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Corpi chetonici
I corpi chetonici si formano a partire da Acetil-CoA
quando predomina la degradazione degli acidi grassi,
cioè in condizione di carenza glucidica, dieta chetogenica,
digiuno o esercizio prolungati, diabete insulino dipendente.
Sede formazione: mitocondri epatici
Sede utilizzo: SNC, muscolo striato (scheletrico e cardiaco),
rene
Ossidazione a CO2 e H2O
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L’Acetil-CoA entra nel ciclo dell’acido citrico solo se
la degradazione dei grassi e quella dei carboidrati
sono bilanciate – se ho quindi gli stessi livelli di
Acetil-CoA e ossalacetato.
Infatti l’entrata dell’Acetil-CoA nel ciclo dipende dalla
disponibilità di OAA per la formazione di citrato, e
la sua concentrazione si abbassa se non c’è
glucosio disponibile.
L’ossalacetato si forma a partire
dal piruvato (proveniente dalla
glicolisi). L’enzima piruvato
carbossilasi aggiunge un CO2 al
piruvato. L’enzima ha come
substrati ATP e bicarbonato, e
necessita del coenzima biotina.
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Nello stato di digiuno o nello stato diabetico l’OAA viene consumato
per formare glucosio.
Non è quindi disponibile per la condensazione con l’Acetil-CoA
(  ciclo dell’acido citrico)
In queste condizioni
l’Acetil-CoA
viene deviato verso la
formazione di
acetoacetato e di
ß-idrossibutirrato che,
insieme all’acetone,
sono detti corpi chetonici.
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I corpi chetonici sono un importante combustibile nel
CERVELLO.
Il cervello umano consuma circa 103g di glucosio al giorno.
Produce ATP attraverso glicolisi e ciclo di Krebs.
Acetoacetato e ß-idrossibutirrato escono dai mitocondri il fegato non può utilizzarli: non c’è la tioforasi – e
miocardio e tessuto scheletrico se ne servono per
produrre ATP.
Il cervello si adatta al loro utilizzo durante il digiuno e
nello stato diabetico.
Fonti energetiche cervello
3° giorno digiuno
40° giorno digiuno
Glucosio
100 g
40 g
Corpi chetonici
50 g
100 g
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I corpi chetonici sono equivalenti energetici degli
acidi grassi che riescono ad attraversare
facilmente la barriera ematoencefalica quando
aumenta la loro concentrazione plasmatica.
Durante un digiuno protratto, il cervello richiede 40
g di glucosio al giorno rispetto ai 120 g richiesti
nel primo giorno di digiuno.
La trasformazione degli acidi grassi in corpi
chetonici da parte del fegato ed il loro uso
efficiente da parte del cervello diminuisce quindi le
richieste di glucosio.
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1. D-ß-idrossibutirrato
 acetoacetato
(D-ß-idrossibutirrato
deidrogenasi)
2. Acetoacetato
 acetoacetil-CoA
(tioforasi)
3. Acetoacetil-CoA
 AcetilCoA (tiolasi)
L’ultima fase del processo libera due molecole di Acetil-CoA
che entrano nel Ciclo dell’acido citrico e vengono ossidate a
CO2 e H2O, producendo energia.
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Il pool degli amminoacidi liberi nel cervello – non
correlata ai livelli degli aa liberi nel plasma o nel
liquido cefalorachidiano – è dominato dai derivati
dell’acido aspartico e glutammico.
I singoli amminoacidi possono variare la loro
concentrazione nel cervello del 50% o più: ciò si
collega allo stretto rapporto fra l’acido glutammico e
l’intensità del metabolismo glucidico, in particolare
del Ciclo di Krebs.
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Contenuto in amminoacidi liberi
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La maggior parte degli
amminoacidi presenti nel
cervello è fornita dal
sangue, ma essendo le
cellule nervose poco
permeabili a queste
molecole - cariche e
idrosolubili - sono
presenti dei meccanismi
specifici di trasporto
attivo.
Il neurone presenta un caratteristico assone che si diparte dal corpo
cellulare. Quest’ultimo è l’unica zona della cellula con alta
concentrazione di ribosomi (sostanza di Nissl, o tigroide)
Elevato tasso di sintesi proteica.
Qui vengono prodotte le proteine
specifiche per il trasporto.
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Particolari proteine si riscontrano nella guaina mielinica:
Una proteina basica,
una inusuale proteina proteolipidica,
solubile nei solventi organici,
numerose glicoproteine lipidiche.
Una delle proteine più interessanti in quanto determina la crescita e il
percorso del nervo è il “fattore di crescita del nervo” (nerve growth
factor - NGF), scoperto da Rita Levi Montalcini, Nobel per la Medicina
nel 1986.
«La scoperta del NGF all'inizio degli anni cinquanta è un esempio
affascinante di come un osservatore acuto possa estrarre ipotesi
valide da un apparente caos. In precedenza i neurobiologi non
avevano idea di quali processi intervenissero nella corretta
innervazione degli organi e tessuti dell'organismo».
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•
SNC: PLP (proteolipid protein), MOG (myelin
oligodendrocyte glycoprotein), Omgp
(olygodendrocyte myelin glycoprotein)
•
•
SNP: P0 (protein 0), PMP-22 (peripheral myelin
protein – 22kDa)
SNC e SNP: MAG (myelin associated glycoprotein),
MBP (myelin basic protein)
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Le concentrazioni di ammoniaca
nel cervello (0,1-0,3 μmol/g di peso fresco) sono
strettamente correlate al suo stato funzionale.
L’attività cerebrale, la stimolazione elettrica e agenti
convulsivanti aumentano i livelli di ammoniaca nel
cervello.
Se questa non viene allontanata per mezzo della
detossificazione epatica può passare la barriera
ematoencefalica, con gravi conseguenze.
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Le proteine, gli acidi nucleici e le esosammine sono
le fonti dell’ammoniaca cerebrale.
La desaminazione ossidativa delle amine primarie, il
catabolismo della glicina, la desaminazione delle
purine, delle pirimidine e della glucosamina6P
contribuiscono a mantenere i livelli normali di
ammoniaca del cervello.
L’enzima più importante di questi processi è
l’adenilico deaminasi, che desamina l’adenosina
monofosfato (AMP), il cui gruppo amminico si è
formato per trasferimento del gruppo NH2 dagli
amminoacidi.
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Il catabolismo degli aminoacidi genera ammoniaca e ioni
ammonio, che sono tossici, in particolare per il SNC.
Tossicità ammoniaca: causa un calo dei neurotrasmettitori
eccitatori (Acetilcolina), un aumento di quelli inibitori
(GABA,
serotonina,
falsi
neurotrasmettitori),
una
ipersensibilizzazione dei recettori GABAergici.
La maggior parte dell’ammoniaca è resa innocua a livello
dei siti di formazione.
In misura minore l’azoto entra in circolo - nella vena porta
- come ammoniaca o come alanina, che sono utilizzati
dal fegato per la produzione di urea.
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Nel cervello, in particolare nelle cellule gliali,
l’ammoniaca viene in gran parte trasformata in
glutammina (neurotrasmettitore), che a sua volta è
rilasciata nel circolo sanguigno, consentendo di
mantenere concentrazioni basse di questo composto
libero.
L’allontanamento
dell’ammoniaca
è necessario perché
altera la trasmissione
sinaptica, sia eccitatoria
che inibitoria.
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Il ciclo dell’urea
rappresenta la via principale
di eliminazione di azoto
dall’organismo.
Nei neonati la mancanza di uno qualsiasi degli
enzimi del ciclo causa iperammoniemia, che altera
il funzionamento del cervello e provoca uno stato
patologico noto come ENCEFALOPATIA.
Questo problema si manifesta entro le prime 48h di
vita ed è aggravato dall’assunzione di latte,
alimento altamente proteico.
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La disponibilità di nutrienti ha effetti sulla funzionalità cerebrale e sul
comportamento:
• Zinco: stimola la formazione di GABA ed una sua carenza ha
profondi effetti sul comportamenti;
•
Rame: una sua carenza influisce sul normale sviluppo del cervello;
•
Selenio: mantiene la capacità antiossidante del cervello;
•
Glucosio: precursore dei neurotrasmettitori;
•
•
Amminoacidi: una carenza di triptofano, da cui deriva la serotonina
provoca un’aumentata sensibilità a stimoli dolorosi, la tirosina è
indispensabile per la sintesi delle catecolamine;
Vitamine: la carenza di una qualsiasi delle vitamine idrosolubili
comporta sempre dei sintomi a livello neurologico.
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La PKU è un difetto metabolico congenito dovuto alla
carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi.
L’idrossilazione della fenilalanina è una tappa necessaria
per la sintesi della tirosina. Se questo difetto non viene
curato (con alimentazione povera di fenilalanina e
arricchita in tirosina), provoca l’escrezione eccessiva nelle
urine di fenilpiruvato e di fenillattato, ma soprattutto un
grave ritardo mentale (oligofrenia), per mancato o
insufficiente sviluppo del cervello e del tessuto nervoso.
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