2 mL di Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con
ago in acciaio inossidabile e 6 dosi individuali da 0,5 mL di Rebif 22 microgrammi soluzione
iniettabile in una siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile.
Questa confezione corrisponde alla dose individuale necessaria al paziente per il primo mese di
trattamento.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l’uso. Il medicinale può anche essere
somministrato con un autoiniettore compatibile.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/007
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
35
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
36
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni cartuccia preriempita contiene 66 microgrammi (18 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 mL di
soluzione, corrispondenti a 44 microgrammi/mL.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in cartuccia.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mOsm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva
caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Posologia
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per
permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di
inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di
trattamento.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
37
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l’uso multidose con il
dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide,
dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il
medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono
usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva.
Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi
manuali d’istruzioni (Istruzioni per l’uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
38
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
39
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
40
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 mL.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
41
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
42
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
Patologie vascolari
Non comune:
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
43
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
44
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
45
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la
cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C).
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in
alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile.
Confezione da 4 o 12 cartucce.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l’uso con il dispositivo iniettore
elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del
dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E’ possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano
disponibili.
Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga
particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/008
EU/1/98/063/018
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
46
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
47
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni cartuccia preriempita contiene 132 microgrammi (36 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 mL
di soluzione, corrispondenti a 88 microgrammi/mL.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in cartuccia.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mOsm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif
8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo
mese di terapia.
Posologia
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della
tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di
8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a
raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Titolazione
raccomandata
(% della dose finale)
48
Dose di titolazione per
Rebif 44 microgrammi
tre volte alla
Settimane 1-2
Settimane 3-4
Settimane 5+
20%
50%
100%
settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Primo evento demielinizzante
La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di
44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea.
Sclerosi multipla recidivante
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l’uso multidose con il
dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide,
dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il
medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono
usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva.
Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi
manuali d’istruzioni (Istruzioni per l’uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
49
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
50
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L’incidenza globale di
queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi.
Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi
multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con
formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con
Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere
più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
51
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 mL.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
52
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
53
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
54
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
55
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella
RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o
periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare
meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27%
(Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
56
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
57
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la
cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C).
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in
alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile.
Confezione da 4 o 12 cartucce.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l’uso con il dispositivo iniettore
elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del
dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E’ possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano
disponibili.
Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga
particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
58
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/009
EU/1/98/063/019
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
59
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi/0,1 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Rebif 22 microgrammi/0,25 mL soluzione iniettabile in cartuccia
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni cartuccia preriempita contiene 132 microgrammi (36 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 mL
di soluzione, corrispondenti a 88 microgrammi/mL.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in cartuccia.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mOsm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Posologia
La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo
mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo
sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con
la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane
fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Settimane 1-2
Titolazione
raccomandata
(% della dose finale)
20%
60
Dose di titolazione per
Rebif 44 microgrammi tre
volte alla settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
Settimane 3-4
Settimane 5+
50%
100%
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Rebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l’uso multidose con il
dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide,
dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il
medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono
usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva.
Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi
manuali d’istruzioni (Istruzioni per l’uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
61
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
62
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
63
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 0,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,1 ml e 1,25 mg di alcool
benzilico per ogni dose di 0,25 ml.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
64
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
65
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
66
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella
RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o
periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare
meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
67
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
68
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
69
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la
cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C).
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Cartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in
alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile.
Confezione da 2 cartucce.
Questa confezione corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l’uso con il dispositivo iniettore
elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del
dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E’ possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano
disponibili.
Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga
particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/010
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
70
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
71
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 mL di
soluzione.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in penna preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento della sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva
caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i
pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif
8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo
mese di terapia.
Posologia
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, la dose va aumentata gradualmente, per
permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse. La confezione di
inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di
trattamento.
72
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
RebiDose è una penna preriempita pronta per l’uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e
va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste.
Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio
illustrativo.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
73
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche , a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
74
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
75
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
76
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
77
Frequenza non nota:
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
78
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
79
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 mL di soluzione.
La siringa è sigillata in un iniettore a penna monouso chiamato RebiDose.
Confezioni da 1, 3 o 12 penne preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l’uso. La confezione contiene un foglio
illustrativo con le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/011
EU/1/98/063/012
EU/1/98/063/013
81
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
82
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 44 microgrammi (12 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 mL di
soluzione.
* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro
uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard
internazionale NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in penna preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
Rebif è disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i
pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif
8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo
mese di terapia.
Posologia
Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della
tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di
8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a
raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Titolazione
Dose di titolazione per
raccomandata
Rebif 44 microgrammi tre
83
Settimane 1-2
Settimane 3-4
Settimane 5+
(% della dose finale)
20%
50%
100%
volte alla settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Primo evento demielinizzante
La posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di
44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea.
Sclerosi multipla recidivante
La posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è
consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
RebiDose è una penna preriempita pronta per l’uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e
va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste.
Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio
illustrativo.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
84
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche , a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
85
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L’incidenza globale di
queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi.
Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi
multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con
formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con
Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere
più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
86
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
87
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
88
o ipertiroidismo
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
89
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
90
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI
pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o
infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i
sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27%
(Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
91
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
92
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile, contenente 0,5 mL di soluzione.
La siringa è sigillata in un iniettore a penna monouso chiamato RebiDose.
Confezioni da 1, 3 o 12 penne preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l’uso. La confezione contiene un foglio
illustrativo con le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/014
93
EU/1/98/063/015
EU/1/98/063/016
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
94
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 8,8 microgrammi (2,4 MUI*) di interferone (IFN) beta-1a** in
0,2 mL di soluzione.
* Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro uno
standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale
NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 1,0 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI*) di interferone beta-1a** in 0,5 mL di
soluzione.
* Milioni di unità internazionali misurate con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro uno
standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale
NIH (GB-23-902-531).
** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti: 2,5 mg di alcool benzilico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in penna preriempita.
Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,5 a 4,5 e osmolalità da 250 a 450 mosm/L.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rebif è indicato nel trattamento di

pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio
attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di
una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da
due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).
Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in
assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
malattia.
95
Posologia
La confezione di inizio trattamento di Rebif corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo
mese di trattamento. Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo
sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con
la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane
fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:
Settimane 1-2
Settimane 3-4
Settimane 5+
Titolazione
raccomandata
(% della dose finale)
20%
50%
100%
Dose di titolazione per
Rebif 44 microgrammi tre
volte alla settimana (tiw)
8,8 microgrammi tiw
22 microgrammi tiw
44 microgrammi tiw
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla
documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I
risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli
adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via
sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.
Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
RebiDose è una penna preriempita pronta per l’uso, per iniezione sottocutanea. RebiDose è monouso e
va usata solo dopo aver fornito un addestramento adeguato al paziente e/o a chi lo assiste.
Per la somministrazione di Rebif con RebiDose si devono seguire le istruzioni fornite nel foglio
illustrativo.
Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico
antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif.
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di
Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti
almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una
terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.
4.3
Controindicazioni



Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
I pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione
di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi
sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il
proseguire del trattamento.
96
Microangiopatia trombotica (TMA)
Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o
sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli
eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse
settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche
iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del
sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di
laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche,
l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti
(frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le
caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle
piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di
diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è
raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed
in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che
depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di
sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif
devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi
depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto
controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della
terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Disturbi di tipo epilettico
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche , a quelli in
trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente
controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Malattia cardiaca
I pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono
essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche
durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale
associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi
cardiaci.
Necrosi sul sito di iniezione
Sono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere
informati:

di usare tecniche di iniezione asettiche,

di variare il sito di iniezione ad ogni dose.
Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si
sono verificate reazioni al sito di iniezione.
Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal
sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le
iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla
completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la
necrosi non è troppo estesa.
97
Disfunzione epatica
In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare
alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha
sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In
assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della
terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una
riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti
più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i
livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con
anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o
abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il
trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di
disfunzione epatica.
Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta
(vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei
mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica
sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Patologie renali e urinarie
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome
nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante
(collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change
disease, MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproliferative
glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN).
Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo
diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o
sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in
particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata
tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’eventuale l’interruzione del trattamento con
Rebif.
Alterazioni degli esami di laboratorio
All’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. Pertanto, oltre ai test di
laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di
eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle
piastrine, ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito
periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o
peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al
basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono
normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti
una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressione
Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a
pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.
98
Anticorpi neutralizzanti
Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali
anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con
Rebif 22 microgrammi, circa il 24% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro
l’interferone beta-1a. E’ stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta
farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza
clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi
neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il
trattamento con Rebif.
L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività
degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti.
Altre forme di sclerosi multipla
Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare,
affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente
progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.
Alcool benzilico
Questo medicinale contiene 1,0 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,2 ml e 2,5 mg di alcool
benzilico per ogni dose di 0,5 ml.
Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei
lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.
E’ noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450
nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad
altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal
sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.
Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone
adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono
essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con
Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate
sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione
(vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato
tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il
trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif,
aumentando il rischio di aborto spontaneo.
99
Gravidanza
Sull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che
si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in
gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi
effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con
Rebif.
Fertilità
Gli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per
esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari
(vedere paragrafo 4.8).
4.8
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome
simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a
diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con
Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale
caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di
iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di
funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria.
La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono
lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o
persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing
(un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le
seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:
neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Raro:
microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica
trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i
prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*
Patologie endocrine
Non comune:
disfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo
o ipertiroidismo
100
Disturbi del sistema immunitario
Raro:
reazioni anafilattiche*
Patologie epatobiliari
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
aumento asintomatico delle transaminasi
rialzo delle transaminasi di grado severo
epatite con o senza ittero*
insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*
Disturbi psichiatrici
Comune:
Raro:
depressione, insonnia
tentativo di suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:
cefalea
Non comune:
crisi epilettiche*
Frequenza non nota:
sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare,
parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che
possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*
Patologie dell’occhio
Non comune:
Patologie vascolari
Non comune:
disordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di
cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*
eventi tromboembolici*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
dispnea*
Patologie gastrointestinali
Comune:
diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:
prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*
Non comune:
orticaria*
Raro:
edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee
simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:
mialgia, artralgia
Raro:
lupus eritematoso iatrogeno*
Patologie renali e urinarie
Raro:
sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:
infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome
simil-influenzale
Comune:
dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre
Non comune:
necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di
iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*
Raro:
cellulite al sito di iniezione*
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.
101
Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2
a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a
quello osservato negli adulti.
Effetti correlati alla classe farmacologica
La somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie,
vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia.
Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere
adottata una opportuna terapia di supporto.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07
Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie,
antivirali e antiproliferative.
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano
endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi
glicosilato come la proteina naturale.
Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono
associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della
2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro
24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e
sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute
ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di
fenomeni di tolleranza.
I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta 2-microglobulina) sono
indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle
concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per
neopterina, beta 2-microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni
OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori
dopo la prima e la sesta somministrazione.
L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
È stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno
manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I
102
pazienti arruolati nello studio clinico presentavano almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI
pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o
infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i
sintomi del paziente, dovevano essere escluse.
I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a
settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento
clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla
posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la
randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in
confronto al placebo sono riportati di seguito.
Parametro
Statistico
Trattamento
Placebo
(n=171)
Rebif 44
µg tiw*
(n=171)
Conversione secondo McDonald (2005)
Numero di eventi
144
106
Stima di KM
85,8%
62,5%
Trattamento di confronto
Rebif 44 µg tiw versus placebo
Riduzione
Rapporto di
Valore p
del rischio
rischio
log-rank
proporzionale
secondo Cox (IC
95%)
51%
0,49 [0,38; 0,64]
Conversione a SMCD
Numero di eventi
60
33
52%
0,48 [0,31; 0,73]
Stima di KM
37,5%
20,6%
Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco
Media dei minimi
quadrati (SE)
2,58 (0,30)
0,50 (0,06)
81%
0,19 [0,14; 0,26]
* tiw – tre volte alla settimana
<0,001
<0,001
<0,001
Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un
approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione
iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione
successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va
considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Sclerosi multipla recidivante-remittente
La sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via
sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che
Rebif 22 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei
pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso
nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di
almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 30%
(Rebif 22 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in
media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con
Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e
successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.
Sclerosi multipla secondariamente progressiva
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva
(EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno
103
manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla
progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la
popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei
2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si
osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di
quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal
70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in
un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi
non deve essere utilizzato in questi pazienti.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multiesponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione
dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif
sono equivalenti.
Distribuzione
Dopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni
massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.
Eliminazione
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici
(AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a
44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo
osservato dopo somministrazione multipla.
Metabolismo
L’Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety
pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif.
E’ stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di
effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può
escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti
dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Polossamero 188
L-metionina
Alcool benzilico
Sodio acetato
104
Acido acetico per regolazione del pH
Sodio idrossido per regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella
confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi
sono disponibili in una confezione di inizio trattamento. Questa confezione contiene 6 dosi individuali
da 0,2 mL di Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in una siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con
ago in acciaio inossidabile e 6 dosi individuali da 0,5 mL di Rebif 22 microgrammi soluzione
iniettabile in una siringa da 1 mL di vetro di tipo 1, con ago in acciaio inossidabile.
Le siringhe sono sigillate in iniettori a penna monouso chiamato RebiDose.
Questa confezione corrisponde alla dose necessaria al paziente per il primo mese di trattamento.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta per l’uso. La confezione contiene un foglio
illustrativo con le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione.
Solo per monosomministrazione. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non
contenga particelle e segni visibili di deterioramento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/017
105
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 04 maggio 1998
Data del rinnovo più recente: 04 maggio 2008
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
106
ALLEGATO II
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E
PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E
UTILIZZO
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO
SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
107
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico
Merck Serono S.A. – Corsier sur Vevey
Route de Fenil – Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey
Svizzera
oppure
Merck Serono S.A.
Succursale d’Aubonne
Zone Industrielle de l’Ouriettaz
CH-1170 Aubonne
Svizzera
Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
B.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche
del prodotto, paragrafo 4.2).
C.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO

Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo
medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione
europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato
sul sito web dei medicinali europei.
D.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED
EFFICACE DEL MEDICINALE

Piano di gestione del rischio (RMP)
Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di
farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2
dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del
RMP.
Il RMP aggiornato deve essere presentato:

su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del
ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del
profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di
farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
108
Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.
109
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
110
A. ETICHETTATURA
111
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 SIRINGHE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 22 microgrammi (6 MUI) di interferone
beta-1a.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
1 siringa preriempita.
3 siringhe preriempite.
12 siringhe preriempite.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
112
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può
conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una sola volta per un
periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel
frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/001 – 1 siringa preriempita
EU/1/98/063/002 – 3 siringhe preriempite
EU/1/98/063/003 – 12 siringhe preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 22
113
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 22 mcg soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
114
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 SIRINGHE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 44microgrammi (12 MUI) di interferone
beta-1a.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
1 siringa preriempita.
3 siringhe preriempite.
12 siringhe preriempite.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
115
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può
conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una sola volta per un
periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel
frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/004 – 1 siringa preriempita
EU/1/98/063/005 – 3 siringhe preriempite
EU/1/98/063/006 – 12 siringhe preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 44
116
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 44 mcg soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
44 microgrammi (12 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
117
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 6 SIRINGHE X 8,8 MICROGRAMMI + 6 SIRINGHE X 22
MICROGRAMMI
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni siringa preriempita di Rebif 8,8 microgrammi (0,2 mL) contiene
8,8 microgrammi (2,4 milioni UI) di interferone beta-1a.
Ogni siringa preriempita di Rebif 22 microgrammi (0,5 mL) contiene 22 microgrammi (6 milioni UI)
di interferone beta-1a.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
Confezione di inizio trattamento.
6 siringhe preriempite di Rebif 8,8 microgrammi e 6 siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
118
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la siringa nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente può
conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una sola volta per un
periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel
frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/007
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
119
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 8,8 mcg soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
8,8 microgrammi (2,4 milioni UI)/0,2 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
120
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
SIRINGA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 22 mcg soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
121
INFORMAZIONI DA APPORRE SUI SEPARATORI PER LA CONFEZIONE DI INIZIO
TRATTAMENTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
(SEPARATORE SUPERIORE)
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso sottocutaneo
BRAILLE: rebif 8,8
(SEPARATORE INFERIORE)
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso sottocutaneo
BRAILLE: rebif 22
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
4.
NUMERO DI LOTTO
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
ALTRO
(SEPARATORE SUPERIORE)
6 siringhe preriempite di Rebif 8,8 microgrammi
(SEPARATORE INFERIORE)
6 siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi
122
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
SCATOLA DA 4 E 12 CARTUCCE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni cartuccia contiene 66 microgrammi (18 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 mL di
soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
4 cartucce
12 cartucce
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Per uso multidose.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
123
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero
(2°C-8°C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai
25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve
essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/008 4 cartucce
EU/1/98/063/018 12 cartucce
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 22/0,5
124
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
CARTUCCIA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 22 mcg/0,5 mL soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
66 microgrammi (18 milioni UI)/1,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
125
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
SCATOLA DA 4 E 12 CARTUCCE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi (36 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 mL
di soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
4 cartucce
12 cartucce
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Per uso multidose.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
126
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero
(2°C-8°C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai
25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve
essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/009 4 cartucce
EU/1/98/063/019 12 cartucce
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 44/0,5
127
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
CARTUCCIA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 44 mcg/0,5 mL soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
132 microgrammi (36 milioni UI)/1,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
128
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
SCATOLA DA 2 CARTUCCE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi/0,1 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Rebif 22 microgrammi/0,25 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)
ATTIVO(I)
Composizione: Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi (36 MUI) di interferone beta-1a in 1,5 mL
di soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
Confezione di inizio trattamento.
2 cartucce.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Per uso multidose.
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
129
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero
(2°C-8°C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai
25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve
essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/010
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 8,8/0,1 / 22/0,25
130
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
CARTUCCIA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 8,8 mcg/0,1 mL
Rebif 22 mcg/0,25 mL
Soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
132 microgrammi (36 milioni UI)/1,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
131
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 PENNE PRERIEMPITE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI
PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Composizione: Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi (6 MUI) di interferone beta-1a in
0,5 mL di soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
1 penna preriempita. RebiDose.
3 penne preriempite. RebiDose.
12 penne preriempite. RebiDose.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
132
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il
paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una
sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto
nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/011 – 1 penna preriempita
EU/1/98/063/012 – 3 penne preriempite
EU/1/98/063/013 – 12 penne preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 22
133
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
134
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 1, 3 E 12 PENNE PRERIEMPITE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI
PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Composizione: Ogni penna preriempita contiene 44microgrammi (12 MUI) di interferone beta-1a in
0,5 mL di soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
1 penna preriempita. RebiDose.
3 penne preriempite. RebiDose.
12 penne preriempite. RebiDose.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
135
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il
paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una
sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto
nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/014 – 1 penna preriempita
EU/1/98/063/015 – 3 penne preriempite
EU/1/98/063/016 – 12 penne preriempite
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 44
136
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
44 microgrammi (12 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
137
INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CONFEZIONE DA 6 PENNE PRERIEMPITE x 8,8 microgrammi + 6 PENNE PRERIEMPITE
x 22 microgrammi
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI
PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Composizione: Ogni penna preriempita di Rebif 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi
(2,4 milioni UI) di interferone beta-1a in 0,2 mL di soluzione.
Ogni penna preriempita di Rebif 22 microgrammi contiene 22 microgrammi (6 milioni UI) di
interferone beta-1a in 0,5 mL di soluzione.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico e sodio
idrossido per regolazione del pH ed acqua per preparazioni iniettabili.
Leggere il foglio illustrativo per maggiori informazioni.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile.
Confezione di inizio trattamento.
6 penne preriempite da 8,8 microgrammi e 6 penne preriempite da 22 microgrammi. RebiDose.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Solo per monosomministrazione
6.
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
138
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il
paziente può conservare la confezione di Rebif ad una temperatura pari o inferiore ai 25°C per una
sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto
nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.
10.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE
NECESSARIO
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/98/063/017
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
16.
INFORMAZIONI IN BRAILLE
rebif 8,8
rebif 22
139
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
8,8 microgrammi (2,4 milioni UI)/0,2 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
140
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
PENNA PRERIEMPITA
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile
Interferone beta-1a
Uso SC
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
22 microgrammi (6 milioni UI)/0,5 mL
6.
ALTRO
Merck Serono Europe Ltd
141
INFORMAZIONI DA APPORRE SUI SEPARATORI PER LA CONFEZIONE DI INIZIO
TRATTAMENTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
(SEPARATORE SUPERIORE)
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
Uso sottocutaneo
BRAILLE: rebif 8,8
(SEPARATORE INFERIORE)
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
Uso sottocutaneo
BRAILLE: rebif 22
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
3.
DATA DI SCADENZA
4.
NUMERO DI LOTTO
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6.
ALTRO
(SEPARATORE SUPERIORE)
6 penne preriempite
RebiDose
(SEPARATORE INFERIORE)
6 penne preriempite
RebiDose
142
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
143
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.



Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
144

Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha
prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa
dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
145
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione
Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di
un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere
somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di
Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.
Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni:
Questo medicinale è per uso singolo.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Come iniettare Rebif




Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Impugni la
siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda
di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che
una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di
necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell’involucro di plastica.
Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
sensazione pungente.


Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l’iniezione e la sollevi
leggermente.
Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l’ago
nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso.
146




Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo
stantuffo fino a completo svuotamento della siringa).
Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l’ago dalla cute.
Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l’iniezione gettare immediatamente la siringa
in un apposito contenitore.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
147
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
148
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
149
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni siringa contiene 22 microgrammi, corrispondenti
a 6 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l’auto
somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La siringa preriempita è pronta
per l’uso e contiene 0,5 mL di soluzione.
Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le
confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
150
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
151
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
152
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
153


Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
Pazienti con sclerosi multipla
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per
154
i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione
Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di
un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere
somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di
Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.
Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni:
Questo medicinale è per uso singolo.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Come iniettare Rebif




Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Impugni la
siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda
di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che
una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di
necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell’involucro di plastica.
Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
sensazione pungente.


Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l’iniezione e la sollevi
leggermente.
Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l’ago
nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso.
155




Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo
stantuffo fino a completo svuotamento della siringa).
Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l’ago dalla cute.
Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l’iniezione gettare immediatamente la siringa
in un apposito contenitore.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
156
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
157
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
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Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni siringa contiene 44 microgrammi, corrispondenti
a 12 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago fisso per l’auto
somministrazione. La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La siringa preriempita è pronta
per l’uso e contiene 0,5 mL di soluzione.
Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le
confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
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56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
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Via delle Magnolie 15
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Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
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Tel. +420 272084211
Magyarország
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Numéro vert : 0 800 888 024
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Hrvatska
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Tel: +385 1 4864 111
România
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Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
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Ísland
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Slovenská republika
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Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
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Κύπρος
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Sverige
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Latvija
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Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
160
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
161
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita
Interferone beta-1a
Confezione di inizio trattamento
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
162


del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 1,0 mg di alcool benzilico per la dose da 0,2 mL e 2,5 mg di alcool benzilico per la
dose da 0,5 mL. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e
allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Inizio del trattamento
Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta “titolazione della dose”)
nell’arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda:

Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
163

settimana.
Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
settimana.
Dalla quinta settimana in poi, dopo aver completato la fase iniziale, dovrà seguire il regime posologico
abituale prescritto dal medico.
Dose
La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i
pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione
Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la supervisione di
un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco può essere
somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente usando la siringa di
Rebif. Il prodotto può anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.
Per la somministrazione di Rebif, legga attentamente le seguenti istruzioni:
Questo medicinale è per uso singolo.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Come iniettare Rebif




Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Impugni la
siringa come una matita o come una freccetta. Si raccomanda
di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in modo tale che
una stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di
necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda la siringa di Rebif dalla scatola sollevando la copertura dell’involucro di plastica.
Prima delle iniezioni, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
164
sensazione pungente.






Prenda fra due dita la pelle dove verrà eseguita l’iniezione e la sollevi
leggermente.
Appoggi il polso sulla cute vicino al punto di iniezione, infili l’ago
nella pelle ad angolo retto e con un movimento rapido e deciso.
Inietti il farmaco lentamente e con pressione regolare (prema lo
stantuffo fino a completo svuotamento della siringa).
Appoggi un tampone sul sito di iniezione. Rimuova l’ago dalla cute.
Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Getti tutto il materiale utilizzato: una volta finita l’iniezione gettare immediatamente la siringa
in un apposito contenitore.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).
165

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito e facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
166
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
167
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a.
- Ogni siringa da 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi di Interferone beta-1a
(2,4 milioni UI).
- Ogni siringa da 22 microgrammi contiene 22 microgrammi di Interferone
beta-1a (6 milioni UI).

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif 8,8 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago
fisso per l’auto somministrazione. La siringa preriempita è pronta per l’uso e contiene 0,2 mL di
soluzione.
Rebif 22 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago
fisso per l’auto somministrazione. La siringa preriempita è pronta per l’uso e contiene 0,5 mL di
soluzione.
La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente.
Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono forniti in una confezione di inizio trattamento,
che è concepita per l’uso durante le 4 settimane iniziali del trattamento, durante le quali è
raccomandato un incremento graduale della dose di Rebif.
La confezione mensile di inizio trattamento contiene sei siringhe preriempite di Rebif
8,8 microgrammi e sei siringhe preriempite di Rebif 22 microgrammi.
168
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
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Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
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Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
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T: +30-210-61 65 100
Österreich
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Tel: +43 1 57600-0
España
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Tel: +34-91-745 44 00
Polska
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Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
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Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
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Tel: +385 1 4864 111
România
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169
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Tel: +386 1 560 3 800
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Altre fonti d’informazioni
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dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
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Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 22 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso..
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.



Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
171

Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Questo medicinale è per uso multidose.
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha
prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa
dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)
172

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco
può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente
usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione.

La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con
il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più
adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito
da una persona con buona capacità visiva.

Le istruzioni per l’uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga
scrupolosamente a queste istruzioni.

Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull’uso della cartuccia di Rebif con ciascun
dispositivo.
Prima di iniziare

Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica.

Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia
accidentalmente congelata nella confezione o all’interno del dispositivo. Devono essere
utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili
di deterioramento.

Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l’iniezione, segua il manuale di istruzioni
(Istruzioni per l’uso) fornito con il dispositivo.
Dove iniettare Rebif



Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Si
raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in
modo tale che una stessa area non venga utilizzata per
iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al
minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per
pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda
che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle,
può avvertire una sensazione pungente.
173
Come iniettare Rebif

Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta di 22 microgrammi. Legga anche le
istruzioni riportate nel manuale fornito con il dispositivo.

Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto
RebiSmart, legga il paragrafo “Se usa RebiSmart”. Altrimenti legga il paragrafo “Se usa
RebiSlide”.
Se usa RebiSmart





Se usa RebiSlide





Prima dell’iniezione, controlli che la dose indicata sullo schermo del
dispositivo corrisponda alla dose prescritta di 22 microgrammi.
Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90°) sulla pelle.
Prema il pulsante di iniezione. Durante l’iniezione, sul pulsante
lampeggia una luce verde.
Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l’iniezione è stata
completata.
Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione.
Prima dell’iniezione, controlli che la dose
impostata nell’apposita finestra del dosaggio del
dispositivo sia 0,5 mL (che corrisponde alla dose
prescritta di 22 microgrammi).
Inserisca l’ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico.
Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio
situato sul lato del dispositivo.
Mantenga RebiSlide fermo finché non appare “0” nella finestra di
dosaggio, quindi attenda 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle.
Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione.
Dopo l’iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide

Rimuova e smaltisca l’ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo.

Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.

Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 “Come
conservare Rebif”.
Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all’infermiere/a o al farmacista.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
174
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).
175

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo
176



Perdita di appetito
Vasodilatazione e palpitazione
Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C). E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso
fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della
durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed
utilizzato prima della data di scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 66 microgrammi,
corrispondenti a 18 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura
ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile. Confezione da
177
4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il
dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È
possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
178
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
179
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 44 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso..
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
180


Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Questo medicinale è per uso multidose.
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
Pazienti con sclerosi multipla
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
181
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per
i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco
può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente
usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione.

La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con
il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più
adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito
da una persona con buona capacità visiva.

Le istruzioni per l’uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga
scrupolosamente a queste istruzioni.

Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull’uso della cartuccia di Rebif con ciascun
dispositivo.
Prima di iniziare

Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica.

Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia
accidentalmente congelata nella confezione o all’interno del dispositivo. Devono essere
utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili
di deterioramento.

Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l’iniezione, segua il manuale di istruzioni
(Istruzioni per l’uso) fornito con il dispositivo.
182
Dove iniettare Rebif



Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Si
raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in
modo tale che una stessa area non venga utilizzata per
iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al
minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per
pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda
che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle,
può avvertire una sensazione pungente.
Come iniettare Rebif

Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta di 44 microgrammi. Legga anche le
istruzioni riportate nel manuale fornito con il dispositivo.

Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto
RebiSmart, legga il paragrafo “Se usa RebiSmart”. Altrimenti legga il paragrafo “Se usa
RebiSlide”.
Se usa RebiSmart





Se usa RebiSlide





Prima dell’iniezione, controlli che la dose indicata sullo schermo del
dispositivo corrisponda alla dose prescritta di 44 microgrammi.
Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90°) sulla pelle.
Prema il pulsante di iniezione. Durante l’iniezione, sul pulsante
lampeggia una luce verde.
Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l’iniezione è stata
completata.
Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione.
Prima dell’iniezione, controlli che la dose
impostata nell’apposita finestra del dosaggio del
dispositivo sia 0,5 mL (che corrisponde alla dose
prescritta di 44 microgrammi).
Inserisca l’ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico.
Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio
situato sul lato del dispositivo.
Mantenga RebiSlide fermo finché non appare “0” nella finestra di
dosaggio, quindi attenda 10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle.
Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione.
Dopo l’iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide

Rimuova e smaltisca l’ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo.

Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.

Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 “Come
conservare Rebif”.
Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all’infermiere/a o al farmacista.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
183
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
184
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
185


o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.
Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.
Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C). E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso
fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della
durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed
utilizzato prima della data di scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle.
186
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi,
corrispondenti a 36 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura
ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile. Confezione da
4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il
dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È
possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
187
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
188
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 8,8 microgrammi/0,1 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Rebif 22 microgrammi/0,25 mL soluzione iniettabile in cartuccia
Interferone beta-1a
Confezione di inizio trattamento
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso..
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, legga attentamente e segua le indicazioni descritte in “Come
usare Rebif” per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della cute e distruzione
189


del tessuto) che è stato riportato in pazienti in terapia con Rebif. Se ha avuto problemi con
reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 0,5 mg di alcool benzilico per la dose da 0,1 mL e 1,25 mg di alcool benzilico per la
dose da 0,25 mL. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche
e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Questo medicinale è per uso multidose.
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
190
Inizio del trattamento
Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta “titolazione della dose”)
nell’arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda:

Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
settimana.

Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
settimana.
Dalla quinta settimana in poi, una volta completato il periodo iniziale, dovrà seguire il regime
posologico abituale prescritto dal medico.
Dose
La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i
pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle).

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, il farmaco
può essere somministrato a casa da lei stesso, da un parente, da un amico o da un assistente
usando le cartucce di Rebif con il dispositivo in dotazione.

La confezione di inizio trattamento contiene due cartucce identiche di Rebif: può iniziare il
trattamento con una qualsiasi di queste cartucce.

La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con
il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Chiarisca con il medico quale dispositivo è più
adatto a lei. Se ha disturbi della vista non deve usare RebiSlide, a meno che non venga assistito
da una persona con buona capacità visiva.

Le istruzioni per l’uso dettagliate sono fornite insieme al dispositivo. Si attenga
scrupolosamente a queste istruzioni.

Di seguito sono riportate brevi istruzioni sull’uso della cartuccia di Rebif con ciascun
dispositivo.
Prima di iniziare

Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Prenda la cartuccia di Rebif dalla confezione in blister rimuovendo la copertura in plastica.

Controlli (subito dopo aver tolto la cartuccia dal frigorifero) che la cartuccia non si sia
accidentalmente congelata nella confezione o all’interno del dispositivo. Devono essere
utilizzate solo le soluzioni limpide o opalescenti, non contenenti particelle e senza segni visibili
di deterioramento.

Per inserire la cartuccia nel dispositivo ed eseguire l’iniezione, segua il manuale di istruzioni
191
(Istruzioni per l’uso) fornito con il dispositivo.
Dove iniettare Rebif



Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la parte
alta della coscia e la parte inferiore dell’addome). Si
raccomanda di tenere nota e di ruotare il sito di iniezione in
modo tale che una stessa area non venga utilizzata per
iniezioni troppo frequentemente, allo scopo di ridurre al
minimo il rischio di necrosi del sito di iniezione.
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti, nodosità
o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il medico o
un operatore sanitario qualificato.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per
pulire la pelle in corrispondenza del sito di iniezione. Attenda
che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle,
può avvertire una sensazione pungente.
Come iniettare Rebif

Il suo medico le dirà come scegliere la dose corretta. Legga anche le istruzioni riportate nel
manuale fornito con il dispositivo.

Il medico può averle prescritto il dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Se le è stato prescritto
RebiSmart, legga il paragrafo “Se usa RebiSmart”. Altrimenti legga il paragrafo “Se usa
RebiSlide”.
 RebiSmart è programmato in modo tale da guidarla durante l’intera
procedura di inizio trattamento e aumenta automaticamente la dose
nella fase iniziale. Il dispositivo la avvertirà anche al momento di
cambiare la cartuccia.
 Dovrà impostare la dose prescritta dal medico mediante il menu di
RebiSmart, in modo che sia registrata la dose corretta.
 Per attivare il menu di “dose iniziale” deve aver impostato “cartuccia”
“44 mcg”, quindi ‘dose iniziale’, premere ‘cambia’, impostare
‘acceso”, premere ‘ok’ e confermare ‘dose iniziale si’ premendo ‘ok’.
Se usa RebiSmart








Il dispositivo farà in modo che:
nelle settimane una e due vengano iniettati 8,8 microgrammi di Rebif tre volte a settimana.
nelle settimane tre e quattro vengano iniettati 22 microgrammi di Rebif tre volte a settimana.
nelle settimane cinque e successive, RebiSmart passerà automaticamente al regime posologico
abituale.
Posizioni RebiSmart ad angolo retto (90°) sulla pelle.
Prema il pulsante di iniezione. Durante l’iniezione, sul pulsante lampeggia una luce verde.
Attenda che la luce verde si spenga. Ciò significa che l’iniezione è stata completata.
Rimuova RebiSmart dal sito di iniezione.
Se usa RebiSlide


Prima dell’iniezione, controlli che la dose impostata nell’apposita
finestra del dosaggio del dispositivo sia:

nelle settimane uno e due: 0,1 mL, corrispondenti alla dose di
8,8 microgrammi

nelle settimane tre e quattro: 0,25 mL, corrispondenti alla dose di
22 microgrammi
1a e 2a settimana
192
3a e 4a settimana





NOTA: nelle settimane quinta e successive, dopo aver completato la fase
iniziale, nella finestra del dosaggio del dispositivo devono essere impostati
0,5 mL (corrispondenti alla dose abituale). Legga con attenzione il foglio
illustrativo di Rebif 22 microgrammi/0,5 mL o
Rebif 44 microgrammi/0,5 mL prima di iniziare la quinta settimana di
trattamento.
Inserisca l’ago nella pelle come le è stato spiegato dal medico.
Tenga RebiSlide con fermezza e faccia scorrere il pulsante di rilascio situato sul lato del
dispositivo.
Mantenga RebiSlide fermo finché non appare “0” nella finestra di dosaggio, quindi attenda
10 secondi prima di estrarre l'ago dalla pelle.
Rimuova RebiSlide dal sito di iniezione.
Dopo l’iniezione di Rebif con RebiSmart o RebiSlide

Rimuova e smaltisca l’ago in conformità al manuale di istruzioni fornito con il dispositivo.

Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.

Conservi il dispositivo contenente una cartuccia di Rebif come indicato nel paragrafo 5 “Come
conservare Rebif”.
Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico, all’infermiere/a o al farmacista.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
193
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
194
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
195
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.
Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato
nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C). E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso
fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della
durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed
utilizzato prima della data di scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione nella cartuccia non è più limpida e incolore o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni cartuccia contiene 132 microgrammi,
corrispondenti a 36 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Cartuccia preriempita (vetro tipo 1), con un tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura
ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile. Confezione da
2 cartucce.
La cartuccia deve essere utilizzata con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart oppure con il
dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Questi dispositivi sono forniti separatamente. È
possibile che su alcuni mercati sia disponibile solo uno di questi dispositivi.
196
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
197
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
198
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.



Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della
cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e
segua quanto descritto nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose” fornite separatamente. Se ha
avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
199

Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana. Il medico le ha
prescritto una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana. Questa
dose inferiore è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
200
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna
preriempita chiamata “RebiDose”.

Ogni RebiDose è monouso.

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna
preriempita di Rebif.

Prima dell’uso leggere attentamente quanto riportato nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose”
fornite separatamente.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
201
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
202
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
203
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni penna preriempita contiene 22 microgrammi,
corrispondenti a 6 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l’auto somministrazione. La
soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La penna preriempita è pronta per l’uso e contiene
0,5 mL di soluzione.
Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 penne preriempite (RebiDose). È possibile che non tutte
le confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
204
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
Ísland
Icepharma hf
Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
205
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
Merck AB
Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
206
Istruzioni per l’uso di RebiDose
COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose)





Questa sezione spiega come usare RebiDose.
Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea).
Ogni RebiDose è monouso.
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se
ha una qualsiasi domanda sull’iniezione, chieda consiglio al medico, all’infermiere o al
farmacista.
Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose.
Materiali necessari
Per effettuare l’autoiniezione ha bisogno di:

un nuovo RebiDose

batuffoli imbevuti di alcool o simili

un batuffolo di cotone asciutto o una garza.
La figura seguente mostra i componenti di RebiDose.
Prima dell’iniezione
Dopo l’iniezione
A. Cappuccio
B. Finestra trasparente
C. Stantuffo
D. Etichetta
E. Corpo principale
F. Pulsante
G. Cilindro protettivo
H. Ago
Prima di iniziare


Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica.
207


Controlli l’aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da
limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di
particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al
medico, all’infermiere o al farmacista.
Controlli la data di scadenza riportata sull’etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con
“Scad.”). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata.
Dove iniettare RebiDose



Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la
parte alta della coscia e la parte inferiore dell’addome).
Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una
stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno
alla cute (necrosi).
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti,
nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il
medico o un operatore sanitario qualificato.
Come iniettare RebiDose


Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l’iniezione.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
sensazione pungente.

Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo
principale e con l’altra mano tolga il cappuccio.

Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo
retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente
resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante.
208

Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il
pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l’inizio
dell’iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga
RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo
da iniettare tutto il medicinale.
Dopo l’inizio dell’iniezione non è più necessario tenere il
pulsante premuto con il pollice.

Allontani RebiDose dal sito di iniezione.
Il cilindro protettivo copre automaticamente l’ago e si blocca
per proteggerla dall’ago.

Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro
che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato
nella figura.
Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido,
non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso,
consulti il medico o l’infermiere.
Dopo l’iniezione





Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell’ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè
l’ago è coperto dal cilindro protettivo.Non inserire mai le dita nel cilindro protettivo.
RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato.
Una volta finita l’iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come
smaltire RebiDose.
Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista.
Le presenti Istruzioni per l’uso sono state aggiornate nel:
209
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della
cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e
segua quanto descritto nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose” fornite separatamente. Se ha
avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico.
210


Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 2,5 mg di alcool benzilico per dose. Non deve essere somministrato a prematuri o
neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Dose
Pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
Pazienti con sclerosi multipla
La dose abituale è 44 microgrammi (12 milioni UI) somministrati tre volte a settimana.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), sempre tre volte a settimana, è consigliabile per
i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato.
211
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna
preriempita chiamata “RebiDose”.

Ogni RebiDose è monouso.

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna
preriempita di Rebif.

Prima dell’uso leggere attentamente quanto riportato nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose”
fornite separatamente.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
212
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
213
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri

Nervosismo

Perdita di appetito

Vasodilatazione e palpitazione

Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
214
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a. Ogni penna preriempita contiene 44 microgrammi,
corrispondenti a 12 milioni di Unità Internazionali (UI) di interferone beta-1a.

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l’auto somministrazione. La
soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente. La penna preriempita è pronta per l’uso e contiene
0,5 mL di soluzione.
Rebif è disponibile in confezione da 1, 3 o 12 penne preriempite (RebiDose). È possibile che non tutte
le confezioni siano commercializzate.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
215
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
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Tel: +43 1 57600-0
España
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Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
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Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
216
Ísland
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Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
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Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
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Tel: +46-8-562 445 00
Latvija
Merck Serono SIA
Tel: +371 67152500
United Kingdom
Merck Serono Ltd
Tel: +44-20 8818 7200
Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il
Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
217
Istruzioni per l’uso di RebiDose
COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose)





Questa sezione spiega come usare RebiDose.
Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea).
Ogni RebiDose è monouso.
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se
ha una qualsiasi domanda sull’iniezione, chieda consiglio al medico, all’infermiere o al
farmacista.
Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose.
Materiali necessari
Per effettuare l’autoiniezione ha bisogno di:

un nuovo RebiDose

batuffoli imbevuti di alcool o simili

un batuffolo di cotone asciutto o una garza.
La figura seguente mostra i componenti di RebiDose.
Prima dell’iniezione
Dopo l’iniezione
A. Cappuccio
B. Finestra trasparente
C. Stantuffo
D. Etichetta
E. Corpo principale
F. Pulsante
G. Cilindro protettivo
H. Ago
Prima di iniziare


Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica.
218


Controlli l’aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da
limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di
particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al
medico, all’infermiere o al farmacista.
Controlli la data di scadenza riportata sull’etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con
“Scad.”). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata.
Dove iniettare RebiDose



Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la
parte alta della coscia e la parte inferiore dell’addome).
Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una
stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno
alla cute (necrosi).
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti,
nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il
medico o un operatore sanitario qualificato.
Come iniettare RebiDose


Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l’iniezione.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
sensazione pungente.

Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo
principale e con l’altra mano tolga il cappuccio.

Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo
retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente
resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante.
219

Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il
pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l’inizio
dell’iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga
RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo
da iniettare tutto il medicinale.
Dopo l’inizio dell’iniezione non è più necessario tenere il
pulsante premuto con il pollice.

Allontani RebiDose dal sito di iniezione.
Il cilindro protettivo copre automaticamente l’ago e si blocca
per proteggerla dall’ago.

Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro
che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato
nella figura.
Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido,
non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso,
consulti il medico o l’infermiere.
Dopo l’iniezione





Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell’ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè
l’ago è coperto dal cilindro protettivo.Non inserire mai le dita nel cilindro protettivo.
RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato.
Una volta finita l’iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come
smaltire RebiDose.
Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista.
Le presenti Istruzioni per l’uso sono state aggiornate nel:
220
Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore
Rebif 8,8 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Rebif 22 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita
Interferone beta-1a
Confezione di inizio trattamento
Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti
informazioni per lei.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i
sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si
rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Vedere paragrafo 4.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
3.
Come usare Rebif
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rebif
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
1.
Che cos’è Rebif e a cosa serve
Rebif appartiene ad una classe di medicinali conosciuti come interferoni. Si tratta di sostanze naturali
che trasmettono messaggi fra le cellule. Gli interferoni sono prodotti dall’organismo e svolgono un
ruolo essenziale nel sistema immunitario. Attraverso meccanismi che non sono completamente
conosciuti, gli interferoni aiutano a limitare il danno del sistema nervoso centrale associato alla
sclerosi multipla.
Rebif è una proteina solubile altamente purificata che è simile all’interferone beta naturale prodotto
nel corpo umano.
Rebif è indicato per il trattamento della sclerosi multipla. Il trattamento si è dimostrato efficace nel
ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e nel rallentare la progressione della disabilità. Il
suo uso è approvato anche nei pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico considerato un
probabile primo segno di sclerosi multipla.
2.
Cosa deve sapere prima di usare Rebif
Non usi Rebif

se è allergico all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli altri
componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6),

durante la gravidanza (vedere “Gravidanza e allattamento”),

se attualmente è gravemente depresso/a.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di usare Rebif.


Rebif deve essere utilizzato solo sotto la supervisione del medico.
Prima del trattamento con Rebif, per ridurre il rischio di necrosi al sito di iniezione (lesioni della
cute e distruzione del tessuto), riportato in pazienti in terapia con Rebif, legga attentamente e
221


segua quanto descritto nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose” fornite separatamente. Se ha
avuto problemi con reazioni locali, contatti il medico.
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Rebif nel caso lei sia allergico
(ipersensibile) ad un qualunque altro medicinale.
Durante il trattamento possono formarsi dei trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli
vasi sanguigni. Questi trombi potrebbero avere un effetto sui reni. La formazione dei trombi
potrebbe avvenire da diverse settimane a diversi anni dall’inizio del trattamento con Rebif. Il
medico potrà decidere di sottoporla a controlli della pressione sanguigna, del sangue (conta
piastrinica) e della funzione dei reni.
Informi il medico in caso di malattie

del midollo osseo,

renali,

del fegato,

cardiache,

della tiroide,

se ha avuto episodi di depressione,

se ha avuto episodi di attacchi epilettici,
in modo che il medico possa monitorare strettamente il suo trattamento ed eventuali peggioramenti di
queste condizioni.
Altri medicinali e Rebif
Informi il medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro
medicinale.
In particolare deve informare il medico se fa uso di antiepilettici o antidepressivi.
Gravidanza e allattamento
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con
latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.
Non deve iniziare il trattamento con Rebif durante la gravidanza. Durante l’assunzione di Rebif, se lei
è una donna in età fertile, deve adottare opportune misure contraccettive. Se lei, durante il trattamento
con Rebif, inizia una gravidanza o ha desiderio di avere figli, consulti il medico.
Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se sta allattando. L’uso di Rebif non è indicato in
fase di allattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
La capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere alterata dalla stessa malattia di base o dalla
terapia. Questo aspetto deve essere discusso con il medico nel caso la riguardi.
Rebif contiene alcool benzilico
Rebif contiene 1,0 mg di alcool benzilico per la dose da 0,2 mL e 2,5 mg di alcool benzilico per la
dose da 0,5 mL. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e
allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.
3.
Come usare Rebif
Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il
medico.
Inizio del trattamento
Il trattamento inizia con un aumento graduale della dose (la cosiddetta “titolazione della dose”)
nell’arco di 4 settimane, al fine di ridurre alcuni effetti indesiderati, si raccomanda:

Durante le settimane uno e due, Rebif 8,8 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
settimana.
222

Durante le settimane tre e quattro, Rebif 22 microgrammi deve essere iniettato tre volte a
settimana.
Dalla quinta settimana in poi, dopo aver completato la fase iniziale, dovrà seguire il regime posologico
abituale.
Dose
La dose abituale è di 44 microgrammi (12 milioni UI) tre volte a settimana.
Una dose inferiore, di 22 microgrammi (6 milioni UI), tre volte a settimana è consigliabile per i
pazienti affetti da sclerosi multipla che non tollerano il dosaggio più elevato.
Rebif deve essere somministrato tre volte a settimana e, se possibile:

negli stessi tre giorni di ciascuna settimana (almeno a distanza di 48 ore, ad esempio lunedì,
mercoledì, venerdì)

alla stessa ora del giorno (preferibilmente la sera).
Uso nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni)
Non sono stati condotti studi clinici formali nei bambini o negli adolescenti. Tuttavia, sono disponibili
alcuni dati clinici che suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati
con Rebif 22 microgrammi o con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello
osservato negli adulti.
Uso nei bambini (età inferiore a 2 anni)
L’uso di Rebif non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.
Modo di somministrazione

Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) utilizzando la penna
preriempita chiamata “RebiDose”.

Ogni RebiDose è monouso.

La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando la penna
preriempita di Rebif.

Prima dell’uso leggere attentamente quanto riportato nelle “Istruzioni per l’uso di RebiDose”
fornite separatamente.
Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili
di deterioramento.
Se usa più Rebif di quanto deve
In caso di sovradosaggio, contatti immediatamente il medico.
Se dimentica di usare Rebif
Se non somministra una dose, continui il trattamento a partire dal giorno in cui la successiva dose è
prevista. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Se interrompe il trattamento con Rebif
Gli effetti di Rebif possono non manifestarsi immediatamente. Pertanto non deve interrompere il
trattamento con Rebif ma proseguire con regolarità per raggiungere i risultati desiderati. In caso di
dubbi circa i benefici della terapia, consulti il medico.
Non interrompa il trattamento senza avere prima contattato il medico.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o
all’infermiere.
223
4.
Possibili effetti indesiderati
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento con Rebif se manifesta uno
qualsiasi dei seguenti gravi effetti indesiderati:

Gravi reazioni allergiche (ipersensibilità). Qualora, subito dopo la somministrazione di Rebif,
dovesse sentire un’improvvisa difficoltà nel respirare, che potrebbe comparire in associazione a
edema al viso, alle labbra, alla lingua o alla gola, manifestazioni cutanee, prurito su tutto il
corpo, ed un senso di debolezza o mancamento, si rivolga immediatamente al medico o ad un
centro di pronto soccorso medico. Queste reazioni sono rare (possono colpire fino a 1 persona
su 1.000).

Informi immediatamente il medico se manifesta uno dei seguenti possibili sintomi riferibili ad
un problema di natura epatica: ittero (ingiallimento della pelle o del bianco degli occhi),
prurito diffuso, perdita dell’appetito accompagnata da nausea e vomito facilità alla formazione
di lividi sulla pelle. I problemi gravi di natura epatica possono essere associati a segni
aggiuntivi, come difficoltà di concentrazione, sonnolenza e confusione.

La depressione è comune (può colpire fino a 1 persona su 10) nei pazienti trattati affetti da
sclerosi multipla. Se si sente depresso o se sviluppa ideazioni suicidarie, contatti
immediatamente il medico.
Si rivolga al medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Sintomi simil-influenzali, come mal di testa, febbre, brividi, dolori muscolari ed articolari,
affaticamento e nausea sono molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10).
Questi sintomi sono generalmente di lieve entità e sono più frequenti all’inizio del trattamento e
diminuiscono con il suo proseguimento.
Per ridurre questi sintomi il medico può prescriverle un antipiretico prima della
somministrazione di una dose di Rebif e 24 ore dopo ciascuna iniezione.

Reazioni al sito di iniezione quali arrossamento, edema, depigmentazione, infiammazione,
dolore e lesioni cutanee sono molto comuni.
Il manifestarsi di reazioni al sito di iniezione solitamente diminuisce con il tempo.
Distruzione tissutale (necrosi), ascesso e nodulo al sito di iniezione sono non comuni (possono
colpire fino a 1 persona su 100).
Per minimizzare il rischio di reazioni al sito di iniezione, legga le raccomandazioni in
“Avvertenze e precauzioni”.
Il sito di iniezione può infettarsi (non comune); la pelle può diventare rigonfia, sensibile e
indurita e l’intera area può essere molto dolorosa. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi,
contatti il medico.

Alcuni esami di laboratorio possono mostrare alterazioni. Questi cambiamenti generalmente
non sono notati dal paziente (non ci sono sintomi), sono di solito reversibili e moderati e molto
spesso non richiedono trattamenti particolari.
Può diminuire il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine, singolarmente
(molto comune) o tutti i valori contemporaneamente (raro). Possibili sintomi dovuti a questi
cambiamenti possono includere stanchezza, ridotta capacità di combattere infezioni, lividi o
sanguinamento inspiegabile. La funzionalità epatica può essere alterata (molto comune). E’ stata
anche riportata infiammazione del fegato (non comune). Tuttavia, se avverte sintomi che
possono apparire riferibili a disturbi epatici, come perdita dell’appetito associata ad altri sintomi
quali nausea, vomito o ittero contatti immediatamente il medico (vedere “Informi
immediatamente il medico...”).
224

La disfunzione tiroidea non è comune. La ghiandola tiroidea può funzionare in eccesso o in
difetto. Queste modifiche dell’attività tiroidea non vengono quasi mai avvertite dal paziente
come sintomi, tuttavia il medico può raccomandare di effettuare delle analisi pertinenti.

Pseudo recidive di sclerosi multipla (frequenza non nota). E’ possibile che all’inizio del
trattamento con Rebif lei possa manifestare sintomi simili a quelli di una recidiva di sclerosi
multipla. Per esempio, i suoi muscoli possono essere molto tesi o molto deboli non
permettendole di muoversi come desidera. Talvolta questi sintomi sono associati a febbre o
sintomi simil-influenzali descritti sopra. Se nota uno qualsiasi di questi sintomi ne parli con il
medico.
Altri possibili effetti indesiderati:
Molto comuni (possono colpire più di 1 persona su 10):

Mal di testa
Comuni (possono colpire fino a 1 persona su 10):

Insonnia (difficoltà ad addormentarsi)

Diarrea, nausea, vomito

Prurito, rash (eruzione cutanea)

Dolore muscolare e articolare

Affaticamento, febbre, brividi

Caduta dei capelli
Non comuni (possono colpire fino a 1 persona su 100):

Orticaria

Crisi epilettiche

Infiammazione del fegato (epatite)

Difficoltà a respirare

Coaguli di sangue come trombosi venosa profonda

Disturbi della retina (fondo dell’occhio) come infiammazione o coaguli di sangue, con
conseguenti problemi alla vista (disturbi della vista, perdita della vista)

Aumento della sudorazione
Rari (possono colpire fino a 1 persona su 1.000):

Tentativo di suicidio

Gravi reazioni della pelle, alcune con lesioni della mucosa

Trombi (coaguli di sangue) all’interno dei piccoli vasi sanguigni che possono avere un effetto
sui reni (porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica). I sintomi possono
comprendere aumento di lividi, sanguinamento, febbre, estrema debolezza, mal di testa, capogiri
o sensazione di testa vuota. È probabile che il medico trovi delle alterazioni nel suo sangue e
nella funzione dei suoi reni.

Lupus eritematoso iatrogeno: un effetto indesiderato dell’uso a lungo termine di Rebif. I sintomi
possono comprendere dolore muscolare, dolore e gonfiore articolare, eruzione cutanea. Inoltre
possono manifestarsi altri segni come febbre, calo ponderale e affaticamento. Generalmente, i
sintomi scompaiono entro una o due settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Problemi ai reni, tra cui cicatrizzazione che possono ridurre la funzione renale.
Se si manifestano qualcuno o tutti i seguenti sintomi:
urine schiumose
affaticamento
gonfiore, in particolare alle caviglie e alle palpebre, e aumento di peso
informi il medico, perché questi possono essere segni di un possibile problema ai reni.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati per l’interferone beta (frequenza non nota)

Capogiri
225




Nervosismo
Perdita di appetito
Vasodilatazione e palpitazione
Irregolarità e/o alterazioni del flusso mestruale.
Non si deve interrompere o modificare la prescrizione senza aver consultato il medico.
Bambini e adolescenti
Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelli osservati negli adulti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga
al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente
tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti
indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
5.
Come conservare Rebif
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo Scad.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. (Fare attenzione a non porre il prodotto vicino al comparto del freezer, per evitare il
congelamento accidentale).
E’ possibile conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non
superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni.
Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di
scadenza.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usi questo medicinale se nota qualsiasi segno visibile di deterioramento, ad esempio se la
soluzione non è più limpida o se contiene particelle.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come
eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6.
Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Rebif

Il principio attivo è l’interferone beta-1a.
- Ogni penna preriempita da 8,8 microgrammi contiene 8,8 microgrammi di Interferone
beta-1a (2,4 millioni UI).
- Ogni penna preriempita da 22 microgrammi contiene 22 microgrammi di Interferone
beta-1a (6 millioni UI).

Gli altri componenti sono: mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio
acetato, acido acetico, sodio idrossido ed acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Rebif e contenuto della confezione
Rebif 8,8 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l’auto
somministrazione. La penna preriempita è pronta per l’uso e contiene 0,2 mL di soluzione.
226
Rebif 22 microgrammi è disponibile come soluzione iniettabile in penna preriempita per l’auto
somministrazione. La penna preriempita è pronta per l’uso e contiene 0,5 mL di soluzione.
La soluzione di Rebif è da limpida ad opalescente.
Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi sono forniti in una confezione di inizio trattamento,
che è concepita per l’uso durante le 4 settimane iniziali del trattamento, durante le quali è
raccomandato un incremento graduale della dose di Rebif.
La confezione mensile di inizio trattamento contiene sei penne preriempite di Rebif 8,8 microgrammi
e sei penne preriempite di Rebif 22 microgrammi.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merck Serono Europe Limited
56, Marsh Wall
London E14 9TP
Regno Unito
Produttore
Merck Serono S.p.A.
Via delle Magnolie 15
I-70026 Modugno (Bari)
Italia
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare
dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Lietuva
Merck Serono UAB
Tel: +370 37320603
България
„Мерк България“ ЕАД
Teл.: +359 24461 111
Luxembourg/Luxemburg,
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Česká republika
Merck spol.s.r.o
Tel. +420 272084211
Magyarország
Merck Kft.
Tel: +36-1-463-8100
Danmark
Merck A/S
Tlf: +45 35253550
Malta
Cherubino Ltd
Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland
Merck Serono GmbH
Tel: +49-6151-6285-0
Nederland
Merck BV
Tel: +31-20-6582800
Eesti
Merck Serono OÜ
Tel: +372 682 5882
Norge
Merck Serono Norge
Tlf: +47 67 90 35 90
Ελλάδα
Merck A.E.
T: +30-210-61 65 100
Österreich
Merck GesmbH.
Tel: +43 1 57600-0
227
España
Merck S.L.
Línea de Información: 900 200 400
Tel: +34-91-745 44 00
Polska
Merck Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 53 59 700
France
Merck Serono s.a.s.
Tél.: +33-4-72 78 25 25
Numéro vert : 0 800 888 024
Portugal
Merck, s.a.
Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska
Merck d.o.o,
Tel: +385 1 4864 111
România
MERCK d.o.o., Slovenia
Tel: +386 1 560 3 800
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom
Tel: +44-20 8818 7200
Slovenija
MERCK d.o.o.
Tel: +386 1 560 3 800
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Tel: + 354 540 8000
Slovenská republika
Merck spol. s r.o.
Tel: + 421 2 49 267 111
Italia
Merck Serono S.p.A.
Tel: +39-06-70 38 41
Suomi/Finland
Merck Oy
Puh/Tel: +358-9-8678 700
Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ
Τηλ.: +357 22490305
Sverige
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Tel: +46-8-562 445 00
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Tel: +371 67152500
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Altre fonti d’informazioni
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
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Istruzioni per l’uso di RebiDose
COME USARE REBIF PENNA PRERIEMPITA (RebiDose)
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Questa sezione spiega come usare RebiDose.
Rebif va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea).
Ogni RebiDose è monouso.
La prima somministrazione (o le prime somministrazioni) deve essere eseguita sotto la
supervisione di un operatore sanitario qualificato. Dopo un addestramento adeguato, lei stesso,
un parente, un amico o un assistente può somministrare il farmaco a casa usando RebiDose. Se
ha una qualsiasi domanda sull’iniezione, chieda consiglio al medico, all’infermiere o al
farmacista.
Leggere attentamente le istruzioni riportate di seguito prima di usare RebiDose.
Materiali necessari
Per effettuare l’autoiniezione ha bisogno di:
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un nuovo RebiDose
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batuffoli imbevuti di alcool o simili
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un batuffolo di cotone asciutto o una garza.
La figura seguente mostra i componenti di RebiDose.
Prima dell’iniezione
Dopo l’iniezione
A. Cappuccio
B. Finestra trasparente
C. Stantuffo
D. Etichetta
E. Corpo principale
F. Pulsante
G. Cilindro protettivo
H. Ago
Prima di iniziare
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Si lavi le mani con acqua e sapone.
Prenda RebiDose dalla confezione dopo aver tolto la copertura di plastica.
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Controlli l’aspetto di Rebif attraverso la finestra trasparente. La soluzione deve essere da
limpida ad opalescente, priva di particelle e di segni visibili di deterioramento. In presenza di
particelle o di altri segni visibili di deterioramento, non usi la soluzione e chieda consiglio al
medico, all’infermiere o al farmacista.
Controlli la data di scadenza riportata sull’etichetta o sulla confezione di RebiDose (indicata con
“Scad.”). Non usi RebiDose se la data di scadenza è stata superata.
Dove iniettare RebiDose
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Scelta del sito d’iniezione. Il medico la informerà sulle
possibili zone dove fare l’iniezione (zone adatte sono la
parte alta della coscia e la parte inferiore dell’addome).
Tenga nota e ruoti i siti di iniezione in modo tale che una
stessa area non venga utilizzata per iniezioni troppo
frequentemente, allo scopo di ridurre al minimo il danno
alla cute (necrosi).
NOTA: non scelga un’area che presenti indurimenti,
nodosità o sia dolente; per qualunque chiarimento consulti il
medico o un operatore sanitario qualificato.
Come iniettare RebiDose
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Non tolga il cappuccio finché non è pronto a effettuare l’iniezione.
Prima dell’iniezione, usi un batuffolo imbevuto di alcool per pulire il sito di iniezione. Si
assicuri che la pelle sia asciutta. Se un po’ di alcool rimane sulla pelle, può sentire una
sensazione pungente.
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Tenga con una mano RebiDose impugnando il corpo
principale e con l’altra mano tolga il cappuccio.
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Appoggi RebiDose sul sito di iniezione formando un angolo
retto (90 gradi). Spinga la penna sulla pelle finché sente
resistenza. In questo modo si sblocca il pulsante.
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Mantenendo una sufficiente pressione sulla pelle, prema il
pulsante con il pollice. Sentirà uno scatto che indica l’inizio
dell’iniezione e lo stantuffo comincerà a muoversi. Tenga
RebiDose premuto sulla pelle per almeno 10 secondi, in modo
da iniettare tutto il medicinale.
Dopo l’inizio dell’iniezione non è più necessario tenere il
pulsante premuto con il pollice.
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Allontani RebiDose dal sito di iniezione.
Il cilindro protettivo copre automaticamente l’ago e si blocca
per proteggerla dall’ago.
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Controlli attraverso la finestra trasparente per essere sicuro
che lo stantuffo si sia spostato verso il basso, come indicato
nella figura.
Controlli che non sia rimasto del liquido. Se vi è del liquido,
non tutto il medicinale è stato iniettato; in questo caso,
consulti il medico o l’infermiere.
Dopo l’iniezione
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Massaggi delicatamente il sito di iniezione con un batuffolo di cotone asciutto o con una garza.
Non rimettere mai il cappuccio protettivo dell’ago su RebiDose già utilizzata. Questo perchè
l’ago è coperto dal cilindro protettivo.Non inserire mai le dita nel cilindro protettivo.
RebiDose è monouso e non deve mai essere riutilizzato.
Una volta finita l’iniezione, smaltire immediatamente RebiDose. Chieda al suo farmacista come
smaltire RebiDose.
Per ulteriori informazioni si rivolga al medico, infermiere o farmacista.
Le presenti Istruzioni per l’uso sono state aggiornate nel:
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