Caso Clinico
SINDROME DEL PLESSO BRACHIALE IN CORSO DI
REAZIONE DA IPERSENSIBILITA’ ALL’ABACAVIR
Pasquale Narciso
IV Divisione I.N.M.I. I.R.C.C.S. L. Spallanzani – ROMA
L’Infettivologia del terzo millennio:
non solo AIDS
PESTUM 18 – 19 – 20 maggio 2006
Uomo di anni 34 affetto da infezione da HIV, con probabile contagio
sessuale . Nell’anamnesi remota riferisce un ‘infezione luetica nel
1995. In tale data eseguì test HIV Ab risultato negativo e ripetuto nel
2003 una sola volta dopo circa 20 giorni da un rappporto sessuale
non protetto
All’esame obiettivo vengono evidenziate sulla mucosa del cavo orale
due lesioni sospette per Sarcoma di Kaposi, diagnosi che sarà
confermata istologicamente.
Assenza di lesioni cutanee e assenza di lesioni gastrointestinali.
Una TAC total body esclude localizzazioni in altri organi ( polmone,
SNC, linfonodi)
Al momento dell’osservazione :linfociti CD4 = 633 (22%);
HIV RNA: 82.007 cp/ml
Positività per HHV8 Ab; HHV8-PCRdebolmente positiva
Inizia HAART con 3TC 300 mg+ abacavir 600 mg/die (Kivexa) e
LPV/r, dopo esame del genotipo che evidenzia: numerose quasi
specie virali indice di un rimodellamento in corso del genoma
virale, con scomparsa del ceppo originario, in cui non si può
escludere resistenze
Dopo 14 giorni dall’inizio della terapia (24/12) giunge a visita per
febbre elevata, faringodinia, linfoadenopatia leterocervicale
bilaterale, eritema diffuso e mialgie diffuse e forte dolore alla spalla
e al braccio destro ingravescente
Tale sintomatologia era presente da 4 giorni ed il paziente si era
sottoposto ad automedicazione con paracetamolo ed
amoxicillina/ac clavulanico ritenendo di essere affetto da sindrome
influenzale.
Si sospetta una reazione di ipersensibilità da ABC e si sospende
immediatamente la HAART.
All’ingresso i parametri di laboratorio mostrano un incremento degli
enzimi epatici > 5 volte il valore normale, LDH mentre il CPK
risulta nella norma
Il giorno successivo compaiono parestesie al cingolo scapolare des e
nel 3° giorno di ricover impotenza funzionale fino alla paresi
dell’arto superiore des
Gli esami sierologici escludono patologia da CMV, EBV, Coxsachie
RMN cerebrale, cervicale, della spalla des escludono anormalità
strutturali suggestive di fattori causanti una radicolopatia cervicale o
lesioni traumatiche della spalla
L’EMG evidenzia segni di danno miopatico sul muscolo tricipite des
La MOC esclude alterazioni del tono calcico a livello scapoloomerale
In accordo al consulente neurologo si inizia una terapia
antiinfiammatoria non steroidea dalla quale il paziente non ottiene
un benefico consistente e nell’ipotesi di una variante della
sindrome del plesso brachiale –Sindrome di Parsonage-Turner inizia anche terapia steroidea con rapido benefico, terapia che
proseguirà per sette giorni
Dopo 10 giorni dalla sospensione della terapia ARV il paz
presenta normalizzazione dei parametri di laboratorio
precedentemente alterati e netta riduzione della sintomatolgia
dolorosa, riprende la terapia ARV sostituendo 3TC e ABC con
FTC e TDF
A 3 mesi dal ricovero si apprezza un significativo miglioramento
del quadro clinico con regressione totale della sintomatologia
dolorosa e ripresa della motilità globale della spalla e dell’arto pur
persistendo alcune limitazioni nei singoli movimenti che hanno
richiesto un programma di FKT riabilitativa
La sindrome di Parsonage-Turner ha una incidenza stimata del 1,6
casi/100.000 abitanti. Colpisce prevalentemente i maschi in età
giovanile o adulta
L’eziologia è sconosciuta può svilupparsi dopo malattie virali o
vaccinoterapia o razioni di ipersensibilità; tutto ciò fa presumere una
patogenesi immuno-allergica
Clinicamente si caratterizza da dolori unilaterali, ad esordio acuto,
prevalenti alla spalla, non si esacerbano con i movimenti del collo, vi
è una immobilità funzionale antalgica seguita dopo 1-2 settimane da
paresi anch’essa limitata o prevalente alla spalla
I dolori si esaurisconi dopo qualche sttimana ma il deficit motorio
persiste solitamente per parecchi mesi. La prognosi è buona
Descrizione della HSR di ABC
HSR di ABC è una sindrome clinica multiorgano usualmente
caratterizzata da un segno o 2 o più sintomi seguenti
1) Febbre
2) Rash
3) Gastrointestinali (nausea, vomito diarrea, o dolori
adbdominali)
4) Costitutionali (malessere generalizzato, stanchezza,
dolori diffusi)
5) Respiratori (dispnea, tosse, o faringite)
Diviene più grave con ogni dose
Regredisce rapidamente dopo la sospensione di abacavir
Ritorna rapidamentes con lariassunzione del farmaco in
forma più grave.( NON DEVE riuassunto)
Maggiori Sintomi Associati
all’ipersensibilità
Febbre
80%
Altri sintomi
(respiratori,
muscoloscheletrici,
mucosali)
HSR
Rash
70%
Malessere generalizzato
Gastrointestinali
e affaticamento
(nausea, vomito,
>40%
diarrea, dolori addominali)
>50%
Combinazione di sintomi comunemente
riportati con ipersensibilità (n=1,306)
3 or 4 symptoms
14%
Rash and fever only
1%
3%
2%
3%
Fever and GI only
Skin and GI only
Skin and constitution only
13%
64%
Sintomi multipli sono tipicamente
presenti nella maggioranza dei casi di
ipersensibilità
Respiratory
Other
Hetherington SV. 2nd International Symposium on Mechanisms,
Models and Predictions of Idiosyncratic Drug Toxicity. 11–13 June 2001.
Numerodi casi di ipersensibilità
140
Tempo di comparsa
dell’ipersensibilità
120
100
80
60
Mediana del tempo di onset è 11g
93% dei casi si verifica entro le prime 6
settimane dall’inizio di abacavir
40
20
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
Tempo di Onset (giorni)
Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001, 23:1603-1614.
Frequenza della reazione di ipersensibilità ad Abacavir
per Protocollo di studio
Si è verificata nel 5.0 % dei pazienti dei vari studi clinici
(N=8,038 soggetti)
16
12
% di soggetti con HSR
14
12
10
8
6
4
2
0
8
26
29 34
18
27
30
14
24
33
25
5
17
28
1
7
32
2
15
9
TOTAL
22
6
10 13
20 21
31
11
23
Globale 5.0%
4
3
16 19
HSR % per Protocollo
Risk Factor Analysis (RFA)
CRF Module
Modificata da: Cutrell et al. The Annals of Pharmacotherapy 2004 December, Volume 38
ABC HSR Risk:
600mg od vs 300 mg bd
• Proportion of subjects with suspected HSR in the ABC
OAD and ABC BID arms of All Studies that used the HSR
CRF
Treatment arm
Incidence of
HSR
Confidence
interval
ABC BID
283/3144 (7.6%) 6.7% to 8.6%
ABC OAD
66/817
(8.1%)
6.3% to
10.2%
* Background rate of 2-3% in double-blind
randomized studies in non-abacavir arms
Fattori clinici di rischio per HSR da ABC
• Nessuna relazione con numero di CD4+, carica virale, dose
• Non sono stati identificati consistenti incrementi di rischio con
gli inibitori della proteasi o con gli NNRTI.
• Riduzione del rischio in
– pazienti di etnia africana
– pazienti experienced o in classe C (CDC)
– Sesso maschile
• Frequenza e presentazione clinica simili in bambini e adulti
• L’impiego di moduli di raccolta dati nelle schede dei case
report di HSR ha determinato una maggiore probabilità di
individuare i casi di HSR
Cutrell et al. 43rd ICAAC 2003. Poster H-2013
 Fattori genetici sono stati riportati essere associati con il
rischio di ipersensibilità di ABV

Alcune varianti alleliche di HLA-B sono correlate con un
rischio aumentato di sviluppare alcune patologie o con
un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse a
certi farmaci
Il gene che codifica per
HLA-B è situato sul
cromosoma 6
 Principalmente HLA-B*5701 in soggetti caucasici ed
ispanici. Anche le regioni HLA-DR7 e HLA-DQ32
HLA-B*5701 carriage frequency
W. EUROPE 5-7%
US
Caucasian
~8%
US Asian
~1%
MEDITERRANEAN UK
1-2%
~8%
MIDDLE EAST 1-2%
(NB 5-7% Ashkenazi Jews)
INDIA 5-20%
CHINA 0%
(NB 2.5% N.E.
provinces)
US
AfricanAmerican
~2.5%
JAPAN 0%
US
Hispanic
~2%
AUSTRALIA
~8%
THAILAND
4-10%*
S. AMERICAN
Caucasian
5-7%
Subsaharan
AFRICA
<1%
*THAILAND B*57 carriage:
Urban Bangkok 3.6%
Thai Dai Lue (NE Thai) ~11%
Southern Thai Muslim 3%
Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41
CNA106030 (MRT Study)
E’ in atto uno studio di fase IV, randomizzato,
multicentrico, doppio-cieco, per valutare l’utilità
clinica di uno screening prospettico genetico (HLAB*5701) alfine di ridurre l’ipersensibilità all’abacavir
Studi prospettici dove I pazienti HLA-B*5701 positivi
sono stati esclusi dal trattamento con ABC la HSR è
diminuita dall’8% a 0
Mallal S et al., The Lancet 2002; 359: 727–732
Martin A, et al., PNAS 2004; 101: 4180 – 4185
CONCLUSIONI
•
•
•
•
•
Porre grande attenzioni ai vari sintomi che insorgono durante
una nuova terapia farmacologica
Importanza di segnalare sempre la reazioni avverse
Pazienti e clinici devono essere a conoscenza dei segni e
sintomi connessi con gli effetti collaterali dei farmaci
Raccomandare al paziente di chiamare il medico se insorgono
sintomi o segni clinici dopo l’inizio di una nuovsa terapia
Il proseguimento dei dosaggi in caso di ipersensibilità ad un
farmaco generalmente determina l’aggravamento dei sintomi
• L’interruzione del farmaco determina generalmente la rapida
risoluzione dei sintomi
• Interrompere permanentemente l’uso di Abacavir dopo una
diagnosi di ipersensibilità