AORN “ San Giuseppe Moscati”
AVELLINO
• La Malattia di Alzheimer : nuove speranze
Dr Sabatino Cella
U.V.A. U.O.C. di Neurologia Direttore Prof. Vittorio Petretta
Placche senili
PLACCHE SENILI (SP)
Sono depositi extracellulari di betaamiloide costituiti da un nucleo
centrale di fibrille di beta-amiloide
( peptide di 40-43 aa) circondato da
un anello di neuriti distrofici,
microglia e astrociti reattivi.
Oltre che nell’ippocampo e
nell’amigdala ,si repertano nella
neocorteccia( lamine II e III) nei
gangli della base, ipotalamo e tronco
encefalo.
APP
Amyloid precursor protein
• La beta-amiloide si origina per
idrolisi enzimatica da una
molecola di più grandi dimensioni
( APP) il cui gene è localizzato a
livello del braccio lungo del
cromosoma 21.
• L’APP è una glicoproteina di
membrana che sembra avere un
ruolo importante per la plasticità
neuronale attraverso diverse
possibili funzioni ( inibitore di
proteasi, recettore di
membrana,promotore
dell’adesione cellulare, regolatore
di crescita dei neuriti, fattore
stimolante la sinaptogenesi)
La APP viene degradata ad opera di tre diversi enzimi:
alfa-secretasi
beta-secretasi
gamma-secretasi
Il processo di degradazione si realizza attraverso due vie
• VIA NON AMILOIDOGENICA
•
VIA AMILOIDOGENICA
VIA NONAMILOIDOGENICA
L’ α-secretasi idrolizza l’APP tra
gli aa 687-688 e porta alla
formazione di un frammento
solubile N terminale ( alfaAPP). L’intervento della
gamma secretasi porta a un
frammento di 3kD.
L β-secretasi idrolizza l’APP tra
gli aa 671-672. L’intervento
della gamma-secretasi tra gli
aa 710-711 porta alla
formazione del peptide Ab40
(40 aa) ( forme corte di betaamiloide
AMMASSI NEUROFIBRILLARI (ANF)
Sono accumuli di neuriti distrofici contenenti filamenti a doppia elica (
paired helical filaments PHF) la cui componente principale è la proteina
Tau, una delle più importanti proteine MAP ( proteine associate ai
microtubuli) codificata dal cromosoma 17.
Nell’AD la proteina TAU è iperfosforilata e presenta ridotta affinità per i
microtubuli che non sono più stabili
Le frecce
indicano gli
ammassi.
Si osservano anche in altre patologie come il
Parkinson. Nell’anziano normale si trovano
nell’ippocampo e corteccia entorinale.
Nell’AD sono più diffusi (corteccia
associativa, nuclei della base, alcuni nuclei
del troncoencefalo)
Mutazioni a carico del gene per la tau sul
cromosoma 17 possono determinare
l’iperfosforilazione della proteina
Su colture cellulari neuronali umane
forme fibrillari di beta-amiloide possono
indurre la fosforilazione di tau
La formazione di ANF determina un’alterazione morfologica del citoscheletro
con alterata compartimentazione delle strutture intracitoplasmatiche e un
disturbo del flusso assoplasmatico fino alla morte neuronale
IPOTESI PATOGENETICA UNIFICANTE:
LA CASCATA DELL’AMILOIDE
Ruolo centrale dell’accumulo di β-amiloide nella sua forma fibrillare
FAD ( Mutazioni di APP, PS1, PS2) AD SPORADICO
?
Alterata proteolisi dell’APP
Aumentata produzione di β-amiloide
Processi infiammatori Deposizione aggregati Aβ Processi ossidativi
Alterata attività di chinasi e fosfatasi
Aumento ipersfosforilazione tau
Formazione di ANF
Disfunzione e morte cellulare
PATOGENESI DELLA AD
L’ACCUMULO DI BETA-AMILOIDE E LA SUA
STRUTTURAZIONE IN PLACCHE INSOLUBILI RISULTA
ESSERE L’EVENTO PRIMARIO NELLA PATOGENESI
DELLA AD.
QUALI SONO I POSSIBILI FATTORI CHE POSSONO
DETERMINARE LA FORMAZIONE DI BETA-AMILOIDE
FIBRILLARE?
Fattori genetici
Infiammazione
Stress ossidativo
Fattori di rischio cardiovascolare
Altri ( cause ormonali, sostanze di accumulo)
Siti possibili di azione di farmaci per
la AD
Inibitori delle secretasi
Vaccini contro la b-Amyloid
?
APP
beta-secretase
gamma-secretase
Beta amiloide
Riduzione delle reazioni Morte
eccitotossiche cellulari
cellulare
Infiammazione
Deficit mitocondriali
Inibitori della beta-secretasi
• Anti BACE1 ( Aspartil Protease beta site APP cleaving enzyme) Ab
nessun risultato apprezzabile
• Pioglitazone
( ACTOS)
Studio in Germania con basse dosi in pazienti con variazioni genetiche in
grado di aumentare rischio di AD Ritirato dal commercio in alcuni paesi.
• Rosiglitazone ( AVANDIA)
Ritirato dal commercio nel 2010.
Aumento cancro vescicale. Nel 2009 uno studio di confronto con donepezil
presentato a Vienna ( International Conference Alzheimer Disease) mostra
assenza di benefici.
• LY 2886721 (LillY)
Interrotto nel mese di giugno 2013 (in FASE II) per anormalità epatiche.
Stato della ricerca al 2015 in rosso
Inibitori della gamma secretasi
• Semagacestat ( Eli –Lilly)
Due studi in fase III mostrano
peggioramento delle capacità cognitive e aumento di melanoma.
Nell’agosto del 2010 la Lilly decide di interrompere lo sviluppo clinico
del farmaco.
• Begacestat (GSI-913 Pfizer))
Interrotto
Fase I
• Avagacestat ( Bristo-MYERS-Squibb)
Interrotto in FASE II nel 2012
Farmaci interferenti con la formazione di
ammassi neurofibrillari (proteina tau)
• Inibitori delle chinasi : GSK3 ;valproato;
litio
• Modulatori delle fosfatasi : modulatori
PP2A
• Inibitori formazione e aggregazione NFT:
blu di metilene ( Rember)
Immunoterapie
Attiva : Vaccini
Passiva : Anticorpi monoclonali
PDAPP mice
Aß42-immunized
Vaccine in AD:
Active immunization
plaques
dystrophic
neurites
astrocytosis
Schenk et al., Nature 400: 173, 1999
Elan/Wyett active vaccination: phase II trial (n = 360)
Trial suspended for aseptic encephalitis (6%)
(AN-1792)
Immunizzazione attiva
= VACCINI
AN 1792 (Primo vaccino che usava frammento aminoacidico di A-beta 42 come
immunogeno: provocava meningoencefaliti asettiche)
Adjuvant (e.g. alumen vs QS21) or B-cell epitopes
CAD-106 (Ab1-4 + Qb-like particles);
ACC-001;
V-950,
ACI-24
Affitopes (AD-01; AD-02)
Immunizzazione passiva = ANTICORPI
MONOCLONALI
Bapineuzumab (Elan-Pfizer) Alcune segnalazioni di edema cerebrale . 14 studi
in Fase III. 10.000 pazienti. Risultati previsti per il 2012
Solanezumab ( Eli-Lilly) temporaneo edema cerebrale
Gantanerumab ( Morphosys e Roche) In grado di sciogliere le placche in vitro .
Fase I
AN 1792 (Primo vaccino che usava frammento aminoacidico di A-beta 42
come immunogeno: provocava meningoencefaliti asettiche)
Immunizzazione attiva
= VACCINI 2010
Adjuvant (e.g. alumen vs QS21) or B-cell epitopes
CAD-106 (Ab1-4 + Qb-like particles);
ACC-001;
V-950,
ACI-24
Affitopes (AD-01; AD-02)
Immunizzazione attiva
CAD-106 (Ab1-4 + Qb-like particles);
ACC-001;
Affitopes (AD-01; AD-02)
Attualmente in FASE II
= VACCINI 2015
Immunizzazione passiva = ANTICORPI MONOCLONALI
Bapineuzumab (Elan-Pfizer) Alcune segnalazioni di edema cerebrale . 14 studi in
Fase III. 10.000 pazienti. Risultati previsti per il 2012
Solanezumab ( Eli-Lilly) temporaneo edema cerebrale
Gantanerumab ( Morphosys e Roche) In grado di sciogliere le placche in vitro . Fase I
January 23, 2014 Vol. 370 No. 4
Doody RS, Thomas RG, Farlow M, et al. Phase 3trials of solanezumab for mildto-moderate Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2014;370(4):311-21.
Salloway S, Sperling R, Fox NC, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in
mild to moderate Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2014;370(4):322-33.
Bapineuzumab versus placebo
(Assessment Disability for Alzheimer Disease)
Lo studio di 78 settimane non mostra alcun beneficio del BAPI ( linea
tratteggiata) rispetto al placebo
Dr Stephen Salloway ( Elan - Pfizer)
Immunizzazione passiva = ANTICORPI MONOCLONALI
Situazione 2015
Bapineuzumab (Elan-Pfizer) :
Interrotto
Solanezumab ( Eli-Lilly) :
Interrotto *
Gantanerumab ( Morphosys e Roche)
Interrotto *
*In corso nuovo studio su pazienti senza sintomi cognitivi con mutazioni
autosomico dominanti per i gene AD.
Crenezumab ( Genertech/ Roche)
2020
In fase II Dati previsti per il
IVIG ( miscela di anticorpi umani naturali)
Studio Gap ( Gammaglobulin Alzheimer
Partnership)
Studio multicentrico in FASE II ( 390 soggetti)
* effetto neuroprotettivo in vitro contro tossicità da A- beta
* potenziali effetti benefici in sottogruppo di pazienti con
AD moderata in portatori di Apo E4
Dimebon
Vecchio farmaco antistaminico commercializzato in Russia.
La sperimentazione in fase III non è riuscita a dimostrare
una risposta statisticamente significativa rispetto al
placebo.
La società biofarmaceutica produttrice Medivation è fallita e la Pfizer ha perso 115
milioni di dollari che aveva investito per avere la licenza del farmaco.
Biomarcatori precoci nella AD
• Nel liquor di malati con AD si rinvengono
valori bassi di beta-amiloide 42 e valori alti
di proteina Tau.
• La ricerca attuale è impegnata all’
individuazione di marcatori di facile
dosaggio che possono essere individuati in
fasi molto precoci e precliniche della
malattia.
TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (
PET)
Traccianti per la beta amiloide
Flobetapir F-18
Flutemetamol F-18
Florbetaben F-18
RUOLO DEI FATTORI GENETICI NELLE
FORME AD ESORDIO TARDIVO
GENE DELL’ Apo E (Apolipoproteina E)
L’ Apolipoproteina E ha un ruolo importante nel plasma nel
trasporto del colesterolo e fosfolipidi
Il gene che codifica l’ApoE si trova sul cromosoma 19 ed
esiste in tre diverse forme alleliche: ApoE-e2 , ApoE-e3
ApoE-e4.
La presenza del genotipo -e4 aumenterebbe di tre volte il
rischio di sviluppare la malattia.
Rischio molto elevato ed esordio più precoce nei portatori di
genotipo -e4/4.
Il genotipo -e2 avrebbe un effetto protettivo.
Biomarcatori precoci nella AD
• Nel liquor di malati con AD si rinvengono
valori bassi di beta-amiloide 42 e valori alti
di proteina Tau.
• La ricerca attuale è impegnata all’
individuazione di marcatori di facile
dosaggio che possono essere individuati in
fasi molto precoci e precliniche della
malattia.
La Malattia di Alzheimer : nuove speranze
Dr Sabatino Cella
La PET si basa sull'iniezione di un radiofarmaco
formato da un radio-isotopo tracciante con
emivita breve, legato chimicamente a una
molecola attiva a livello metabolico, detta
vettore. Dopo un tempo di attesa, durante il
quale la molecola metabolicamente attiva
raggiunge una determinata concentrazione
all'interno dei tessuti organici da analizzare, il
soggetto viene posizionato nello scanner.
L'isotopo di breve vita media decade, emettendo
un positrone.
Farmaci in grado di ridurre le reazioni
eccitotossiche cellulari, infiammazione e deficit
mitocondriali
• Flubiprofen;
Ibuprofen;Sulindac;Indometacina
• Fenofibrato; colecoxib
• Statine
• Neuroprotettori
Inibitori della fibrillogenesi della
beta -amiloide
• Omotaurina ( tramiprosate-Alzhmed) Prodotto naturale
identificato in differenti specie di alghe marine rosse. Impedisce il
legame dei glicosamminoglicani al peptide amiloide bloccando il
meccanismo di formazione dell fibrille di beta-amiloide. Trials clinici
dimostrano livelli ridotti di A-beta42 nel liquor e tessuto encefalico
dopo trattamento di tre mesi.
• Daunomicina
• Rolitetraciclina
• Carvedilolo (Mario Pasinetti-Mount Sinai Shool Medicine)
Miglioramento della memoria in topi geneticamente modificati per
sviluppare degenerazione cerebrale AD.